章基于前药原理的药物设计(ppt)

第二节 软药
一、软类似物：与已知有效药物的化学结构相似， 但分子中存在特定易代谢结构部分的软药。
设计方法：在已知有效药物的化学结构中引 入易代谢的基团。
先导化合物：指已知化学结构和生物活性， 并以其结构为基础进行药物设计、发现更好性能 新药的化合物。
一、软类似物
软类似物设计一般原则：
1. 与先导化合物结构相似 2. 易代谢部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、 亲和力和活性影响小。
OH O
NN N S OO
Piroxicam 吡罗昔康 抗炎镇痛
胃肠道副反应大
第一节 前药设计的基本原理
OH
OH
O2N
NHCOCHCl2
Chloramphenicol 氯霉素
味苦
第一节 前药设计的基本原理
O OH OH
H2N
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
在小肠几乎完全吸收
第一节 前药设计的基本原理
N
Cl
OH O
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
H 3C
H NN N N
生物前体药物举例
H 3C
N Cl
N
OO HH
[O]
H NN N
N
N
N
Cl
COOHO H O
活性显著 增强，选 择性提高
舒林酸，抗炎药, 生物前体药物举例
本身无活性
COOH
COOH
F
F
CH3
[H]
CH3
H 3C S O
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较 小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥 药效的化合物。
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
3. 虽然易代谢部分能被酶水解，但分子骨架稳定。 4. 易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。 5. 代谢过程中不产生高度反应活性的中间体，代谢产物 无毒、低毒或没有明显的生物活性。
一、软类似物
CH3 Cl-
CH3Cl-
O
N+
N+
O
西吡氯铵，抗菌活性高，毒 性大
毒性下降40倍
二、活化软药
活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引 入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体 内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或 进一步分解成其它无毒产物。
章基于前药原理的 药物设计(ppt)
（优选）章基于前药原理的药 物设计
第一节 前药设计的基本原理
O N
OH O
NN
HN
S
Epinephrine 肾上腺素 治疗青光眼
极性大，容易被代谢
第一节 前药设计的基本原理
O F
HN
O
N
H
Fluorouracil 5-氟尿嘧啶
抗癌药
半衰期短，20min
第一节 前药设计的基本原理
第一节 前药设计的基本原理
特点 载体前药
生物前体药物
组成 原药+载体
原药
亲酯性 变化较大
变化较小
原药活性
大
小或无
活化反应 水解 氧化、还原或其它反应
催化作用 酶或非酶
酶
氯沙坦，血 管紧张素转 化酶Ⅱ受体 拮抗剂
H 3C
H NN N N
生物前体药物举例
H 3C
N Cl
N
[O]
OH
H NN N N
N
载体前药举例
O
C6H5
OOH O
NN
N S OO
Cinnoxicam 辛诺昔康
胃肠道副反应小
OOHH O
NN N S OO
Piroxicam 吡罗昔康
载体前药举例
OH
O
OH
OOH
C 15 H 31
OOHH
O2N
NHCOCHCl2
O2N
NHCOCHCl2
Chloramphenicol palmitate 无味氯霉素
9
5
3O
O
4 OAc 8
O
载体前药举例（芍药苷前药）
OO S
O HOHO4'
6'
10
5' 3'
O
1'
O
1
O
2' OH 6 7 2
9
5
3O
O
4 OH
8
O
双前药
双前药（前药的前药、前-前药, double prodrug, pro-prodrug）：体外活性较小或无 活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而 释放出原药并发挥药效的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
原药分子与载体的连接方式 原药中的官能团： 羧基 羟基 氨基 醛基 酮基 ……
前药： 酯 酰胺 亚胺 半缩醛（缩醛） 缩酮 ……
载体前药举例
O
N
O
NN S
O
OO H
HN
O
N
O
NN S
OOHH HN
TimoBaidu Nhomakorabeaol butyrate 噻吗洛尔丁酸酯
Timolol 噻吗洛尔 由于脂溶性差，治疗青 光眼的角膜通透性差
载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载 体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶 作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化 合物。
第一节 前药设计的基本原理
前药设计的一般原则： 1. 原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶
或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。 2. 前药本身无生理活性或活性很低。 3. 载体分子无毒性或无生理活性。
载体前药举例
t-C4H9OCHOO t-C4H9OCHOO
OH
OH
NHCH3
HHOO
NHCH3
HHOO
Dipivefrine 地匹福林 活性增大20倍
Epinephrine肾上腺素 治疗青光眼吸收差，代谢快
载体前药举例
O F
HN
O
N
HO
O F
HN
O
N
HH
呋喃氟尿嘧啶（替加氟） 毒性下降3~6倍，半衰期5h
前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生 物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后 者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。
前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在 体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效 的化合物。
第一节 前药设计的基本原理
H 3C S
呈现抗炎活性
第二节 软药
药物毒性的来源：1. 药物本身 2. 药物代谢物
第二节 软药
软药(soft drug)：本身具有治疗作用的化学实体， 能在体内完成治疗作用后，经预定的可控制的代 谢作用，经一步简单反应转化为无活性、无毒性 的化合物。
硬药（hard drug): 不受任何酶攻击的有效药物。
Chloramphenicol 氯霉素
载体前药举例
H
OH
O
ONH
O
OH
H2N
O
OOH H
OH
H2N
5-氨基水杨酸甘氨酸酯 在小肠难吸收，到结肠水解
5-氨基水杨酸 治疗溃疡性结肠炎
载体前药举例（芍药苷）
载体前药举例（芍药苷前药）
AcO
AcO 4'
AcO
6'
10
5' O
3'
1' O
1
O
2' OAc 6 7 2