酰化反应原理与实例解析

第四章酰化技术

本章教学设计

工作任务

通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：

1. 围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；

2. 围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；

3. 围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。

学习目标

1. 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N- 酰化、酯化中的应用；

2. 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法；

3. 掌握生产中操作及注意事项；

4. 掌握Friedel-Crafts 酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项；

5. 理解Hoesch 反应、Gattermann 反应、Vilsmeier 反应的用途、适用条件及在药物合

成中的应用；

6. 掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；

7. 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

学时安排

课堂教学10 学时

现场教学

6 学时

是

指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。 2． 反应通式

实训项目

项目一：对氯苯甲酰苯甲酸的制备 项目二：扑热息痛的制备 项目三：草酸二乙酯的制备

学习目标

掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其 N- 酰化中的应用；

掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项

了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用

第四章 酰化技术

第一节 概述

一、酰化反应 1． 概念

酰化反应： 是指有机物分子中与氧、 氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。 酰基

Z

（式中 RCOZ 为酰化剂， Z 代表 X ，OCOR ，OH ，OR ˊ,NHR ″等；SH 为被酰化物， S 代表

R ˊO 、R ″NH 、Ar 等。） O H ，OR ˊ

,NHR ″等；SH 为被酰化物， S 代表 R 二、常用酰化剂及其活性

★1 ．常用酰化剂 ：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律：当酰化剂（ RCOZ ）

中 R 基相同时，其酰化能力随 Z — 的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能力随离去

基团的稳定性增加而增大） ★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序

：酰氯 >酸酐 > 羧酸

酯 > 羧酸 > 酰胺

三、酰化反应在化学制药中的应用 永久性酰化

制备含有某些官能团的药物

保护性酰化

第二节 N-酰化

常用酰化剂 ：羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂一、羧酸酰化剂 1. 反应过程

O

R C L

R'R''NH

O R C L HNR'R''

_ HL

O R C NR'R''

★2. 适用对象 羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类。

3. 反应条件及催化剂

（1） ）反应条件

酸过量 为了加速反应， 并使反应向生成酰胺的方向移动，

必须使反应物之一过量， 通常是

酸过量。

脱水 可用以下方法脱水 高温熔融脱水酰化法

适用于稳定铵盐的脱水，例如苯甲酸和苯胺加热到 225 ℃进行脱

水，可制得 N-苯甲酰苯胺。

反应精馏脱水法

主要用于乙酸与芳胺的

N- 酰化，例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用

蒸馏法先蒸出含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得 N- 乙酰苯胺。

溶剂共沸脱水法

主要用于甲酸（沸点 100.8 ℃）与芳胺的 N- 酰化反应。

（以上方法大多在较高温度下进行，因此，不适合热敏性酸或胺）

（2） ）催化剂

强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化

O

O R C Z

SH

R C S

H

缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类

常用的此类缩合剂有

★DCC （Dicyclohexylcarbodiimide ，二环己基碳二亚胺）

DIC （ D iisopropyl Carbodiimide,

二异丙基碳二亚胺）等。

DCC 是一个 良好的脱水剂 ，以 DCC 作脱水剂用羧酸直接酰化，条件温和，收率高， 在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。

CH 2OCONHCH 2COOH

HO CH 2CHCOOC 2H 5

NH 2

DCC/HTF r.t.

HO

CH 2CHCOOC 2H 5

NHCOCH 2NHCOOCH 2

(83%)

Ph 3C

NH CH

S

CH 3

CH 3

DCC

Ph 3C NH

S

CH 3

CH 3

(67%)

O C

H N

OH

S

Me

COOCH N 2Ph

O

(27)

COOCH 2Ph

S CH 3

NH 2

N

Me RCOOH

DCC

r.t.

RCONH

N CH 3

O

COOH

O

COOH

二、羧酸酯酰化剂

反应过程

O

R C OR'

R''NH 2

O

R C OR'

OH

R C OR' 碱

O R C O R'

HNH 2R''

NHR''

NH 2R''

RCONHR'' R'O

1. 反应物活性 （1） ）对于羧酸酯（

RCOOR ˊ）

位阻 若酰基中 R 空间位阻大，则活性小电性 有吸电子取代基则活性高，易酰化。 离去基团的稳定性

离去基团越稳定，则活性越高

（2） ）对于胺类

胺的碱性 碱性越强，活性越高， 空间位阻

空间位阻越小，活性越高