章基于前药原理的药物设计(ppt)
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前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。
前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1.前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。
分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～99% )。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。
前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。
分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3〜5倍,口服几乎定量吸收(98%〜99% )。
1.2磷酸酯/磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
投12-5前药原理
药物
体内水解
载体
药物
＋
载体
20
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物 联结。（双前药，指需经过两次酶 促反应才被释放出的前药)
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
21
互联体前药（Mutual Prodrugs）
• 两个通常具有协同作用的药物，经 互相联结而成的前药
43
已烯雌酚二磷酸酯
• 已烯雌酚二磷酸酯治疗前列腺癌， • 吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯 酶水解为原药已烯雌酚， • 癌细胞中的药物 浓度高于正常细 胞 ，毒副较小。
OR RO
R=HPO3H
44
噻嘧啶双羟萘酸盐
• 肠道驱虫药在肠道对寄生虫发生作用。 • 碱性驱虫药多与羟萘酸、双羟萘酸和鞣 酸等作成难溶性盐类，使在肠道不易被 吸收，保持适当浓度，有利于驱虫作用 的发挥。
第五节
前药原理
Principle of Prodrug
本节主要内容
一、前药的定义及其分类 二、前药的作用 三、前药设计方法
2
必要的药代动力学性质
• 具备生物活性的化合物，必须同时 具备优良的药物代谢动力学性质， 才能成为实际应用的药物。 • 许多有生物活性的化合物，由于不 具备优良的吸收、分布、代谢、清 除等性质，而不能得到应用。
26
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结 构变化较大， • 不能通过简单的水解反应除去载体 得到其原药。
27
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以 是个伯胺化合物， • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 进一步代谢成羧酸药物。
体内水解
载体
药物
＋
载体
20
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物 联结。（双前药，指需经过两次酶 促反应才被释放出的前药)
药物 药物
体内水解
药物
体内水解
＋
联 结 臂
载体
联 结 臂
＋ 载体
联 结 臂
21
互联体前药（Mutual Prodrugs）
• 两个通常具有协同作用的药物，经 互相联结而成的前药
43
已烯雌酚二磷酸酯
• 已烯雌酚二磷酸酯治疗前列腺癌， • 吸收到达癌细胞组织后，被磷酸酯 酶水解为原药已烯雌酚， • 癌细胞中的药物 浓度高于正常细 胞 ，毒副较小。
OR RO
R=HPO3H
44
噻嘧啶双羟萘酸盐
• 肠道驱虫药在肠道对寄生虫发生作用。 • 碱性驱虫药多与羟萘酸、双羟萘酸和鞣 酸等作成难溶性盐类，使在肠道不易被 吸收，保持适当浓度，有利于驱虫作用 的发挥。
第五节
前药原理
Principle of Prodrug
本节主要内容
一、前药的定义及其分类 二、前药的作用 三、前药设计方法
2
必要的药代动力学性质
• 具备生物活性的化合物，必须同时 具备优良的药物代谢动力学性质， 才能成为实际应用的药物。 • 许多有生物活性的化合物，由于不 具备优良的吸收、分布、代谢、清 除等性质，而不能得到应用。
26
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结 构变化较大， • 不能通过简单的水解反应除去载体 得到其原药。
27
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以 是个伯胺化合物， • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 进一步代谢成羧酸药物。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
精品医学课件-基于药物代谢原理的药物设计.doc
D+T
母药 载体 （活性）
化学修饰
体内生物转化
DT
D+T
前药 （无活性）
母药 载体 （活性）
D + Cn + T
连体
化学修饰
生物转化
D - Cn - T
D - Cn+ T
前药 （无活性）
（无活性）
生物转化
生物转化
C+D
D - C + C1 + … + Cn
（活性）
（无活性）
前药与生物前体药物的主要区别
生物前体药物(bioprecursor prodrug)是一类不含载体的前药，常作为 代谢酶的底物，在体内通过不同类型的酶系统进行生物转化, 形成 预期的活化成分
II.Aim and Method of Prodrug Design
(I)前药设计的主要目的: 1.通过化学结构修饰，改变药物（或先导化合 物）的物理化学性质，以改善药物在生物体内 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程,提 高生物利用度。
HO N
S
NC
S
OO N
SN N
OO
NN
•头孢美唑
O
O
S
HO N
S
N
N O
O
N
OO
SN
N NN
•头孢特仑
O
O
促进药物吸收:
•唾液酸酶抑制剂RO-46-0802虽然具有良好的抗A型和B型流感病 毒活性，但因极性太大，口服不吸收而未能上市，将其羧基乙 酯化得奥司他韦(oseltamivir)-达菲, 口服吸收良好，在体内 能迅速被酶水解而释放出原药。
• 代谢稳定性一般被用来描述化合物代谢 的速度和程度，是影响药代动力学性质 的主要因素之一。
药物分子设计ppt课件
＜5个，氢的受体＜10个和Log P＜5〕中的两条，那么这个化合物在人体中 将很难被吸收。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
药物设计的基本原理和方法 PPT
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
以现有的药物作为先导化合物
1．由药物副作用发现先导化合物 基于抗结核药异烟肼的副作用，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁
药，如异丙烟肼。
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
二、新药设计与开发
Drug design and developmentΒιβλιοθήκη 先导化合物发现的方法和途径
利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物
以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和从 头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段。
二、新药设计与开发
Drug design and development
二、新药设计与开发
Drug design and development
先导化合物发现的方法和途径
用活性内源物质作为先导化合物
根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的 酶或受体来设计药物，被称为合理药物设计。内源性神经递质、受体或酶 的底物就是初始的先导化合物。例如以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研 发了抗炎药吲哚美辛。
高通量筛选（High-throughput screening）是以随机筛选和广泛筛选 为基础的。高通量筛选是利用近二、三十年来生物化学、分子生物学、分 子药理学和生物技术的研究成果，将已阐明影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道等作为药物作用的靶标进行分离、纯化和鉴定，由此建立 分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型，具有灵敏度高、特异性强、 需用药量少、快速筛选的特点。
二、新药设计与开发
Drug design and development
第三章 前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
全新药物设计.ppt
（一）位点连接法
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
位点连接法是程序LUDI、Verlinde等采用的方法，位点就是 结合口袋中与受体化学特征相匹配的配体的结构模式，其定义 了活性口袋中配体分子可能的化学特征，在这一点能放置一个 或几个与受体原子有良好作用的配体原子。位点连接法就是根 据位点的特征和位置在活性口袋放入合适的小分子碎片，在片 段上进行合适的生长和连接以得到完整的配体分子。代表软件 有GLIX，LUDI等。
这一方法基本要点在运用CHARMM力场进行分子动力学模 拟时，忽略溶剂分子间的非键相互作用，这样在分子动力学 模拟时，溶剂分子在能量合适的区域就叠合在一起，从而提 高了搜寻溶剂分子与受体分子结合区域的效率。小分子碎片 如水和苯分子可当作溶剂分子，运用分子动力学的方法搜寻 分子碎片与受体的结合区域，对低能碎片结合区域通过能量 优化和比较结合能，从而确定碎片的最佳作用位点。
（二） 产生合适的配体分子
根据活性位点的特征，产生相应的相匹配的配体小分子 片段，用连接基团将小分子片段连接成完整的分子。
（三）配体分子活性的评估
对连接完整的配体分子，通过一定的方法来评价它们 与靶标分子的结合活性，并且进行排序，从中选择部 分评价最佳的配体分子进行一步的结构优化或合成。
（四）配体分子的合成和活性测试
现在发展了一些经验计算方法来克服这些缺点，这些 经验参数是建立在大量实验数据的基础上，虽然其物 理意义不是十分明确，但实用，并且计算速度比能量 计算方法快
采用ASA方法有关的软件有：
1）Grid，是Goodford等发展的评价小的有机分子片段 和受体相互作用的方法。
其基本的原理将受体生物大分子的活性部位划分 为有规则的网格点，将探针分子放置在这些网格点上， 用分子力场的方法计算网格点上各种探针分子与受体 活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分 子的最佳作用区域
经典的药物设计原理-前药软药挛药PPT培训课件
药物设计的重要性
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
药物设计是药物研发的关键环节，通 过合理的设计可以大大提高药物研发 的成功率和效率，为疾病治疗提供更 有效、更安全的药物。
药物设计的历程与现状
药物设计的历程
自20世纪50年代以来，随着计算机科学、量子化学、分子生物学等学科的发展，药物设计经历了从经验设计到计 算机辅助设计，再到基于结构的药物设计的历程。
前药的优化与评价主要包括体外活性测试、代谢稳定 性评估、毒性研究等方面。通过这些评价手段，可以 全面了解前药的生物活性、代谢特征和安全性，为后 续的药物开发和临床应用提供依据。
详细描述
前药的优化与评价是药物研发过程中的重要环节，对于 筛选出具有良好疗效和安全性的前药至关重要。体外活 性测试是评价前药生物活性的主要手段，通过比较前药 与母体药物在体外环境中的活性，可以初步评估前药的 疗效。代谢稳定性评估则考察前药在体内的代谢过程和 半衰期等指标，以判断其疗效的持续时间和安全性。此 外，毒性研究也是前药评价的重要方面，通过观察前药 对动物模型的毒性反应，可以预测其在人体内的安全性 。
03
软药设计
软药的定义与原理
软药的定义
软药是一种与目标酶或受体结合后，通过非共价键与目标物结合的药物分子， 旨在通过可逆的相互作用来抑制或调节酶的活性或受体的功能。
软药的原理
软药通过与目标物可逆地结合，产生抑制或调节作用，不同于传统药物对酶或 受体的不可逆抑制。这种可逆性使得软药在体内的作用时间较短，减少副作用。
经典的药物设计原理前药、软药、孪药 PPT培训课件
• 药物设计概述 • 前药设计 • 软药设计 • 孪药设计 • 药物设计的应用与展望
目录
01
药物设计概述
药物设计的定义与重要性
药物设计的定义
药物设计原理和方法PPT课件
.
19
➢适宜衍生化的功能基及衍生化物：
✓醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚； ✓羧基可衍生成酯或酰胺； ✓氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧 羰 ✓酰胺
.
20
➢2.4.1 提高生物利用度的前药
✓若原药分子中含有羟基、羧基或磷酸基，会因极 性强或带有电荷而难以吸收。应用前药原理引入 酯键可提高脂溶性，改善了脂/水分配系数，有利 肠道吸收，或克服了首过效应。
H3 C O H
+
H3 CN C H3
C O O-
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
C H3
H3 C N H2 C O O-
H3 C
C H3
10
11 .
12 9
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
✓帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib） 的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性 COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。
NH2SO2
CH3
O N
Na CH3CH2CO-N-SO2
CH3
O N
Valdecoxib .
Valdecoxib 29
➢2.4.2.5 UR-14048
OH
HO
HO
.
HO
11
§2.4 前 药 原 理
.
12
➢前药（Prodrug）：是指体外活性较 小或无活性，在体内经酶促或非酶化 学反应，释放出活性物质而发挥药理 作用的化合物。
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用药物设计是药物研发的关键环节之一，是指根据疾病的发生机制，通过合理的分子设计和优化，设计出具有特定药理活性的化合物。
药物设计原理主要包括结构基础、药效基础、结构活性关系和理论计算。
药物设计的应用涉及药物发现和优化。
药物设计的结构基础是指根据靶点的三维结构，通过分析靶点和药物结合模式的空间构象关系，设计药物的结构。
在药物设计中，结构基础是指从已知活性分子中提取出活性的药物骨架，然后根据结构骨架进行修改和优化。
药物设计的药效基础是指根据药物分子与靶点结合后的相互作用，分析药物对靶点产生作用的机理。
药物设计的药效基础可以通过药物与靶点之间的相互作用和靶点结合的热力学参数等方面来进行分析。
结构活性关系是指药物分子的结构和药效之间的关系。
通过分析已知药物的结构和活性数据，建立结构活性关系模型，进行药物设计和优化。
理论计算在药物设计中起着重要的作用。
理论计算可以通过计算化学方法预测药物的物理化学性质和药效，加速药物的发现和优化过程。
理论计算可以用于药物分子的构象生成、虚拟筛选、药物代谢动力学等方面。
药物设计的应用主要涉及药物发现和药物优化两个方面。
药物发现是指通过药物设计的方法，从化学库中筛选和发现具有潜在药理活性的化合物。
药物优化是指基于已有活性化合物的结构进行修饰和优化，提高药物的选择性、药效和药代动力学性质。
药物设计在药物研发中具有重要的意义。
它可以节省药物研发过程中的时间和成本，提高药物的研发成功率。
药物设计可以帮助研究人员更好地理解药物的作用机制，指导药物的合理使用。
应用药物设计方法可以有针对性地设计出具有更好疗效和更小副作用的药物，为临床治疗提供更好的选择。
总之，药物设计是一门基于分子结构和药理学的学科，通过合理的分子设计和优化，设计出具有特定药理活性的化合物。
药物设计的应用可以加速药物的发现和优化过程，提高药物研发的效率和成功率，为临床治疗提供更好的药物选择。
药物设计学课件 第四章 药物设计原理和方法
第四章 药物设计的原理和方法
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
拼合原理 局部修饰 生物电子等排 本章内容 前药原理 软药设计 是药物设计的基本原理和方法，属于先导化合物优化
目的
通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片 段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服 用、化学稳定、方便易得的目标物。
第一节 药物设计的基本原则
上述两个化合物对蛋白激酶显示出强的抑制作用
Piceatannol对蛋白质丝氨酸激酶具有抑制作用，可用于白血病治疗，研究发 现，其对称性异构体的活性提高了4倍。
OH OH OH Piceatannol HO
OH OH
HO
C2对称轴
OH
Piceatannol异构体
2.3 存在的问题
利用拼合原理进行药物设计虽然有许多成功的例证，但仍存在一些问 题，主要包括以下几点： 1. 相对于单活性化合物而言，拼合设计困难很大，成功率较低； 2. 药物经拼合后结构改变，不再被受体所识别和结合，导致生成无活性 的产物，有时甚至导致完全相反的结果； 3. 两者的拼合有可能导致无法预知的毒副作用，导致研究失败； 4. 拼合的两部分的活性强度匹配程度，特别是对两个受体分别呈激动或 拮抗作用的拼合物难以在作用强度上达到真正的适配 拼合方法在心血管系统和胃肠道系统药物方面应用较多，在中枢神经系 统方面应用较少
Cl H N N N N N N Cl N N Cl
苯海拉明
苯甲嗪
氯环嗪
甲氯嗪
3.3 不饱和基团的引入
生物活性分子中引入多重键可改变分子的电性、立体化学性质、分子构 型和构象等，从而影响药物的生物活性、代谢以及毒性。引入多重键的具体 方法有：在饱和链上引入双键；形成插烯物，如插入乙烯基，乙炔基、亚氨 基、苯基、芳杂环等。
(完整版)基于前药原理的药物设计
药物的潜伏化原理：drug latentiation
载体前药
体外活性较 小或无活性
原药 化学结构修饰 前药
体内酶解
原药
载体前药
2、生物前体药物
Bioprecursors prodrugs
不含载体的前药
药物是代谢酶的底物，在体内通过 不同类型的酶系统进行生物转化， 形成预期的活性形式
无味氯霉素
氯霉素
四、生物前体药物
利用代谢活化，使药物在体内经一步 或多步I相代谢反应转变成预期活性 的药物
氧化活化 还原活化 消除活化
例
氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸
例
舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚
唑啉、亚胺、肟
羧酸类的前药
双酯前药
羟基类的前药
前药设计的原则
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得
前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学
三、前药设计原理的应用
增加水溶性，改善药物吸收或给药途径 增加脂溶性，促进药物吸收 提高稳定性、延长作用时间 提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从
载体前药与生物前体药物的区别
特点
载体前药
生物前体药物
组成
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体
亲脂性 变化较大
变化较小
活化反应 水解
氧化、还原或 其他反应
催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化
二、前药设计的目的与方法
载体前药
体外活性较 小或无活性
原药 化学结构修饰 前药
体内酶解
原药
载体前药
2、生物前体药物
Bioprecursors prodrugs
不含载体的前药
药物是代谢酶的底物，在体内通过 不同类型的酶系统进行生物转化， 形成预期的活性形式
无味氯霉素
氯霉素
四、生物前体药物
利用代谢活化，使药物在体内经一步 或多步I相代谢反应转变成预期活性 的药物
氧化活化 还原活化 消除活化
例
氯沙坦：血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂
活性不强 体内经肝脏代谢氧化为羧酸
例
舒林酸：非甾体抗炎药，具有广谱 活性
体外无活性 体内亚砜基被还原硫醚
唑啉、亚胺、肟
羧酸类的前药
双酯前药
羟基类的前药
前药设计的原则
共价键连接，在体内经化学或酶解断裂
前药无活性或低于原药活性、制备简单
载体分子无毒性或无生理活性，价廉易 得
前药在体内定量转化，应有足够快的反 应动力学
三、前药设计原理的应用
增加水溶性，改善药物吸收或给药途径 增加脂溶性，促进药物吸收 提高稳定性、延长作用时间 提高作用部位特异性 掩盖药物的不适气味，提高患者的依从
载体前药与生物前体药物的区别
特点
载体前药
生物前体药物
组成
原药+载体（基团、 原药结构改变， 片断或其他载体） 无载体
亲脂性 变化较大
变化较小
活化反应 水解
氧化、还原或 其他反应
催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化
二、前药设计的目的与方法
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第二节 软药
一、软类似物：与已知有效药物的化学结构相似， 但分子中存在特定易代谢结构部分的软药。
设计方法：在已知有效药物的化学结构中引 入易代谢的基团。
先导化合物：指已知化学结构和生物活性， 并以其结构为基础进行药物设计、发现更好性能 新药的化合物。
一、软类似物
软类似物设计一般原则：
1. 与先导化合物结构相似 2. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、 亲和力和活性影响小。
3. 虽然易代谢部分能被酶水解，但分子骨架稳定。 4. 易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。 5. 代谢过程中不产生高度反应活性的中间体，代谢产物 无毒、低毒或没有明显的生物活性。
一、软类似物
CH3 Cl-
CH3Cl-
O
N+
N+
O
西吡氯铵，抗菌活性高，毒 性大
毒性下降40倍
二、活化软药
活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引 入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体 内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或 进一步分解成其它无毒产物。
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
第一节 前药设计的基本原理
前药设计的一般原则： 1. 原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶
或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。 2. 前药本身无生理活性或活性很低。 3. 载体分子无毒性或无生理活性。
章基于前药原理的 药物设计(ppt)
（优选）章基于前药原理的药 物设计
第一节 前药设计的基本原理
O N
OH O
NN
HN
S
Epinephrine 肾上腺素 治疗青光眼
极性大，容易被代谢
第一节 前药设计的基本原理
O F
HN
O
N
H
Fluorouracil 5-氟尿嘧啶
抗癌药
半衰期短，20min
第一节 前药设计的基本原理
载体前药举例
O
C6H5
OOH O
NN
N S OO
Cinnoxicam 辛诺昔康
胃肠道副反应小
OOHH O
NN N S OO
Piroxicam 吡罗昔康
载体前药举例
OH
O
OH
OOH
C 15 H 31
OOHH
O2N
NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
Chloramphenicol palmitate 无味氯霉素
第一节 前药设计的基本原理
特点 载体前药
生物前体药物
组成 原药+载体
原药
亲酯性 变化较大
变化较小
原药活性
大
小或无
活化反应 水解 氧化、还原或其它反应
催化作用 酶或非酶
酶
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
H 3C
H NN N N
生物前体药物举例
H 3C
N Cl
N
[O]
OH
H NN N N
N
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
N
Cl
OH O
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
H 3C
H NN N N
生物前体药物举例
H 3C
N Cl
N
OO HH
[O]
H NN N
N
N
N
Cl
COOHO H O
活性显著 增强，选 择性提高
舒林酸，抗炎药, 生物前体药物举例
本身无活性
COOH
COOH
F
F
CH3
[H]
CH3
H 3C S O
前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生 物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后 者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。
前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在 体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效 的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
第一节 前药设计的基本原理
原药分子与载体的连接方式 原药中的官能团： 羧基 羟基 氨基 醛基 酮基 ……
前药： 酯 酰胺 亚胺 半缩醛（缩醛） 缩酮 ……
载体前药举例
O
N
O
NN S
O
OO H
HN
O
N
O
NN S
OOHH HN
Timolol butyrate 噻吗洛尔丁酸酯
Timolol 噻吗洛尔 由于脂溶性差，治疗青 光眼的角膜通透性差
OH O
NN N S OO
Piroxicam 吡罗昔康 抗炎镇痛
胃肠道副反应大
第一节 前药设计的基本原理
OH
OH
O2N
NHCOCHCl2
Chloramphenicol 氯霉素
味苦
第一节 前药设计的基本原理
O OH OH
H2N
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
在小肠几乎完全吸收
第一节 前药设计的基本原理
Chloramphenicol 氯霉素
载体前药举例
H
OH
O
ONH
O
OH
H2N
O
OOH H
OH
H2N
5-氨基水杨酸甘氨酸酯 在小肠难吸收，到结肠水解
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
载体前药举例（芍药苷）
载体前药举例（芍药苷前药）
AcO
AcO 4'
AcO
6'
10
5' O
3'
1' O
1
O
2' OAc 6 7 2
H 3C S
呈现抗炎活性
第二节 软药
药物毒性的来源：1. 药物本身 2. 药物代谢物
第二节 软药
软药(soft drug)：本身具有治疗作用的化学实体， 能在体内完成治疗作用后，经预定的可控制的代 谢作用，经一步简单反应转化为无活性、无毒性 的化合物。
硬药（hard drug): 不受任何酶攻击的有效药物。
9
5
3O
O
4 OAc 8
O
载体前药举例（芍药苷前药）
OO S
O HOHO4'
6'
10
5' 3'
O
1'
O
1
O
2' OH 6 7 2
9
5
3O
O
4 OH
8
O
双前药
双前药（前药的前药、前-前药, double prodrug, pro-prodrug）：体外活性较小或无 活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而 释放出原药并发挥药效的化合物。
载体前药举例
t-C4H9OCHOO t-C4H9OCHOO
OH
OH
NHCH3
HHOO
NHCH3
HHOO
Dipivefrine 地匹福林 活性增大20倍
Epinephrine肾上腺素 治疗青光眼吸收差，代谢快
载体前药举例
O F
HN
O
N
HO
O 啶（替加氟） 毒性下降3~6倍，半衰期5h