新药设计之成药性
药物分子设计的策略_药理活性与成药性
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性郭宗儒*(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。
药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。
成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。
活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。
先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。
关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09Strategy of molecular drug design: activity and druggabilityGUO Zong-ru*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug.It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry.Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。
成药性评估与研发计划
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成药性研究
成药性研究成药性研究是指对已经制成的药物进行性质、功效、毒副作用等方面的研究，是药物研究与开发过程中的重要一环。
通过成药性研究，可以全面了解药物的各项特性，为药物的进一步开发和临床应用提供科学依据。
成药性研究主要包括药物的质量分析、药效学研究、药物毒副作用研究以及药物安全性评价等方面。
首先，药物的质量分析是成药性研究的基础。
通过质量分析可以确定药物的化学组成、纯度和稳定性等特性。
质量分析一般包括物理性质检测、化学成分分析和微生物检测等内容，通过这些检测可以确定药物的质量标准，保证药物的质量和安全性。
其次，药效学研究是成药性研究的核心。
药效学研究主要包括药理学和药效学两个方面，通过对药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的研究，可以了解药物的作用机制和药效表现，确定药物的适应症和应用方法，为临床应用提供依据。
另外，药物毒副作用研究是成药性研究中非常重要的一环。
通过对药物毒副作用的研究，可以了解药物对人体的不良反应和毒性效应，为合理使用药物提供指导。
药物毒副作用研究主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验和生殖毒性试验等，通过这些试验可以评估药物的毒性水平和安全性。
最后，药物安全性评价是成药性研究中不可忽视的环节。
药物安全性评价旨在了解药物在临床应用中的安全性和风险性，对于合理使用药物、减少不良反应和药物滥用都具有重要意义。
药物安全性评价一般包括动物实验和人体试验两个方面，通过这些试验可以评估药物的毒副作用、耐受性和相互作用等特性。
总之，成药性研究对于药物研发和临床应用具有重要意义。
通过成药性研究，可以全面了解药物的性质、功效和安全性，为药物的进一步研发、生产和应用提供科学依据，为保障患者的用药安全提供指导。
新药药理学重点整理
20201109 新药研究中的化学问题许恒1、抗体偶联药物（ADC）：是利用抗体独特的靶向性和细胞毒性极强的药物偶联设计的一类抗肿瘤新药，能够精准的将药物富集在肿瘤组织，从而在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞没有毒性。
2、从先导化合物到候选药物的优化路径：体外活性测试——体外成药性（药物相互作用、体外代谢稳定性、体外心脏毒性、溶解度等）、体外选择性——体内药代动力学性质（动物对药物作用：生物利用度、半衰期、血药浓度等）——体内药效学性质（药物对动物作用：有效浓度等）——体内毒性、安全性评价（急性毒性、治疗窗口等）——临床候选药物3、活性化合物、先导化合物以及候选药物的概念和基本特点活性化合物，也称苗头化合物（hits）：（1）概念：对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
（2）发现路径：随机筛选、理性设计、基于片段的筛选（3）常见问题：活性弱、选择性差、理化性质差、药代动力学不合理、毒性大、作用机制不明确等。
（4）确证方法：高通量筛选（同一浓度下测试每一个化合物）、IC50值（在10个滴定下证实目标化合物）、机制研究、干扰试验、排除特异性、证实目标化合物、重新测试新合成的化合物、对目标化合物进行多个靶标测试、预孵化稀释时间依赖性、确证目标化合物——向先导物的过渡是趋于类药成药的过程。
先导化合物（lead compounds）：从众多苗头化合物中演化而来，系指对特定靶标或体内外药理模型作用的强度和选择性达到预定标准的化合物。
基本条件：①药效学上，应在细胞水平呈现活性，应有剂量和活性的相关性，有明确的作用机理、方式和环节，有明确的QSAR；②药动学上，应达到ADME的基本要求；③在物理化学性质及化学结构上基本满足类药5原则的要求；④其结构和类型应具有新颖性，以便申请专利保护等。
候选药物（candidates）：通过若干轮分子设计、化学合成和各种生物评价研究，达到了新药开发阶段的化合物。
基本条件：①药效学（强度和选择性）原则上强于或不弱于临床应用的同类药物；②对大鼠、犬或灵长类有适宜的药代动力学特征，如良好的口服生物利用度，合理的分布，适宜的半衰期，较低的血浆蛋白结合率，与CYP450无相互作用等；③良好的理化性质，如水溶性，离解性，分配性，化学稳定性和多晶型等；④安全性预实验，毒副作用或不良反应较小。
创新药物研发的设计思路与方法
创新药物研发的设计思路与方法在当今医学领域，创新药物的研发是一个重要而复杂的过程。
设计一种成功的创新药物需要从不同角度考虑，如分子工程学、药理学、生物化学、毒理学等领域，融合多方面的专业技术来实现。
1.分子工程学分子工程学在创新药物研发中扮演着重要的角色。
选择适当的分子组成编码，使得新药能够与生物体相互作用，具有所需的生物学特性和药理学特性，能够达到治疗目标的效果。
分子工程学的发展方向之一是人工智能（AI）的应用。
AI可以更快速、精确地挑选最具潜力的化合物以及执行未来的药物开发任务。
通过AI中的机器学习和数据分析，我们可以更有效地消除开发先天缺陷的化合物，从而减少研发成本和时间。
2.药理学药理学是创新药物研发的核心，主要负责研究药物对生物体的作用机制、效力和毒性方面。
通过药理学的实验和数据分析，我们可以更好地设计新的药物，使其更好地匹配疾病。
它包括药物代谢、药物结构设计、药物治疗靶点、药物有效性和耐受性建模等领域。
在药理学研究中，诸如高通量筛选和分子层析等技术正在变得更加普遍。
高通量筛选的主要目的是寻找潜在的药物，目的是快速找到一个给定目标的候选药物，而分子层析是将药物分子分离并确定其化学和生物学性质的过程。
3.生物化学在创新药物研发的过程中，生物化学是一个至关重要的领域。
它的工作是研究药物和其他生物分子之间的相互作用，并确定药物的化学性质。
生物化学还涉及到化合物的合成和纯化，以及对药物生物转化过程中的反应进行研究。
生物化学的关键技术之一是质谱分析。
质谱分析可以帮助我们快速分析化学化合物的结构和组成。
此外，生物质谱学也可在人体生物样本中寻找生物标志物和可能有用的化学化合物。
4.毒理学在创新药物研发的过程中，毒理学是另一个必备的领域。
它的主要工作是评估药物可能产生的毒性，并确保药物安全的使用范围。
毒理学在药物发现和开发的不同阶段都是必要的，包括失效率测试、口服毒性、基因毒性、生殖毒性和致癌性细胞毒性测试。
药物设计答案(总)
作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。
②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。
共包括6个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
第6章成药性
6). 改善溶解性和化学稳定性
? 在分子的非药效团部位引入溶解性基团，消除化学不稳 定原子或基团。
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219． Siegal G．et al. Drug Discov Today ，2007，12：1032—1039
? 苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
?活性表现为非特异作用 ?药代动力学不合理 ?物化性质差 ?毒副作用大 ?作用机制不明确
? 组合化学和高通量筛选 (HTS)所得的化合物，往 往忽略分子的成药性，即使发现了高活性化合 物，却也会因药代或物化性质等缺陷而无研发 前途。
? 机算辅助药物设计及虚似筛选仅是一种工具 ,准 确性、可靠性尚有不足。
5). 运用药物化学知识指导优化设计
整合各种生物学方法的试验结果，达到对药效强度和 选择性、药代(ADME) 的合理配置，以判断受试化合物 是否在一定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度 ，确保产生药效作用。
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
? 研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
? 是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
2). 用细胞或功能性试验评价活性强度
3). 提高化合物的代谢稳定性
3). 物理化学性质
?相对分子质量＜500; ?水溶解性＞10μg·mL -1； ?脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。
4). 化学结构
? 一般含脂肪或芳香环数1～5个 ? 可旋转的柔性键2~15个 ? 氢键给体不超过2个 ? 氢键接受体不多于8个
中药成药性本质分析及其与重大新药创制的关系
中药成药性本质分析及其与重大新药创制的关系刘春;蒋煜;刘洋;王晶娟;唐明敏;白洁【摘要】Druggability is crucial in pharmaceutical drug development as the source of drug research. Druggability research will face greater challenges because Chinese materia medica (CMM) is the multicomponent drug. In this paper, ideas and methods of study on CMM druggability were mainly proposed in combination with the chemical material basis of muticomponents of CMM.%药物成药性在药物开发中至关重要,是药物研究的源头.中药是多成分药物,由于其存在复杂性,在成药性研究中必然面临更大的挑战.本文主要结合中药多成分的化学物质基础本质,提出了研究中药成药性分析的一些观点和思路方法.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2015(017)003【总页数】4页(P434-437)【关键词】多成分药物;中药成药性;多成分配伍;重大新药创制;暴露-反应【作者】刘春;蒋煜;刘洋;王晶娟;唐明敏;白洁【作者单位】国家食品药品监督管理总局北京 100053;国家食品药品监督管理总局北京 100053;北京中医药大学中药学院北京 100102;北京中医药大学中药学院北京 100102;北京中医药大学中药学院北京 100102;国家食品药品监督管理总局北京 100053;北京中医药大学中药学院北京 100102【正文语种】中文【中图分类】R-28《重大新药创制科技重大专项2015 年重点内容方向》中确立了“成药性”研究的重要性，在其“核心技术”项下，提出研究包括“提高药物成药性的核心共性技术，基于细胞药物等筛选模型以及针对细胞内靶向药物的成药性评价技术”等内容。
新药研发中的药物设计思路与方法
新药研发中的药物设计思路与方法一、前言随着科技的不断发展和进步，人们对于新药研发的需求也越来越迫切。
药物设计是新药研发的重要环节之一，药物设计思路和方法的苛刻要求使药物开发难度也日益增大，然而，这也极大地促进了药物研究人员的创新和进步。
本文将会围绕着药物设计思路和方法进行探讨，为读者带来更好的了解。
二、药物设计的基本思路药物设计是一项富有挑战性的工作，其目的在于通过化学手段来设计和合成具有生物活性的化合物。
在药物设计的过程中，我们需要注意以下几点：1. 确定适宜的靶点药物研发的成功通常需要一个准确的靶点。
关键是通过对病理生理过程的深入了解来识别合适的靶点，这些靶点既可以是生化过程的分子，也可以是生物过程的组织或细胞。
2. 通过计算机筛选化合物与传统的药物研发方法相比，应用计算机技术进行药物设计可以节省时间和成本。
通过选择合适的程序，研究人员可以对潜在的药物分子进行筛选，以确定哪些成分具有对靶点的亲和力。
3. 设计具有生物活性的化合物基于对靶点的深入了解和分析，研究人员可以设计化合物，以实现理想的生物活性表现。
为了实现这个目标，一些常用的方法包括：模拟转化和结构优化，以更好地适应靶点和生物体的化学环境。
三、药物设计的方法药物设计的方法可以分为两大类：定量构效关系(QSAR)和基于分子对接的虚拟筛选(VS)。
1. 定量构效关系(QSAR)定量构效关系是指通过对一系列相关化合物的化学属性和生物活性数据进行统计分析，找到药物结构与其生物效应之间的关系，建立数学模型，并利用此模型预测未知化合物的生物活性。
常见的构效关系包括定量构效关系(QSAR)、定量结构-活性关系(QSAR)和定量构效拓扑关系(QSPR)。
2. 基于分子对接的虚拟筛选(VS)基于分子对接的虚拟筛选是目前药物研究中最常见的方法之一。
分子对接模拟可以通过对两个分子的互相作用进行计算，预测某种药物分子可能与相应生物靶点的相互作用。
确定的结合模式可以用于稳定化分子-靶点相互作用，从而预测分子的生物活性。
新型药物的设计与合成研究
新型药物的设计与合成研究新型药物设计和合成研究在现代药物领域中具有重要意义。
随着生物技术的发展和对疾病机理的深入理解，新型药物研究已经成为提高药物疗效和减少副作用的关键步骤。
本文将介绍新型药物设计和合成研究的重要性，方法和挑战，并展望未来发展的一些趋势。
新型药物的设计和合成是药物研究与开发中的关键环节。
传统的药物研究方法主要通过试验和经验来寻找潜在药物，然后进行合成和测试。
然而，这种方法效率低下、费时费力，并且很难满足越来越高的药物研发需求。
因此，设计和合成新型药物的研究已经成为药物发现中的重要环节。
新型药物设计的目标是开发出具有高效、高选择性和低毒性的化合物，以满足疾病治疗中的特殊需求。
这需要通过对疾病分子机理的深入了解和对结构活性关系的研究，来设计药物分子的结构。
新型药物合成研究主要包括有机合成和生物合成两个方面。
有机合成是指通过有机反应，将原料化合物合成为药物分子的过程。
生物合成则通过利用酶、细菌或植物的代谢途径，从天然物产物或模仿天然物生物合成，合成出具有特定活性的化合物。
在新型药物的设计和合成研究中，先进的计算模型和方法被广泛应用。
通过计算机辅助药物设计（CADD），研究人员可以预测药物的各种性质，包括溶解度、生物利用度和药动学参数。
这有助于提高药物合成的成功率和效率。
然而，新型药物的设计和合成研究也面临着一些挑战。
首先，药物的多样性和复杂性使得设计具有独特药效和适应性的药物分子变得更加困难。
其次，新型药物的合成方法需要满足高纯度、高产率和环境友好等要求，这需要开发新的合成策略和技术。
此外，新型药物的设计和合成还需要充分考虑药物的毒性和不良反应，以确保药物的安全性和有效性。
综上所述，新型药物设计和合成研究是药物研究与开发中不可或缺的环节。
通过深入了解疾病机理，运用先进的计算模型和方法，研究人员可以设计和合成出具有高效、高选择性和低毒性的药物分子。
尽管面临一些挑战，但随着科学技术的进步和创新，新型药物设计和合成研究将持续发展，并为药物疗效的提高和副作用的减少做出重要贡献。
占领生物医药技术制高点——郭宗儒：成药性与药物杂泛性
药 物 、 抗糖 尿 病 药 物 、 心血 管 药 物和 中 枢 神 经 系 统 药 物 的 分子 设 计 和 药 物 合 成 。
阶段 ，分 别 是 药 剂 学 阶段 如 剂 型 崩
解 、有 效 成 分 溶 出 、溶 解 速 率 、溶
解 度 、 化学 稳 定 性 等 ；药代 动 力 学
阶 段 如 生 物 利 用 度 、 首 过 效 应 、 主
药 代 性 质 做 出 预 测 ，还 要 通 过 试 验
些 性 质 来 说 ， 药 物 的 化 学 结 构 是 本
质 ，是基 源 。
选 药 物 的 目标 。 成 药 性 比 类 药 性 深刻得多。 成 药 性 要 与 其 药 理 活 性 相 匹 配 。 药 效 的 强 度 和 选 择 性 要 与 药 物 的物化 、生化 、药 代 、安全 、 新颖 等成药 性质达 到 一种平 衡 ， 药 理 活 性 、成 药 性 及 分 子 结 构 三 者 之 间 的 关 系 ， 可 以 比 喻 成 药 效
中国医药技术经 济与管理 ｌ２ １ ． ２ ４ ０ ０ １ ５
国
动 转 运 、 外 排 泵 作 用 、 Ｉ、 Ⅱ相 代
验 ，这是 一 个普 遍 的过 程 。 但 是 ，
谢 、 血 浆 蛋 白结 合 、 血 脑 屏 障 等 ｉ 药 效 学 阶 段 如 靶 标 作 用 强 度 、 选 择
成 药 （图 ２ ）。 药 物 的 杂 泛 性 （ Ｆ ｉ ｕ／ Ｄ ￣ ｓ ｉ） ｃｔ ，
肽 或 蛋 白质 ， 其 结 合 序 列 都 是 肽
键 ， 形 成 的 二 维 、 三 维 结 构 无 非
即 一 种 药 物 与 多 种 靶 标 发 生 相 互
作 用 而 引 起 相 同 或 不 同 的 药 理 作
成药性(中药研究新思路)
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基 础，必须坚持化学成分研究和药 理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直 接的学科：
中药化学
化学结构是本质
氢键接受 体、给体
分子量、 分子形状
结构
极性、静 电性、溶
解性
化学反应
中药研究新思路
• 组合化学研究
• 中药复方的组合化学研究，是以中药复 方作为天然的组合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用 能反映复方疗效的药理学指标，通过组 分或单体成分的组合筛选，找出其性最 强的组分构件，即确定复方有效分子的 构成。
中药新药的成药 性
成药性：候选药物的成药性
• 成药性：1、具有药理作用的化合物能够进入
I 期临床 2、具有适宜药代（ADME）和安全的 性质（Lipinski）
成药性是对先导物优化和候选药物的目 标
类药性：是对苗头或先导化合物的基本要
求，
体现在类药5原则 （Lipinskiˊs Rule of Five）所涵盖的
五原则来历
• 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家 Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选 类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则 的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物 体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域， Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛， 以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛 选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践 过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简 化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规 则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里
血脑屏障
新型药物的设计和合成研究
新型药物的设计和合成研究近年来，随着生物技术和化学合成技术的不断进步，新型药物的设计和合成研究已成为药物研究领域的一个重要研究方向。
新型药物的研发对临床医学应用、人类健康和医疗保健产业的发展都具有极为重要的意义。
药物研究中，新型药物的研发流程主要分为以下几个步骤：药物的设计，化合物预筛选，活性物质筛选，化学结构最优化，临床前期研究和临床研究等。
其中，药物设计和化学结构最优化是最关键的两个环节。
药物的设计主要包括以下几个方面：基于生物机制的药物设计，基于结构活性关系的药物设计和基于计算机辅助设计的药物设计。
基于生物机制的药物设计主要是通过对药物与靶点相互作用的机制进行研究，从而设计出更加高效的药物。
基于结构活性关系的药物设计则是通过化学结构的调整，来改变药物的药效，从而设计出更加具有选择性和高效的药物。
基于计算机辅助设计的药物设计则是利用计算机技术对药物进行运算和模拟，从而设计出更加优秀的药物结构。
化学结构最优化是将药物的分子结构进行改造，以达到更好的药效。
常用的化学结构最优化方法包括化学合成和药物修饰。
化学合成是通过化学反应，将化合物进行改造，以达到更好的药效。
药物修饰是针对已有的药物结构进行微调和改造，以提高药效和降低副作用。
对于对新型药物的研究，首先需要对有一定代表性的靶点进行筛选和确认。
通过对靶点的研究和筛选，可以获得有关靶点的化学性质和生物机制等信息，为药物的设计和化学结构最优化提供依据。
在筛选的靶点中，不仅包括疾病的主要靶点，还包括疾病的治疗辅助靶点，以及一些具有重要作用的靶点。
基于已有的药物结构，在药物的设计和合成过程中，需要注意药物的结构和生物活性之间的关系。
药物分子的结构特征、物理化学性质和生物反应活性都是相互关联的。
化学结构最优化过程中，需要考虑生物活性的因素，如药物对靶点的亲和力和选择性等。
同时还需要考虑药物分子的理化性质，如溶解度、生物利用度、药代动力学等。
在药物的研发过程中，除了药物的设计和化学结构最优化，药物的制备也是一个至关重要的环节。
成药性 类药性质
精品课件
优化的内容
1). 提高化合物对靶标分子的选择性或特异性
研发双(或多)靶标化合物，不仅对双靶标有选 择性，而且作用强度应相近或匹配。
是否对同源靶蛋白或蛋白亚型有作用，由于同 源蛋白之间的结构与功能有相似性，往往因选 择性不强，导致产生不良反应
先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够 获得专利以保障研发药物的知识产权。
精品课件
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数 增量
苗头物均值 先导物均值
分子量 207.7
174.1
382.8
氢键给体 1.7
1.7
0
氢键接受体 2.9 2.7
非氢原子数 12.8
增 量 大 5.6
精品课件
28.5
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。 至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低 成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则 就是其中的一部分 2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性 3）ADME 4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度 5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
结构中往往有“冗”的原子或基团，不利吸收、过 膜和代谢等
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的 基团。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
成药性
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基础，必须坚持 化学成分研究和药理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直接的学科： 中药化学
化学结构是本质
氢键接 受体、 给体
分子量、 分子形
状
结构
极性、 静电性、 溶解性
化学反 应
中药研究新思路
组合化学研究
中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组 合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
五原则来历
类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年 提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好 的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物 数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并 降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作 出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被 称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后 的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受 体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设 计的有效指导原则。
成药性与类药性的关系
优化
先导物
候选药物
类药性
成药性
类药5原则：化合物的类药性
类药性（lead-like）是Lipinski从总多口服吸收药物中 归纳出的经验规律：
中药新药药效学试验设计的关注要点与思考
中药新药药效学试验设计的关注要点与思考药效学研究是中药新药研发中的重要环节，通过前期的药理毒理试验来考察成药性，为后期临床试验提供支持性数据，可减少后期研发风险。
近年来中药药效学研究不断发展和进步，但是仍存在一些问题，影响了药效学研究在中药新药研发中作用的发挥。
科学合理的设计是实现药效学试验价值与目标的基础。
该文总结了审评工作中中药药效学试验设计方面存在的常见缺陷，包括试验项目、检测指标、给药剂量、给药时间、对照、检测时间点等方面的缺陷。
在此基础上，提出了中药药效学试验设计的总体思路、关注要点以及具体要求，并提出一些思考。
标签：中药新药；药效学；试验设计药效学研究是中药新药研发中的重要环节，通过非临床试验来探索有效性，可在合适的非临床模型研究中，确认药理学效应：确定受试药物有无药效作用；阐明受试药物的作用特点；揭示可能的作用机制。
近年来，随着中药新药研究水平的提高，中药药效学研究也不断发展和进步，但是仍然存在一些问题，如：仅为满足法规/指导原则要求，研究性不足；试验设计不能体现中药特点及品种自身特性；试验质量控制不严格，导致试验结果无法评价，使试验失去参考价值。
这些问题导致药效学研究在中药新药研发中的真正作用未能得以发挥。
由于试验设计或试验规范性问题，而非药物本身的问题，阻碍了药物研发进程，无论是时间上还是金钱上，对新药研究者而言是得不偿失的。
另一方面，近年来，随着中药临床试验要求的日渐规范化，中药新药临床失败的风险日益增加。
在这种情况下，通过前期的药理毒理试验来考察成药性，为后期临床试验提供支持性数据，可减少后期研发风险。
要真正实现药效学试验的价值与目标，设计科学是基础，质量控制是保障。
本文将根据作者审评中的经验，总结中药药效学试验设计方面的一些缺陷，并提出中药药效学试验设计的关注要点、具体要求及一些思考。
1 试验设计方面的主要缺陷1.1 试验项目/检测指标试验项目/检测指标的设计缺陷是中药药效学试验设计的最主要缺陷，主要体现在：试验项目或指标与临床定位脱节；试验项目少或不全面；模型选择不合理或不当；检测指标偏少或缺乏针对性。
新药设计之成药性
物化性质是药物与介质作用的表现
物理形态：无定形，结晶态，多晶性。 水溶性：于水介质的行为。低:<10μg/mL； 中:10-60μg/mL；高:>60μg/mL。 脂溶性：于脂相介质的行为。 分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。 离解性：于介质中的荷电状态。 化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。
药物对靶标结合力与实现的频度
药 物 出 现 的 频 度
亲和力的-log Overington JP, Al-Lazikani B and Hopkins AL. How many drug targets are there? Nature Rev Drug Discov, 2006, 5:993-996
血脑屏障 胃酸分解 肝脏I,II相代谢 门静脉血中代谢
血浆结合蛋白
血循环中代谢
转运蛋白外排
小肠黏膜代谢
怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？
宏观性质与微观结构的统一 怎样理解宏观性质，微观结构？
药物-机体的相互作用
机体对药物的作用
药代动力学
药效和毒理学
药物对机体的作用
药物对机体的作用
是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结 果，药效与毒理之所在。 发生物理的或化学的变化，直接导致生理 功能的改变；或通过级联反应、信号转导 或网络调控而间接产生生理效应。 产生所希望的生理效应，就是药效学；不 希望的作用为不良反应或毒副作用。 这些都是药物的特异性表现，是药物分子 的个性行为，是由微观结构所决定。
机体对药物的作用
药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化 学的处置。 机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来 物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的 原则。省力最小原则。 共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物 转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。 机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出 发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的 处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。
化学合成新药物研发技术
化学合成新药物研发技术已经成为当今医药领域的主流，因为它可以用更高效的方式来发现新药物和治疗疾病。
下文将从以下几方面介绍新药物化学合成的研发技术。
一、分子设计分子设计是化学研发新药物的核心技术之一。
它是通过分子模拟、药效团识别和结构相似性分析等技术，在药物候选化合物中找到有可能存在药效和药物代谢稳定性好的分子组合。
一般来说，分子设计的方式有双向模型和单向模型两种。
其中，双向模型侧重于药效团的引入和各种构象的优化，而单向模型则注重分子内部化学键交换和表面化学反应的分子变换。
无论是哪种模型，分子设计都是中的重要环节。
二、药物合成药物合成是为获得药物的诸多药代动力学性质、药效、药物毒性等而进行的一项繁琐的工作。
药物合成是化学合成药物需要进行的非常精确的步骤，这些步骤需要考虑药物中间体、合成反应、离子化、最终中产品等多种化学反应。
遗传工程和化学合成一起，可以让研究人员获得各种不同于自然来源的药物治疗剂。
三、活性分子筛选活性分子筛选是HiThroughput技术中比较重要的一部分。
它利用增量分析识别活性分子。
在分析活性分子之前，研究人员在大量的小分子化合物的库中筛选出几个具有活性物质的化合物，然后通过不断的筛选、细化和优化，最终获得一种有效的药物。
四、高通量技术高通量技术又称高通量筛选技术(HTS)，是一种用于在最短时间内对高通量结果进行开发和协调的技术。
它将小分子化合物库与蛋白质系统集成在一起，从而通过大量的小分子药物的极高速度筛选出自然源中药效高的组分。
五、新型载体新型载体是利用不同的载体把药物和分子组合物结合起来，并加速其运输到需要治愈的部位。
它可以通过化学变化、招募基因、靶向蛋白质等不同的机制来增强药物的治疗效果。
新型载体可以使药物更容易、更人性化的给到患者，并且可以彻底解决药物在体内的不稳定性和代谢难度问题。
六、仿生合成仿生合成是利用生物合成学的原理，在生物场合下进行化学反应，从而获得更高分子量的化合物和更高的反应效率。
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先导物优化
结 构 变 换 影 响 整 体 多 参 数 维 度 调 整 分 清 主 次 忌 顾 此 失 彼
理想的候选物
难 求 最 佳 但 希 平 衡 动 物 效 果 与 人 体 差 异
( )
先导物的优化内容
化学结构 分子量
氢键给体
物化性质
溶解性
药代性质 过膜性
口服利用度 血浆稳定性 代谢稳定性 血浆结合率
新药创制的木桶效应
药效
生 化 性 质
物化 性质
安 全 性
药代
忌讳和杜绝短板
类药性和成药性
先导化合物发现－类药性 优化
候选药物的选择－成药性
类药5原则：化合物的类药性
类药性(lead-like)是Lipinski从众多口服吸 收药物结构中归纳出的经验性规律，当 分子量 < 500 类药5原则的扩展： 极性表面积<140Å ，或氢键给体 Clog P < 5 与接受体总数<12 可旋转性键<10 氢键给体 < 5 Veber DF et al. J Med Chem. 2002, 45:2615-2623. 氢键接受体< 10 来自天然产物的药物例外 难以成口服药物。 Clardy J, Walsh C: Lessons from natural molecules.
血脑屏障 胃酸分解 肝脏I,II相代谢 门静脉血中代谢
血浆结合蛋白
血循环中代谢
转运蛋白外排
小肠黏膜代谢
怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？
宏观性质与微观结构的统一 怎样理解宏观性质，微观结构？
药物-机体的相互作用
机体对药物的作用
药代动力学
药效和毒理学
药物对机体的作用
药物对机体的作用
是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结 果，药效与毒理之所在。 发生物理的或化学的变化，直接导致生理 功能的改变；或通过级联反应、信号转导 或网络调控而间接产生生理效应。 产生所希望的生理效应，就是药效学；不 希望的作用为不良反应或毒副作用。 这些都是药物的特异性表现，是药物分子 的个性行为，是由微观结构所决定。
而同类药物奥氮平，10 mg/日，虽有类似 的代谢反应，因剂量低，无毒性反应。
N CH 3 N N S CH3
N H
Smith DA and Schmid EF. Drug withdrawals and the lessons within. Curr Opin Drug Disc Dev, 2006, 9: 38-46
药物的宏观性质
分子量：是影响先导物的质量和化合物成 药性的重要因素； 水溶解性：对体外筛选和体内吸收和呈现 活性都非常重要； 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂 学、药代动力学和药效学都有贡献； 亲脂性和亲水性的均衡与和谐 ； 极性表面积：适度的极性表面积。
物理化学参数的分布
物化性质是药物与介质作用的表现
物理形态：无定形，结晶态，多晶性。 水溶性：于水介质的行为。低:<10μg/mL； 中:10-60μg/mL；高:>60μg/mL。 脂溶性：于脂相介质的行为。 分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。 离解性：于介质中的荷电状态。 化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。
药物对靶标结合力与实现的频度
药 物 出 现 的 频 度
亲和力的-log Overington JP, Al-Lazikani B and Hopkins AL. How many drug targets are there? Nature Rev Drug Discov, 2006, 5:993-996
药理作用是药物的个性表现， 由微观结构所决定
体现在药物(小)分子与生物(大)分子的物理和 化学作用； 从原子和基团水平上考察，是靶标活性部位 的某些原子、基团或片段与药物分子中的某 些原子或基团在三维空间中的结合。
微观结构：药效团概念
药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特 征及其在空间的分布； 是药物与受体结合部位的互补性结合中，对 药物分子的最重要的结构要求； 反映的是药物分子与受体结合的微观特征； 是对受体结合重要位点的映射，药物个性行 为的载体； 是模拟创新(follow-on)药物设计的依据。
药物选择性作用的重要性
减少对非靶标(off-target)的作用---不良反应。 避免对antitarget的活性---毒性作用。 例如对hERG蛋白，5-HT2b受体拮抗剂对心脏 毒性。 选择性的多靶标作用是可取的，多重药理学。
Sunitinib
gefitinib
staurosporine
药理作用强度的重要性
强活性强度可弥补和遮盖药物的一些缺陷。 药量：无须在作用部位更多、更浓。 溶解性：可容许低到一定程度。 血浆蛋白的结合率：对活性影响不大。 代谢产物：引起的毒性反应小或不存在。 与非靶标作用：几率低。 不良反应：少。 对不同动物来源靶标的作用有时强度差别很大。 细胞和体内活性强度是个综合性质。
O
成功的药物整合了 优良的上述属性
易得性
稳定性
CH3
有效性
药物分子空间是很窄的
药物(<2万个)空间只占有机化合物(>1600万个)的 很小部分空间。 药物作为化合物群体，在宏观物理化学性质和拓 扑结构特征上存在着共性，在空间中并非均匀或 随机分布，而是簇集于特定的区域中。严格的成 药性反映了该空间的特点。
药理活性和成药性，构成新药创制的两大支柱。
药物研发链的关键步骤：确定候选药物
靶标的确定
先导物确定
先导物优化
候选物确定
临床前研究 I期临床 II期临床 III期临床 批准上市
多参数优化目标：获得候选药物
稳 定 性
药 效 强 度
药 代 性 质
安 全 性
选 择 性
先导化合物
稳安药物选药 定全代化择效 性性性性性强 质质 度 参差不齐 ，需要调整
药物在体内过程： 内在活性与成药性的地位
剂型崩解 有效成分溶出 溶解速率 溶解度 化学稳定性
生物利用度 首过效应 主动转运 外排泵作用 I相II相代谢 血浆蛋白结合 血脑屏障
靶标作用强度 选择性 与非靶标作用 细胞毒性 致突变作用 胚胎毒性 遗传毒性 心脏毒性
药剂相
药代动力相
药效相
机体对药物的屏障: 成药性的阻力
安全性 肝脏毒性
肾脏毒性 中枢毒性 心脏毒性 致敏性
药效性质 药理强度
选择性 多靶标作用
溶出速率
氢键接受体 脂溶性 极性表面积 pKa 可旋转性键 离解性 化学稳定性
环-链兼顾
清除速率
外排作用
致突变型
成功药物的两个必需条件
新颖 性 活性强度 物化 生 化 安全性 药 代
选择性
内在活性是核心，成药性是载体，两者互为 依存，和谐共处于分子结构之中。
新药设计与成药性
药物设计的三个层次
服用方式 药品形式
物质基础
O H3C S O CH3 N O
剂量设计 剂型设计 剂型设计 分子设计
CH3
药物的化学结构决定物理化学和生物学性质
药物分子的和谐性体现在物理、 化学和生物学性质的良好整合
诸属性寓于药物的 化学结构之中
O H3C S
安全性
O CH3
N
溶解性的重要意义
是吸收的前提。 最低的溶解性保障活性的呈现。 体外筛选的准确性、重现性和构效关系。 体内活性的量效关系。 影响剂型的设计和制备。
影响溶解性的因素
高分子量的化合物溶解性低。 物理形态：结晶状态或无定形。晶格能影 响动力学溶解性。熔点与溶解度关系。 分子的平面性。 分子间氢键。 亲脂性和疏水性不利于溶解。
2
Lipinski CA et al. Adv Drug Deliv Rev, 1997, 23:3-25
Nature, 2004, 432:829-837.
成药性：候选药物的必须品质
定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I 期试验的ADME性质和安全性质。
类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对 先导物优化和候选药物的目标。类药性≠成药 性。
药物：成药性与活性的匹配
安全 新颖 物化 生化 药代
强度 选择性
内在活性是核心，成药性是载体，两者互 为依存，和谐统一于分子结构之中。
化学结构是本质，是基源
分子量：分子大小 分子形状：范德华作用 pKa：静电性，溶解性，上市药物62.5%含有电荷 氢键给体：静电性 氢键接受体：静电性 极性表面积：静电性 可旋转键：柔性与刚性 化学反应性
辉瑞、GSK和阿斯利康近期在JMC、 BMCL和BMC发表的139篇文章中，统计了 3566个有活性的目标化合物的物化性质。
分子量：350-500个 亲脂性：log P: 3.0-5.0
氢键接受体：3-6个
氢键给体：0-3个
极性表面积：40-100Å2
可旋转键：5-8个
Roughley SD and AM. The Medicinal Chemist’s Toolbox: An Analysis of Reactions Used in the Pursuit of Drug Candidates. J Med Chem, 2011, 54: 3451-3479
机体对药物的作用
药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化 学的处置。 机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来 物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的 原则。省力最小原则。 共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物 转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。 机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出 发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的 处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。