精神分裂症长期治疗原理 2013-4-7
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高等级交互作用
城市化 30% 20% 15% 50%
+易患性 +易患性
精神病性障碍
1–2% up to 4%
大麻等
创伤 应激性 生活事件
Van Os et al 2005
精神分裂症病因学构成?
易感素质
神经发育
前驱期状态
精神病状态
神经变性
衰退
精神分裂症发病和进展机制认识
可疑致病基因 产前事件 高龄双亲 胎儿遗传编程
1 2
5HT1a 5HT1b 5HT2 5HT3 H1 M1
抗抑郁 抗抑郁、抗焦虑 镇静、抗躁狂 抗阴性症状、抗EPS 改善认知、抑制呕吐 镇静、抗焦虑 抗EPSs
性功能障碍 － － 体重增加(5HT2c) － 过度镇静、体重增加 认知损害、自主神经 系统症状
非典型抗精神病药对体重的长期影响
精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示
齐拉西酮 160mg/d N=71
P值均与安慰剂对比
Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455
齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能
为期12个月的随机开放研究
剂量范围 齐拉西酮 40-160mg/d
＊
N=70
认知功能的评分变化
＊
＊
改 善
和针对患者个体情况的全面分析， 设计符合疾病生物学基础的、以 临床症状群为靶目标的治疗方案
♥ 通过具体、规范的治疗手段的
实施，完成主要治疗目标和改善 患者结局
非典型抗精神病药不同的受体作用
抑制 D2 受体 下调 5-HT2 受体 增加突触DA水平
增加突触5-HT 水平
5-HT1A 受体 去甲肾上腺素转运体 (NET) α1 受体 α2 受体
首次发作患者/慢性病程急性发作患者
担心代谢风险、功能恢复、回归 社会愿望迫切的患者 伴有代谢相关疾病或相关家族史 的患者和长程治疗中因出现代谢、 体重问题需要换药的患者
Stephen M. Stahl. 精神药理学精要：处方指南，2009: 450-454 黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49 中国精神分裂症防治指南，2007
齐拉西酮安全性及不良反应处理
齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效
5-HT1A部分激动作用 5-HT2C强效拮抗作用 5-HT1D强效拮抗作用 对5-HT和NE再摄取 有中等程度抑制作用 5-HT2A /D2 受体亲和力比值最高
显著改善阳性、阴性、情感症状， 改善认知功能等
Stephen M.Stahl.Antipsychotics and Mood Stabilizers.170 Mattei C ,et al. Journal of Central Nervous System Disease ,2010,2:1-16
50%
50%
停药比例
体重状况 正常(BMI< 25), n = 62 超重(25<BMI<30), n = 88 肥胖（BMI＞30） n = 89
服药不依从率
40% 30% 20% 10%
26%
24% 17% 7%
39%
47%
0% 奥氮平 喹硫平 利培酮 奋乃静
肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药
齐拉西酮临床治疗学要点
01
齐拉西酮临床疗效证据 临床使用策略和方法 临床使用中相关问题处理
02
03
齐拉西酮120mg/d时有效率更高
有效率：BPRS总分减分≧30%；或CGI-S得分为1分或2分
Keck P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84
Carpenter 1990 Herz 1991 Jolley 1989,1990 Pietzcker 1993 Schooler 1993 0 10 20
7 30 15 10 29
33 55
35 20 32
30
40
50
60
复发率 (%)
Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-41
注意力指数
*P<0.05
记忆指数
执行功能指数
信息处理 速度指数
精神分裂症长程治疗原理
从精神药理学到临床治疗学的理解
上海交通大学医学院
上海市精神卫生中心
黄继忠
精神分裂症是一组临床综合征组合
亚型 ?
缺陷综合征 偏执型 Kraepelinian分型 早发或晚发型 急性或隐匿起病 药物治疗有效者 病前功能
病因学 ?
基因 产前事件 头部损伤 大麻滥用 环境影响 出生并发症
Goldstein 1999; Goldstein et al 2007; Jensen et al 2007
不同药物具有 不同作用或 不同亲和力
抗精神病药受体作用与临床效应
受体
D1
D2 D4
治疗作用
抗阴性症状，抑制TD
抗阳性症状、止吐 抗阳性症状 镇静
不良反应
－
EPSs、泌乳 － 低血压、性障碍
基于基线的体重变化 (lb)
14
奥氮平(12.5–17.5 mg) 奥氮平(全剂量) 喹硫平 利哌酮 齐拉西酮 阿立哌唑 氨磺必利
基于基线的体重变化 (kg)
30 25 20 15
12 10 8
6
4 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
10
5
0 48
52
周
Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, S149—S155.
Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.
中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群
年轻患者或女性患者
齐拉 西酮 适用 人群
易感素质
前驱期状态
精神病状态 衰退
精神分裂症衰退机制认识
易感素质
前驱期状态
精神病状态
精神病未接受治疗 神经生长因子失调 凋亡
衰退
精神分裂症病理学重要脑区
DA系统 NMDA系统
精神分裂症：一组复杂的脑病
精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低
Van Haren et al 2007
齐拉西酮与其他非典型抗精神病药异同点
齐拉西酮
D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HT1D 5-HT/NE转运体 1 M1 H1
亲和力表示: +++++(非常高,Ki<1nM); ++++(高,Ki=1-10nM); ++(中等,Ki=11-100nM); +(低, 101-1000nM); –(可忽略,Ki>1000nM) Casey DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 7):4-10
症状 认知功能 健康保健理念
药物相关因素
缺乏疗效 不良反应突出 剂量过高
物质滥用史
以往不依从经历
药物剂型
用药方法复杂
环境因素
照料者的支持 家庭和社会支持 费用 现实阻碍
临床医生相关因素
治疗联盟的不理想 治疗人员的态度
Fenton et al 1997; Lacro et al 2002
精神分裂症临床症状的精神药理学基础
临床症状 阳性症状群 阴性症状群 情感症状群
DA
5-HT
NE
谷氨酸
认知症状群
Hale Waihona Puke Baidu
非典型抗精神病药的DA系统效应
精神分裂症治疗短期和长期目标
急性期治疗： 精神病（Psychosis） 兴奋激越（Agitation） 长期治疗： 症状缓解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability） 依从性（Adherence） 功能恢复（Functional recovery）
Weiden, P, et al. Schizophr Res. 2004；66, 51–57. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005 ;353(12):1209-23.
齐拉西酮国内外临床应用指导意见
齐拉西酮药理学、药动学特点
齐拉西酮临床适用人群
齐拉西酮临床疗效评估与使用策略
多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病
从药理学到临床症状学
Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13-23
主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础
1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology
抗精神病药治疗的临床目标
阳性症状 阴性症状 认知/神经心理学症状 情感症状 敌对/攻击性 总体疗效——复发预防 生活质量 耐受性和依从性 其他：睡眠障碍和自杀
临床治疗学的任务：
♥ 掌握疾病病因学、临床学基础
♥ 对目前临床治疗方法的基本原
理与疾病症状和生物学基础进行 综合理解
♥ 运用具体治疗的循证研究证据
利培酮
++++ +++++ ++++ + + ++++ ++
奥氮平
++ ++++ ++++ + ++ ++++ ++++
喹硫平
+ + + (–5-HT)(+NE) ++ ++ ++++
氯氮平
+ ++++ ++ + (–5-HT)(+NE) ++++ ++++ ++
++++ +++++ +++++ ++++ ++++ ++ ++ ++
Stahl SM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):425–30
齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险
52周随机双盲、安慰剂对照研究 N=218
复发风险
P<0.003 P<0.001 P<0.001
安慰剂 N=75
齐拉西酮 40mg/d N=75
齐拉西酮 80mg/d N=72
非典型抗精神病药的代谢风险
体重增加
CVD
糖尿病
SGA
胰岛素 抵抗
SGA可以有效改善患者 的阳性、阴性、认知 及情感症状 SGA对患者糖脂代谢影响 大，长期服用糖尿病与心 血管疾病的风险显著增加， 严重影响患者的生存质量， 依从性不佳
高血糖
高血脂
代谢异常影响患者长程治疗依从性
60%
体重状况与近期治疗不依从性
精神疾病病因学演进…
认知
The Wisconsin Card Sorting Task
精神病
基因:
多因素 易感性等位基因 每一个小效应累积
个性
细胞:
细微的分子水 平异常改变
组织:
异常的 信息处理过程
行为:
复杂的 功能性交互作用 和引发的临床表现
Weinberger 2005
精神病性障碍的基因 / 环境交互作用
前驱期
急性发作 或加重
相对稳定
病程
精神分裂症全病程治疗概念
恢复期（巩固期）
治疗 至少4～6周 至少3～6个月 疗程视患者个体情况而 定，一般不少于2～5年
急性期治疗
维持期（康复期） 长期持续治疗
精神分裂症长期持续治疗的意义
1年维持期治疗的复发率研究
Targeted therapy Continous therapy
精神分裂症患者面临双重健康风险
心血管疾病高风险发生率
• 肥胖 •
患者躯体健康状况不被重视
精神卫生部门
•
• • •
糖尿病
高血压 高血脂 吸烟 •缺乏早期识别 •高死亡率 •寿命缩短 •过早死亡
•
• •
照料者
患者自身 当出现临床提示时未转换更安全 的抗精神病药
抗精神病药治疗依从性差的原因
患者相关因素
齐拉西酮药物代谢动力学参数
口服 达到血浆最大浓度的时间 给药后生物利用度 (†20 mg, 进食状态下) 6.8 小时 60%† 6.6(4.8-10)hr 1-3 天
平均半衰期 (t1/2)(20-60mg) 达到稳态的时间
• 在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部 分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少； • 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄； • 血浆蛋白结合率 >99%
齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优
持续6个月阴性症状临床缓解率比较
齐拉西酮80-160mg/d组(N=227)
未缓解患者累积比例
齐拉西酮80-120mg/d组(N=221) 氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151)
*P<0.05 **P<0.01
vs 氟哌啶醇组 vs 氟哌啶醇组
缓解时间(周)
有效缓解阴性症状的定义： 持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退缩，情感交流障碍，被动/淡漠， 抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均≤3(轻微或更少)
城市化 30% 20% 15% 50%
+易患性 +易患性
精神病性障碍
1–2% up to 4%
大麻等
创伤 应激性 生活事件
Van Os et al 2005
精神分裂症病因学构成?
易感素质
神经发育
前驱期状态
精神病状态
神经变性
衰退
精神分裂症发病和进展机制认识
可疑致病基因 产前事件 高龄双亲 胎儿遗传编程
1 2
5HT1a 5HT1b 5HT2 5HT3 H1 M1
抗抑郁 抗抑郁、抗焦虑 镇静、抗躁狂 抗阴性症状、抗EPS 改善认知、抑制呕吐 镇静、抗焦虑 抗EPSs
性功能障碍 － － 体重增加(5HT2c) － 过度镇静、体重增加 认知损害、自主神经 系统症状
非典型抗精神病药对体重的长期影响
精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示
齐拉西酮 160mg/d N=71
P值均与安慰剂对比
Bernardo M. et al. Clin Drug Invest 2006; 26 (8):447-455
齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能
为期12个月的随机开放研究
剂量范围 齐拉西酮 40-160mg/d
＊
N=70
认知功能的评分变化
＊
＊
改 善
和针对患者个体情况的全面分析， 设计符合疾病生物学基础的、以 临床症状群为靶目标的治疗方案
♥ 通过具体、规范的治疗手段的
实施，完成主要治疗目标和改善 患者结局
非典型抗精神病药不同的受体作用
抑制 D2 受体 下调 5-HT2 受体 增加突触DA水平
增加突触5-HT 水平
5-HT1A 受体 去甲肾上腺素转运体 (NET) α1 受体 α2 受体
首次发作患者/慢性病程急性发作患者
担心代谢风险、功能恢复、回归 社会愿望迫切的患者 伴有代谢相关疾病或相关家族史 的患者和长程治疗中因出现代谢、 体重问题需要换药的患者
Stephen M. Stahl. 精神药理学精要：处方指南，2009: 450-454 黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49 中国精神分裂症防治指南，2007
齐拉西酮安全性及不良反应处理
齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效
5-HT1A部分激动作用 5-HT2C强效拮抗作用 5-HT1D强效拮抗作用 对5-HT和NE再摄取 有中等程度抑制作用 5-HT2A /D2 受体亲和力比值最高
显著改善阳性、阴性、情感症状， 改善认知功能等
Stephen M.Stahl.Antipsychotics and Mood Stabilizers.170 Mattei C ,et al. Journal of Central Nervous System Disease ,2010,2:1-16
50%
50%
停药比例
体重状况 正常(BMI< 25), n = 62 超重(25<BMI<30), n = 88 肥胖（BMI＞30） n = 89
服药不依从率
40% 30% 20% 10%
26%
24% 17% 7%
39%
47%
0% 奥氮平 喹硫平 利培酮 奋乃静
肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药
齐拉西酮临床治疗学要点
01
齐拉西酮临床疗效证据 临床使用策略和方法 临床使用中相关问题处理
02
03
齐拉西酮120mg/d时有效率更高
有效率：BPRS总分减分≧30%；或CGI-S得分为1分或2分
Keck P Jr, et al.Psychopharmacology 1998,140(2):173-84
Carpenter 1990 Herz 1991 Jolley 1989,1990 Pietzcker 1993 Schooler 1993 0 10 20
7 30 15 10 29
33 55
35 20 32
30
40
50
60
复发率 (%)
Kane JM.N Engl J Med. 1996:334:34-41
注意力指数
*P<0.05
记忆指数
执行功能指数
信息处理 速度指数
精神分裂症长程治疗原理
从精神药理学到临床治疗学的理解
上海交通大学医学院
上海市精神卫生中心
黄继忠
精神分裂症是一组临床综合征组合
亚型 ?
缺陷综合征 偏执型 Kraepelinian分型 早发或晚发型 急性或隐匿起病 药物治疗有效者 病前功能
病因学 ?
基因 产前事件 头部损伤 大麻滥用 环境影响 出生并发症
Goldstein 1999; Goldstein et al 2007; Jensen et al 2007
不同药物具有 不同作用或 不同亲和力
抗精神病药受体作用与临床效应
受体
D1
D2 D4
治疗作用
抗阴性症状，抑制TD
抗阳性症状、止吐 抗阳性症状 镇静
不良反应
－
EPSs、泌乳 － 低血压、性障碍
基于基线的体重变化 (lb)
14
奥氮平(12.5–17.5 mg) 奥氮平(全剂量) 喹硫平 利哌酮 齐拉西酮 阿立哌唑 氨磺必利
基于基线的体重变化 (kg)
30 25 20 15
12 10 8
6
4 2 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44
10
5
0 48
52
周
Dan W. Haupt. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. European Neuropsychopharmacology (2006) 16, S149—S155.
Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.
中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群
年轻患者或女性患者
齐拉 西酮 适用 人群
易感素质
前驱期状态
精神病状态 衰退
精神分裂症衰退机制认识
易感素质
前驱期状态
精神病状态
精神病未接受治疗 神经生长因子失调 凋亡
衰退
精神分裂症病理学重要脑区
DA系统 NMDA系统
精神分裂症：一组复杂的脑病
精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低
Van Haren et al 2007
齐拉西酮与其他非典型抗精神病药异同点
齐拉西酮
D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HT1D 5-HT/NE转运体 1 M1 H1
亲和力表示: +++++(非常高,Ki<1nM); ++++(高,Ki=1-10nM); ++(中等,Ki=11-100nM); +(低, 101-1000nM); –(可忽略,Ki>1000nM) Casey DE, et al. J Clin Psychiatry. 2001; 62(suppl 7):4-10
症状 认知功能 健康保健理念
药物相关因素
缺乏疗效 不良反应突出 剂量过高
物质滥用史
以往不依从经历
药物剂型
用药方法复杂
环境因素
照料者的支持 家庭和社会支持 费用 现实阻碍
临床医生相关因素
治疗联盟的不理想 治疗人员的态度
Fenton et al 1997; Lacro et al 2002
精神分裂症临床症状的精神药理学基础
临床症状 阳性症状群 阴性症状群 情感症状群
DA
5-HT
NE
谷氨酸
认知症状群
Hale Waihona Puke Baidu
非典型抗精神病药的DA系统效应
精神分裂症治疗短期和长期目标
急性期治疗： 精神病（Psychosis） 兴奋激越（Agitation） 长期治疗： 症状缓解（Symptomatic remission） 耐受性（Tolerability） 依从性（Adherence） 功能恢复（Functional recovery）
Weiden, P, et al. Schizophr Res. 2004；66, 51–57. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005 ;353(12):1209-23.
齐拉西酮国内外临床应用指导意见
齐拉西酮药理学、药动学特点
齐拉西酮临床适用人群
齐拉西酮临床疗效评估与使用策略
多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病
从药理学到临床症状学
Kapur S et al. Am J Psychiatry .2003:160:13-23
主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础
1.Kandet ER et al. Principles of Neural Science 2.Stahl SM. Essential Psychopharmacology
抗精神病药治疗的临床目标
阳性症状 阴性症状 认知/神经心理学症状 情感症状 敌对/攻击性 总体疗效——复发预防 生活质量 耐受性和依从性 其他：睡眠障碍和自杀
临床治疗学的任务：
♥ 掌握疾病病因学、临床学基础
♥ 对目前临床治疗方法的基本原
理与疾病症状和生物学基础进行 综合理解
♥ 运用具体治疗的循证研究证据
利培酮
++++ +++++ ++++ + + ++++ ++
奥氮平
++ ++++ ++++ + ++ ++++ ++++
喹硫平
+ + + (–5-HT)(+NE) ++ ++ ++++
氯氮平
+ ++++ ++ + (–5-HT)(+NE) ++++ ++++ ++
++++ +++++ +++++ ++++ ++++ ++ ++ ++
Stahl SM, et al. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(4):425–30
齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险
52周随机双盲、安慰剂对照研究 N=218
复发风险
P<0.003 P<0.001 P<0.001
安慰剂 N=75
齐拉西酮 40mg/d N=75
齐拉西酮 80mg/d N=72
非典型抗精神病药的代谢风险
体重增加
CVD
糖尿病
SGA
胰岛素 抵抗
SGA可以有效改善患者 的阳性、阴性、认知 及情感症状 SGA对患者糖脂代谢影响 大，长期服用糖尿病与心 血管疾病的风险显著增加， 严重影响患者的生存质量， 依从性不佳
高血糖
高血脂
代谢异常影响患者长程治疗依从性
60%
体重状况与近期治疗不依从性
精神疾病病因学演进…
认知
The Wisconsin Card Sorting Task
精神病
基因:
多因素 易感性等位基因 每一个小效应累积
个性
细胞:
细微的分子水 平异常改变
组织:
异常的 信息处理过程
行为:
复杂的 功能性交互作用 和引发的临床表现
Weinberger 2005
精神病性障碍的基因 / 环境交互作用
前驱期
急性发作 或加重
相对稳定
病程
精神分裂症全病程治疗概念
恢复期（巩固期）
治疗 至少4～6周 至少3～6个月 疗程视患者个体情况而 定，一般不少于2～5年
急性期治疗
维持期（康复期） 长期持续治疗
精神分裂症长期持续治疗的意义
1年维持期治疗的复发率研究
Targeted therapy Continous therapy
精神分裂症患者面临双重健康风险
心血管疾病高风险发生率
• 肥胖 •
患者躯体健康状况不被重视
精神卫生部门
•
• • •
糖尿病
高血压 高血脂 吸烟 •缺乏早期识别 •高死亡率 •寿命缩短 •过早死亡
•
• •
照料者
患者自身 当出现临床提示时未转换更安全 的抗精神病药
抗精神病药治疗依从性差的原因
患者相关因素
齐拉西酮药物代谢动力学参数
口服 达到血浆最大浓度的时间 给药后生物利用度 (†20 mg, 进食状态下) 6.8 小时 60%† 6.6(4.8-10)hr 1-3 天
平均半衰期 (t1/2)(20-60mg) 达到稳态的时间
• 在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部 分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少； • 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄； • 血浆蛋白结合率 >99%
齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优
持续6个月阴性症状临床缓解率比较
齐拉西酮80-160mg/d组(N=227)
未缓解患者累积比例
齐拉西酮80-120mg/d组(N=221) 氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151)
*P<0.05 **P<0.01
vs 氟哌啶醇组 vs 氟哌啶醇组
缓解时间(周)
有效缓解阴性症状的定义： 持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退缩，情感交流障碍，被动/淡漠， 抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均≤3(轻微或更少)