湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺的验证指南
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Design, Development Qualification and Ongoing Control FDA 灭菌工艺检查指南
过度杀灭法和生物负载法（残存概率法）
定义 D值测试 方法与评价
湿热灭菌工艺验证的内容
DQ、IQ、OQ、PQ 相关测试 文件及培训等
质量风险管理
2020/5/12
中国医药设备工程协会
9
D VALUE
D值
在基础温度下减少一个Log菌数所需的时间。就是在一定温度
下，将微生物杀灭90％（即下降一个对数单位）所需的时间。
6
5
4
Log # of
3
D value = 1
Survivors
2
残存物Log数 1
0
-1
-2
-3
D值 = 1
Thermal death curve 热杀死曲线
-4
-5
-6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Minutes at 121.1 oC 在121.1 oC 时的分
钟
2020/5/12
中国医药设备工程协会
10
D VALUE D值
微生物名称 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌
起草单位
2020/5/12
中国医药设备工程协会
2
编制协会的参考依据
欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药 产品GMP指南 （2008年3月） 以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理
FDA的CGMP（2004年9月）
Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton & James P. Agalloco 1998
关于湿热灭菌选择决策树
欧盟 PDA
2020/5/12
中国医药设备工程协会
5
指南的内容
关于湿热灭菌工艺验证以及方法学的研究
各国CGMP以及药典 ISO 11134；ISO17665 PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle
2020/5/12
中国医药设备工程协会
7
目的
灭菌效果是通过饱和蒸汽、空气-蒸汽混合物或过 热水等灭菌介质所含的热量与灭菌物品的热传递 和产生冷凝水的水合作用来实现的。冷凝水是在 蒸汽回到它的能量较低的液态时形成的。这种相 变需要蒸汽潜热向周围环境的转化，这样就加热 了灭菌器和灭菌物品。选择一种适合的蒸汽灭菌 方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意 的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在 实际应用前予以验证。
Z VALUE Z值
Z值是指使某一种微生物的D值下降一个对数单位时，灭
菌温度应升高的度数。
10
Log of
D Value D值的Log数
1
0.1
Z Value = 10 oC Z 值 = 10 oC
131.1
121.1
111.1
Temperature oC 温度
Z值对于比较不同灭菌过程温度的标准灭菌时间F0值计算是必须的
2020/5/12
中国医药设备工程协会
12
Z VALUE Z值
嗜热芽胞杆菌在不同溶液中的Z值
溶液
Z值（℃）
5％葡萄糖水溶液
10.3
ISO 13408.1Aseptic processing of health care products – Part 1 : General requirements
ISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicators
2020/5/12
中国医药设备工程协会
8
定义
湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性能 以及被灭菌产品的适用性有关。
空气－蒸汽混合气体（air-steam mixture） 预真空过程 过热水过程 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）
2020/5/12
其他相关标准
2020/5/12
中国医药设备工程协会
3
指南的结构
范围 目的 定义 产品与设备 灭菌工艺的开发和验证 附录
2020/5/12
中国医药设备工程协会
4
指南的内容Baidu Nhomakorabea
常用的蒸汽灭菌器及灭菌程序 FDA与欧盟、ISO在湿热灭菌器验证方面的内
容
EN285 EN554
CGMP、ISO以及相关标准 DQ、IQ、OQ、PQ
中国医药设备工程协会
6
目的
湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供 足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭 菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌 工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用 于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起 到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭 菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生 产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残 存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺 的验证指南 －协会标准的编制背景及内容
上海市食品药品监督管理局 上海市食品药品包装材料测试所验证部
徐敏凤
2020/5/12
中国医药设备工程协会
1
有关湿热灭菌协会标准
编制背景
“欣弗”和“齐二药”的启示 国家审评中心的相关规定 GMP的改版 国际国内的发展趋势
嗜热芽胞杆菌
2020/5/12
温度℃ 介质
D值（分）
105 5％葡萄糖
87.8
110 5％葡萄糖
32.0
115 5％葡萄糖
11.7
121 5％葡萄糖
2.4
121 5％葡萄糖乳酸液
2.1
121 注射用水
3.0
105 5％葡萄糖
1.3
105 注射用水
13.7
115 注射用水
2.1
中国医药设备工程协会
11
ISO 11134 Sterilization of health care productsRequirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization
ISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heat
过度杀灭法和生物负载法（残存概率法）
定义 D值测试 方法与评价
湿热灭菌工艺验证的内容
DQ、IQ、OQ、PQ 相关测试 文件及培训等
质量风险管理
2020/5/12
中国医药设备工程协会
9
D VALUE
D值
在基础温度下减少一个Log菌数所需的时间。就是在一定温度
下，将微生物杀灭90％（即下降一个对数单位）所需的时间。
6
5
4
Log # of
3
D value = 1
Survivors
2
残存物Log数 1
0
-1
-2
-3
D值 = 1
Thermal death curve 热杀死曲线
-4
-5
-6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Minutes at 121.1 oC 在121.1 oC 时的分
钟
2020/5/12
中国医药设备工程协会
10
D VALUE D值
微生物名称 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌 嗜热芽胞杆菌
起草单位
2020/5/12
中国医药设备工程协会
2
编制协会的参考依据
欧盟医药产品管理法规第四卷 欧盟有关人用和兽用医药 产品GMP指南 （2008年3月） 以及： 附录1 无菌药品的生产 附录20 质量风险管理
FDA的CGMP（2004年9月）
Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes, Frederick J. Carleton & James P. Agalloco 1998
关于湿热灭菌选择决策树
欧盟 PDA
2020/5/12
中国医药设备工程协会
5
指南的内容
关于湿热灭菌工艺验证以及方法学的研究
各国CGMP以及药典 ISO 11134；ISO17665 PDA Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle
2020/5/12
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7
目的
灭菌效果是通过饱和蒸汽、空气-蒸汽混合物或过 热水等灭菌介质所含的热量与灭菌物品的热传递 和产生冷凝水的水合作用来实现的。冷凝水是在 蒸汽回到它的能量较低的液态时形成的。这种相 变需要蒸汽潜热向周围环境的转化，这样就加热 了灭菌器和灭菌物品。选择一种适合的蒸汽灭菌 方式，能在满足产品本身性能的情况下取得满意 的灭菌效果，但是任何一种灭菌方法，都必须在 实际应用前予以验证。
Z VALUE Z值
Z值是指使某一种微生物的D值下降一个对数单位时，灭
菌温度应升高的度数。
10
Log of
D Value D值的Log数
1
0.1
Z Value = 10 oC Z 值 = 10 oC
131.1
121.1
111.1
Temperature oC 温度
Z值对于比较不同灭菌过程温度的标准灭菌时间F0值计算是必须的
2020/5/12
中国医药设备工程协会
12
Z VALUE Z值
嗜热芽胞杆菌在不同溶液中的Z值
溶液
Z值（℃）
5％葡萄糖水溶液
10.3
ISO 13408.1Aseptic processing of health care products – Part 1 : General requirements
ISO 11138 Sterilization of health care products- Biological indicators
2020/5/12
中国医药设备工程协会
8
定义
湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌器的性能 以及被灭菌产品的适用性有关。
空气－蒸汽混合气体（air-steam mixture） 预真空过程 过热水过程 无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）
2020/5/12
其他相关标准
2020/5/12
中国医药设备工程协会
3
指南的结构
范围 目的 定义 产品与设备 灭菌工艺的开发和验证 附录
2020/5/12
中国医药设备工程协会
4
指南的内容Baidu Nhomakorabea
常用的蒸汽灭菌器及灭菌程序 FDA与欧盟、ISO在湿热灭菌器验证方面的内
容
EN285 EN554
CGMP、ISO以及相关标准 DQ、IQ、OQ、PQ
中国医药设备工程协会
6
目的
湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供 足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭 菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌 工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用 于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起 到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭 菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生 产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残 存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
湿热灭菌器以及湿热灭菌工艺 的验证指南 －协会标准的编制背景及内容
上海市食品药品监督管理局 上海市食品药品包装材料测试所验证部
徐敏凤
2020/5/12
中国医药设备工程协会
1
有关湿热灭菌协会标准
编制背景
“欣弗”和“齐二药”的启示 国家审评中心的相关规定 GMP的改版 国际国内的发展趋势
嗜热芽胞杆菌
2020/5/12
温度℃ 介质
D值（分）
105 5％葡萄糖
87.8
110 5％葡萄糖
32.0
115 5％葡萄糖
11.7
121 5％葡萄糖
2.4
121 5％葡萄糖乳酸液
2.1
121 注射用水
3.0
105 5％葡萄糖
1.3
105 注射用水
13.7
115 注射用水
2.1
中国医药设备工程协会
11
ISO 11134 Sterilization of health care productsRequirements for validation and routine control- Industrial moist heat sterilization
ISO 17665 Sterilization of health care products- Moist heat