无菌制剂之眼用制剂的研究概述
滴眼剂及其他灭菌与无菌制剂课件
某些滴眼剂含有抗真菌、抗炎成分，可用于治疗皮肤真菌感染、皮炎、湿疹等皮 肤病。
未来发展方向与挑战
新药研发
随着生物技术的不断发展，未来滴眼剂及其他灭菌与无菌 制剂的新药研发将更加活跃，针对各种眼科疾病和其他领 域疾病的治疗药物将不断涌现。
制剂改良
为了提高药物疗效和降低副作用，未来滴眼剂及其他灭菌 与无菌制剂的剂型和配方将不断改良，以提高患者的用药 体验和治疗效果。
02
滴眼剂的制备工艺
处方设计
01
02
03
药物选择
根据治疗需要选择适当的 药物，确保药物的有效性 和安全性。
溶剂选择
选择适当的溶剂，以保证 药物的溶解度和稳定性。
防腐剂和稳定剂
根据需要添加防腐剂和稳 定剂，以延长滴眼剂的保 存期和保持药效。
制备工艺流程
配制
按照处方将药物和溶剂 混合均匀。
过滤
通过过滤器去除杂质和 细菌，保证制剂的无菌
设备选型与配置
选择适合的灭菌与无菌制剂生产设备 ，并进行合理配置，确保设备性能稳 定、高效。
洁净环境控制
建立严格的洁净环境控制体系，确保 生产环境的洁净度符合要求，防止产 品污染。
人员卫生与防护
制定人员卫生与防护制度，确保生产 人员的卫生状况和操作规范符合要求 。
某品牌滴眼剂及其他灭菌与无菌制剂的质量控制
眼底病变
对于一些眼底病变，如糖尿病视网膜病变、老年性黄斑病变等，滴 眼剂可以通过局部给药方式，减轻病症并延缓病情发展。
眼内炎症
滴眼剂也可用于治疗眼内炎症，如葡萄膜炎、视网膜炎等，通过抑 制炎症反应，减轻患者症状。
其他医疗领域的应用
耳鼻喉科
滴眼剂在耳鼻喉科疾病治疗中也有应用，如鼻炎、咽炎等，通过局部给药方式， 提高药物疗效。
14.无菌粉末 眼用制剂
二、药物吸收 1. 药物吸收途径 吸收 角膜 前房→虹膜（90%） 眼球 巩膜：吸收少 眼 吸收 多 血液 浓度↓ 结膜 少 巩膜→眼球后部
有血-眼屏障，局部应用较好。
2. 影响吸收的因素 眼睑缝隙损失：7µ l，最大30µ l 全身吸收：消除、全身作用、毒副作用 药物水溶性与PH值：中性最佳 刺激性：渗透压、PH值 表面张力↓，吸收↑ 粘度↑，吸收↓
（3）再干燥：0℃以上保持恒温数小时，使 彻底干燥。 药物浓度5-10%，装量1/5～1/4
（三）冷冻干燥中常见问题 1. 制品含水量偏高 2. 喷瓶 3. 制品外形不饱满或萎缩成团
第六节 ห้องสมุดไป่ตู้用制剂
一、概述 眼用制剂(ophthalmic preparations)：直接用于眼部 疾病的无菌制剂。 包括供滴眼剂(eye-drop)，洗眼剂、眼内注射剂 质量要求： 等渗，PH5.0-9.0，无菌 眼内注射液及供手术、外伤、角膜穿通伤滴眼剂、 洗眼剂不应加抑菌剂、抗氧剂和不适当的缓冲剂。 滴眼剂装量不超过10ml。
四、注射用冷冻干燥制品 概念：将药物制成无菌水溶液，进行无菌灌装， 经冷冻干燥后在无菌条件下熔封或严封制成的 粉针剂。 如辅酶A、辅酶Q10、干扰素，a-糜 蛋白酶、前列腺素E、冻干人血浆等。 优点： 1、可避免药物受热破坏——适于生物制品 2、产品疏松易溶 3、含水量低（1—3%），有利于长期贮存 4、污染机会少，微粒少
三、制备方法 （一）容器处理 1、塑料滴眼瓶 滤过注射用水冲洗→环氧乙烷灭菌 2、玻璃滴眼瓶 瓶：滤过注射用水冲洗→干热灭菌 橡胶塞、帽：碱、酸各煮15分→冲洗 （二）溶剂：注射用水。
（三）工艺： 1、主药性质稳定：先配液→灭菌→分装。 2、主药性质不稳定：先灭菌→配液→分装。 3、眼部手术、外伤用：单剂量装，同注射剂。 四、质量检查 1、可见异物：无异物 2、无菌：角膜外伤、手术用应绝对无菌。一般滴眼 剂不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，霉菌 和酵母菌，1毫升含细菌数≤100个， 3、装量等 举例
滴眼剂及其他灭菌与无菌制剂
２.溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂
粉雾剂、气雾剂可用于保护创伤面、清洁 消毒、局部麻醉和止血等局部作用。
用途不同，其要求亦不同，用于创面保护 和治疗的气雾剂，必须无刺激，防止吸收中 毒，有利于创面修复、抗菌且具有良好的透 气性。
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二、创面用制剂
１.溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂
用于溃疡、烧伤部位的溶液剂、软膏剂属 于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备，注意 防止微生物污染，所用基质、药物、器具、 包装等均应严格灭菌。 成品中不得检出金黄葡萄球菌和铜绿假单 胞菌。 对于伤口、眼部手术用的溶液、软膏剂应 进行无菌检查。
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第七节 其他灭菌与无菌制剂
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教学内容
一 体内植入制剂 二 创面用制剂 三 手术用制剂
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一、体内植入剂
植入给药系统(implantable drug delivery systems, IDDS)： 系一类经手术植入皮下或针头导入皮下的 控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。
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洗眼剂：
系将药物配成一定浓度的灭菌水溶 液，供眼部冲洗，清洁用。 如生理盐水，2％硼酸溶液。 其质量要求与注射液同。
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聚乙烯醇滴眼液等3个眼用制剂药学研究技术要求
聚乙烯醇滴眼液药学研究技术要求一、概述聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）为高分子聚合物，在适宜浓度下能起类似人工泪液的作用。
聚乙烯醇滴眼液临床用于预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状；用法用量：每次一滴，滴于患眼。
聚乙烯醇原料药收载于USP、EP和ChP2020，各国药典均未见收载聚乙烯醇滴眼剂。
聚乙烯醇滴眼液最早由英国眼力健（Allergan）公司于上世纪70年代开发，商品名为利奎芬（Liquifilm tears®），含聚乙烯醇1.4%。
曾于1995年获准进口。
本品在中国作为OTC（乙类）药品管理；在美国按OTC药品管理，收载于FDA OTC monograph part 349之中。
二、药学要求1、处方处方及规格：本品为聚乙烯醇与其他非活性成分制成的无菌溶液。
参考原研品规格浓度，本品中聚乙烯醇的浓度应为1.4%。
建议与原研品及国内外上市同品种的处方组成进行对比研究，辅料种类和用量通常应与原研品相同。
应进行抑菌效力试验，制剂的抑菌效力应符合中国药典四部通则“抑菌效力检查法”的规定。
2、生产工艺2.1 工艺研究按中国药典要求，本品应为无菌液体制剂。
本品生产工艺一般为配液、除菌过滤、无菌灌装。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）应参考国内外无菌工艺相关的指导原则进行研究。
基于产品开发及验证结果，确定无菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》进行直接接触药液的管路类（硅胶管）、密封件类、包装容器系统等直接接触药液容器的相容性研究。
2.2 工艺验证（1）无菌工艺验证：本品属无菌生产工艺，应参考相关指导原则进行以下验证：无菌工艺模拟试验验证、除菌过滤系统验证、保持时间（含化学和微生物）验证等；应对除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测。
第六节 眼用制剂
一、概述
眼用制剂指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。主要用 于局部治疗，散瞳、缩瞳、降低眼压、抗感染等。
（一）分类以及优缺点
1.眼用制剂的分类 可分为液体制剂（滴眼剂、洗眼剂）、 眼用半固体制剂（眼膏剂）、眼用固体制剂（眼膜剂）。
2.优点 ①与注射相比，眼部给药更方便，简单，经济，病 人易于接受；②经眼部吸收的药物可避免肝的首关效应；③ 眼部组织与其他组织相比，对于免疫反应不敏感，适用于蛋 白质、肽类，这些药物往往口服吸收不明显。
3.抗氧剂 为了避免氧化，改变药性或产生毒性，可加入适 当氧化剂。常用氧化剂如亚硫酸钠等。
4.助悬剂与增粘剂 是一类具有粘性的亲水胶体物质。一方 面增加分散媒的粘度，另一方面又可以增加药物滞留时间。 常用的药物有MC、CMC-Na、HPMC、PVA、PVP等。
5.防腐剂 医用防腐剂用于眼部的，需要满足以下几个条件： ①抗菌谱广，作用迅速；②无毒、无刺激、无过敏；③性质 稳定，可与主药伍用，对容器无反应。
（三）影响吸收的主要因素
1.角膜的渗透性 角膜为脂质-水-脂质结构。对大多数亲水 性药物构成扩散限速屏障，亲脂性很强的药物则很难透过角 膜亲水基至层。因此，药物需要适宜的有谁分配系数，分配 系数的对数范围在1~3者可获得最佳渗透。
2.角膜前影响因素 鼻泪导管排除、溢出。结膜囊容量30μL， 滴眼剂每滴50~70μL。
为了减少鼻泪导管排除、溢出，可用以下措施：①增加制 剂粘度；②减少给药体积；③pH和渗透压；④应用眼膏、膜 剂、凝胶剂延长药物与角膜接触时间而有利于药物吸收。
3.渗透促进剂的影响 可以提高眼粘膜给药的生物利用度。 目前对蛋白质、多肽类药物眼粘膜给药研究多。
4.给药方法 除滴入外，可注射给药。
(精选)眼用制剂
药剂学
2、pH与吸收 眼科用药有较多是弱碱盐的水溶液 滴眼剂的pH决定了游离碱和盐的比例 偏碱性使游离碱增加，有利于药物通过角 膜 弱碱类药物在pH偏碱性时比偏酸性时吸收 更好
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药剂学
3、药物的pKa与吸收 pKa高，药物在碱液中游离碱较多，易于进入角 膜内部 例如：盐酸肾上腺素的pKa是8.66，在pH9.2溶液 中的游离碱的量比在pH7.4溶液中大22倍 氢溴酸后马托品的pKa为9.7，则相应地要大4.8 倍
这是药效不佳的主要原因
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药剂学
（二）药物从外周血管消除 结膜上含有丰富的血管和淋巴管 滴眼剂滴入时，刺激结膜，血管扩张，药 物可透过结膜进入血液中，迅速从眼组织 消除
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药剂学
（三）pH与pKa 1、一般原则
脂溶性药物较易渗入角膜上皮层和内皮层 水溶性物质则比较容易透入基质层中 完全解离、完全不解离药物难以透过完整的角膜 两亲性药物往往较易透过角膜 水溶性药物易通过、脂溶性药物不易通过巩膜
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药剂学
（四）滴眼剂的包装 按用途等的不同有不同的包装
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药剂学
滴眼剂处方剂制备工艺分析 自学
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药剂学
（四）刺激性 使结膜地血管、淋巴管扩张，药物从血管 消除 使泪腺分泌增多，药物迅速稀释，影响药 效 给患者带来痛苦，降低用药地顺应性
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药剂学
（五）表面张力 影响与泪液的混合程度，影响对角膜的通 透性 表面张力越小，与泪液地混合越好，药物 与角膜地接触机会增加，药物对角膜地透 入增加
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药剂学
（二）渗透压 眼球可耐受一定范围的渗透压，应与泪液 等渗 相当于0.6%-1.5%氯化钠溶液的渗透压 大于2％氯化钠溶液时就会产生不适感
无菌液体制剂—滴眼剂(药物制剂技术)
抑菌剂 助悬剂 润湿剂
注意事项
①醋酸氢化可的松微晶的粒径应在5~20μm之间，过粗容易产 生刺激性，降低疗效、损伤角膜；
②本品为混悬型滴眼剂，为防止产品结块，灭菌过程应振摇或 选用旋转式灭菌设备。本品静置后会有细微颗粒下沉，但经振 摇后应为均匀的乳白色混悬液；
③因氯化钠能使羧甲基纤维素钠溶液的黏度显著下降，促使结 块沉降，故处方中改用硼酸，既能克服降低黏度的缺点，又能 减轻药液对眼黏膜的刺激性。
糊状物中再少量分次加入上述溶液研匀。
加注射用水至1000ml，过200~250目筛，在搅拌下分装。
经100℃流通蒸汽30min灭菌。
醋酸氢化可的松滴眼液处方分析
醋酸氢化可的松（微晶） 硼酸
5.0g 20.维素钠 聚山梨酯80 注射用水
0.02g 2.0g 0.8g 加至1000ml
醋酸氢化可的松滴眼液处方
醋酸氢化可的松（微晶） 硼酸 硝酸苯汞 羧甲基纤维素钠 聚山梨酯80 注射用水
5.0g 20.0g 0.02g 2.0g 0.8g 加至1000ml
醋酸氢化可的松滴眼液的制备方法
取硼酸、硝酸苯汞、羧甲基纤维素钠溶于300ml热注射用水 中，过滤后备用。
另取醋酸氢化可的松微晶，置干燥灭菌容器中，加聚山梨酯 80研匀，然后加入少量上述溶液，研成糊状。检查糊状物中 微粒细度，80%以上微粒达5~20μm符合要求。
注射剂和眼用制剂注射剂和眼用制剂
2．种类
➢ 药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括： ➢ 注射用制剂，如注射剂、输液、注射粉针等； ➢ 眼用制剂，如滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂
和凝胶剂等； ➢ 植入型制剂，如植入片等； ➢ 创面用制剂，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、软
膏剂和气雾剂等； ➢ 手术用制剂，如止血海绵剂和骨蜡等。
注射剂和眼用制剂注射剂和眼用制剂
➢ 化学灭菌法系指用化学药品直接作用于微生物 而将其杀灭的方法。
➢ 对微生物具有触杀作用的化学药品称杀菌剂， 可分为 气体灭菌剂
➢
液体灭菌剂
注射剂和眼用制剂注射剂和眼用制剂
1．气体灭菌法
➢ 系指采用气态杀菌剂（如环氧乙烷、甲醛、丙 二醇、甘油和过氧乙酸蒸气等）进行灭菌的方 法。
➢ 该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医 用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注 射剂，不适合对产品质量有损害的场合。同时 应注意残留的杀菌剂和与药物可能发生的相互 作用。
注射剂和眼用制剂注射剂和眼用制剂
（2）干热空气灭菌法
➢ 系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于 耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透 的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和
在干耐 塑燥料高状及温大态的部粉下分末，药化由品学于的药热灭品穿菌的。透灭菌力，较不差适，于微橡生胶物、 的耐热性较强，必须长时间受高热作用才能 达到灭菌的目的。因此，干热空气灭菌法采 用的温度一般比湿热灭菌法高。为了确保灭 菌效果，一般规定为：135~145℃灭菌3~5h； 160~170℃灭 菌 2~4h； 180~200℃灭 菌 0.5~1h。
注射剂和眼用制剂注射剂和眼用制剂
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类
《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分 为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂（即限菌 制剂）。限菌制剂是指允许一定限量的微生物 存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。 如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌 等有害菌。
眼用制剂中的抑菌剂
学号：2007216071药学院本科毕业论文（供校外企事业单位实习学生使用）眼用制剂中的抑菌剂专业：药物制剂学生：张淼实习单位：泰来县人民医院二零一一年六月[摘要]目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。
为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染[1][2]。
通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。
结合国内眼用制剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。
[abstract]At present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution [1] and [2]. Through investigation the domestic and foreign many doses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as theactual usage in patients of many doses eye ophthalmic preparation, add antibacterial agent reasonable is discussed.[关键词] 眼用制剂;抑菌剂眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。
对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考
发布日期20080911栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考作者宁黎丽赵德恒部门审评三部正文内容审评三部宁黎丽赵德恒摘要：本文通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况，针对多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂的现象进行了分析；同时对抑菌功效试验的内容和意义进行了介绍。
结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状况，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂合理性进行了探讨。
一、概述眼睛是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。
眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，它的安全性、质量可控性一直为人们所关注。
世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方向发展[1]。
目前，国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。
为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。
但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注，我们在审评过程中对《眼用制剂抑菌剂的合理使用和质量控制》也进行了系统调研并提出了相关的思考[2]。
近几年，随着市场竞争的加剧，一些企业或代理机构开始关注和申报多剂量不添加抑菌剂的眼用制剂，那么多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂是否合理？是否存在使用时安全性的风险？是我们在审评和研发过程中都需要认真思考的问题。
二、多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的现状我们对已上市的眼用制剂抑菌剂使用情况进行了调研，经检索国外上市的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种很少，目前查到有7个品种；美国和欧洲市场除爱尔康公司的莫西沙星滴眼液于2003年在美国上市外，其它6个品种均为日本批准上市，且都是喹诺酮类抗生素（详见表1）。
根据药审中心药品受理信息显示，莫西沙星滴眼液于2004年9月份在国内获得临床批件，目前已经完成临床试验申报生产阶段。
无菌制剂_眼用液体制剂技术
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眼用液体制剂技术
【问题解决】 氯霉素滴眼液处方及工艺分析
• 处方：氯霉素(主药)
0.25g 氯化钠(渗透压调节剂) 0.9g 尼泊金甲酯(抑菌剂) 0.023g 尼泊金丙酯(抑菌剂) 0.011g 注射用水 加至 100ml 制备：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯→沸注射用水→60℃，加 入氯霉素、氯化钠→过滤→加注射用水至全量，灌装→ 100℃, 30min流动蒸气灭菌。 提示：氯霉素在水中的溶解度较小（1:400），如用硼酸、 硼砂作缓冲剂，与泪液等渗，使pH值在6左右，还增加氯 霉素溶解度。氯霉素对热稳定，配液时可加热溶解。
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眼用液体制剂技术
二、滴眼剂的制备
遵循注射剂生产要求。 不耐热药物，采用无菌 操作法。 1.容器及附件处理； 2.配制与过滤； 3.无菌灌装(减压灌装)； 4.质检； 5.印字包装。
用于眼部手术或眼外伤 的制剂，应制成单剂量包 装如安瓿剂，并按安瓿生 产工艺进行。 洗眼液用输液瓶包装， 按输液工艺处理。
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亲水性胶体溶液，经冷冻 或其他方法处理后制得的 质轻、疏松、坚韧而又具 有极强的吸湿性能的海绵 状固体灭菌制剂，
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眼用液体制剂技术
止血海绵
• 处方：新鲜血浆 100ml 38%枸橼酸钠 1ml 22.2%氯化钙 1ml • 制法：新鲜血液加枸橼酸钠作抗凝剂，经分离得血浆。取 血浆100ml，37℃以下保温，加入22.2%氯化钙1ml，急速 搅拌1~2分钟至泡沫状，静置约1小时，血浆泡沫凝固，取 出块状物，37℃烘干，得淡黄色血浆海绵。切成适宜块状， 130℃干燥灭菌2小时，取出，浸泡于85%乙醇中备用。 临用前挤去乙醇，灭菌温热生理盐水中洗净，用灭菌纱 布吸干。应用时先用灭菌纱布将出血面吸干，立即用海绵 覆盖，另用纱布在海绵上均匀轻压，不使移动，即可止血。
眼用制剂发展概述
眼用制剂发展概述目的介绍国内外眼用微粒给药系统的研究进展。
方法广泛查阅近几年的文献资料，进行分析、综合、归纳，分别对眼用脂质体、微球、纳米粒、微乳等眼用微粒给药系统的研究概况进行详细的介绍。
结果与结论眼用微粒给药系统可改善药物在角膜或结膜的滞留时间，提高药物在眼部组织的生物利用度，获得比较理想的局部治疗效果。
标签：眼用制剂；脂质体；微球；纳米粒传统的眼部给药剂型最常见的是滴眼液和眼膏，这类制剂在眼科疾病治疗上从过去到现在均起着十分重要的作用。
但近年药动学研究显示，传统眼用制剂存在一些明显的缺点，如药物在眼部病变部位停留时间短，吸收欠佳（传统滴眼液在眼部生物利用度低，约1%～10%），需要频繁给药等。
所以，如何提高药物的眼部吸收，改善其治疗指数，减少其不良反应，是目前眼部给药系统研究的热点问题。
药物在眼部吸收主要是通过角膜途径，其次是结膜、巩膜途径。
经角膜吸收的药物，其理想的正辛醇-缓冲液（pH7.4）分配系数范围是100～1000。
此外，角膜上皮的等电点为3.2，当局部组织PH值在该值之上时，则角膜将呈负电性。
所以在生理条件下（pH7.4），基于异性电荷相吸原理，带正电荷的离子比带负电荷的离子容易透过角膜。
笔者将就眼用脂质体、微球、纳米粒等剂型，对眼用微粒给药系统的研究进展予以系统阐述。
1 眼用脂质体以脂质体为载体的眼用制剂，一般无异物感，生物相容性好。
目前已研究报道的代表药物有毛果芸香碱、环孢素A、阿托品、阿替洛尔等。
1．1 组成脂质体系由磷脂为膜材并添加适宜的附加剂构成。
磷脂为两性物质，其结构上有亲水及亲油基团。
目前用以制备脂质体的有天然磷脂（如蛋黄卵磷脂、大豆磷脂）和合成磷脂等。
附加剂常用的有胆固醇和其他的电解质、电荷修饰剂等。
胆固醇也属于两亲性物质，结构上亦具有亲水和亲油两种基团，在处方中起固化脂质膜、减少药物泄露作用。
电解质通常用于增强脂质双分子层的形成和改善脂质体的等张性。
硬脂酸胺、磷脂酸等可以改变脂质体表面电荷的性质，调节药物对角膜的通透性。
灭菌制剂与无菌制剂
①操作压力越大，滤速越快
Poiseuile公式： V=Pr4t/8L
②孔径越窄，阻力越大，滤
V－单位面积上的过滤容量； 速越慢
P－操作压力； r－流过层中毛细管半径； t－过滤时间； －液体粘度；
③粘度愈大，滤速愈慢
④滤速与毛细管长度成反比， 因此沉积的滤饼量愈多，
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第二节 灭菌制剂与无菌制剂的 相关技术和理论
水处理技术 液体的过滤技术 热原的去除技术 灭菌和无菌操作技术
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一、水符合处《理生活技饮术用水卫生标准》，
可用于药材的漂水洗、制药用具
原水 的粗自洗来水药材深的井提水取溶剂
饮用水蒸馏法、离子交换法、
饮用水
反渗透法或其他适宜方法制得 的供药用的水
纯化水
纯化水经蒸馏制得的蒸馏水。去 除细菌内毒素，无3/2
注射用水经灭菌制得。 作为注射用无菌粉末的 溶剂或某些注射剂的稀 释剂 7
原水处理技术
目的
除去电解质、颗粒、有机物、微生物
方法
1. 离子交换法 2. 反渗透法 3. 超滤 4. 电渗析 5. 电去离子 6. 蒸馏
•特点：能将大部分的溶解盐和颗粒、细菌和热原 去除
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渗透
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反渗透
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离子交换法
非极性
＋ ＋＋ 极性 ＋
＋＋
1）离子交换树脂
阳离子强酸性交换树脂（＃732）
氢型：
RSO3- H+
钠型（稳定） RSO3- Na+
阳 床
阴离子强碱性交换树脂（＃717） 氢氧型： RN +(CH3)3OH氯型（稳定）： RN +(CH3)3 Cl-
无菌制剂之眼用制剂研究概述
无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要:灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。
随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高,眼用药物的使用日益频繁,而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多,近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。
关键词:灭菌与无菌制剂;灭菌与无菌技术;眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
2、灭菌与无菌制剂的定义及分类《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为:规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。
限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在,但不得有规定控制菌存在的药物制剂;如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
2.1 定义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺,将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
2.1.1灭菌制剂:采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.1.2无菌制剂:采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.2 分类药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括:(1)注射用制剂:注射剂、输液、注射粉针等;(2)眼用制剂:滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等;(3)植入型制剂:植入片等;(4)创面用制剂:溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等;(5)手术用制剂:止血海绵剂和骨蜡等。
3、灭菌与无菌技术3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞,最大限度地提高药物制剂的安全性,保护制剂的稳定性,保证制剂的临床疗效。
3.2药剂学中灭菌法的分类3.2.1物理灭菌法:利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法(1)干热灭菌法(热穿透力较差)火焰适用:物品与用具干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品(2)湿热灭菌法流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂煮沸灭菌适用:消毒低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂(3)射线灭菌法辐射灭菌适用:不耐热制剂紫外线灭菌(紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌微波灭菌适用:不耐热制剂(4)滤过除菌法(机械除菌)0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器,G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm)3.2.2.化学灭菌法(1)气体灭菌法(冷灭菌法)常用气体:环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等;适用:环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。
眼用制剂概述课件
眼用制剂的适应症
眼内疾病：如青光 眼、白内障、玻璃
体浑浊等
01
02
03
眼部感染：如细菌 性、病毒性、真菌
性等眼部感染
04
眼表疾病：如结膜 炎、角膜炎、干眼
症等
眼部手术：如白内 障摘除术、角膜移
植术等
眼用制剂的使用方法
1 清洁眼部：在使用眼用制剂前，应先清洁眼部，避免细菌感染。 2 滴眼液：将滴眼液滴入下眼睑，每次1-2滴，每天2-3次。 3 眼膏：将眼膏涂抹在眼睑内，每次1-2次，每天1-2次。 4 眼药水：将眼药水滴入下眼睑，每次1-2滴，每天2-3次。 5 眼膜：将眼膜贴在眼睛周围，每次10-15分钟，每周2-3次。 6 眼贴：将眼贴贴在眼睛周围，每次10-15分钟，每周2-3次。
眼用制剂概 述课件
目录
01. 眼用制剂简介 02. 眼用制剂的制备 03. 眼用制剂的应用 04. 眼用制剂的发展趋势
1
眼用制剂简 介
眼用制剂的定义
眼用制剂是指用于眼部疾病的药物制剂
眼用制剂包括滴眼液、眼膏、眼用凝胶等
眼用制剂的主要作用是治疗眼部疾病，如结膜炎、 角膜炎、青光眼等 眼用制剂的剂型和给药方式多样，可以根据病情 和患者需求选择合适的剂型和给药方式
04
质量要求：根据质量要求选 择合适的制剂工艺
制剂的质量控制
01
原料质量控制：选择优质产工艺，确保制剂的稳定性和均一性
03
质量检测：进行严格的质量检测，确保制剂的疗效和安全性
04
包装和运输：采用合适的包装和运输方式，确保制剂的稳定性和完整性
3
眼用制剂的 应用
眼用制剂的分类
01 滴眼液：用于眼部疾病的治疗 和预防
眼用制剂
附录Ⅰ G眼用制剂眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。
眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。
眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
滴眼剂 系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。
可分为水性或油性溶液、混悬液或乳状液。
洗眼剂 系指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。
眼内注射溶液 系指由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。
眼膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌溶液型或混悬型膏状的眼用半固体制剂。
眼用乳膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌乳膏状的眼用半固体制剂。
眼用凝胶剂 系指由药物与适宜辅料制成无菌凝胶状的眼用半固体制剂。
其黏度大，易与泪液混合。
眼膜剂 系指药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。
眼丸剂 系指药物与适宜辅料制成的无菌球形、类球形或环形的眼用固体制剂。
眼内插入剂 系指药物与适宜辅料制成无菌的适当大小和形状，供插入结膜囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。
眼用制剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。
一、眼用制剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。
所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。
二、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。
混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。
除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。
三、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应基本与泪液等渗并具有相近的pH值。
多剂量的洗眼剂一般应加适当抑菌剂，并在使用期间内均能发挥抑菌作用。
047眼用制剂药学研究应更加关注无菌要求
发布日期20050420栏目化药药物评价>>化药质量控制标题眼用制剂药学研究应更加关注无菌要求作者宁黎丽部门正文内容审评三部宁黎丽摘要：眼睛是人体重要的器官，眼用制剂作为直接用于眼部、发挥治疗作用的制剂，其质量要求不同于其他外用制剂。
本文根据审评过程中，眼用制剂药学申报资料中无菌方面存在的一些问题，并结合2005版中国药典二部对眼用制剂的要求，建议眼用制剂中加强无菌要求，共同提高眼用制剂的质量。
眼睛作为人体十分重要的感觉器官，它的结构精细，即使轻微损伤，对人的生活、学习、工作能力也会造成较大影响；因此眼用制剂不同于一般的外用制剂，目前对其质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展，其中无菌是眼用制剂的重要质量要求之一。
一、眼用制剂加强无菌要求的合理性和必要性眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，包括溶液剂、混悬剂、眼膏剂、凝胶剂、注射剂以及膜剂和接触眼镜。
现行中国药典（2000年版）眼用制剂包括眼膏剂和滴眼剂两个部分，但未对其无菌性进行定义说明；只是按照用途对其中用于伤口、眼部手术的眼膏剂和供角膜穿通伤、手术用的滴眼剂或眼内注射剂需进行无菌检查，其它一般用途的眼用制剂进行微生物限度检查。
但是药典中这种按用途不同，采用不同卫生学要求的分类方法，首先未被临床医生所了解，经常有误用的现象。
这是由于现行版中国医院制剂规范及国外药典中（如欧洲药典和美国药典）将滴眼剂定义为供滴眼用的灭菌液体制剂。
在药剂学教材中，将注射液与滴眼剂列于同一章，并明确指出：眼用制剂虽然是外用制剂，但对PH值、渗透压、无菌、澄明度进行要求，在生产工艺和质量要求上类似注射液。
这就造成了长期以来临床医生认为眼用制剂都是无菌的。
因此临床常规用于术前、术后预防感染的眼用制剂和外眼普通感染的眼用制剂是根据抗菌谱来选择用药种类。
其次这种按用途分类的方法也未被药厂正确理解和执行，在审评过程中发现有的眼用制剂的适应症较为宽泛，且由于历史原因，不同厂家同一品种的说明书有一定差异。
药剂学第十章 灭菌制剂和无菌制剂
植入片
溃疡、烧伤及外伤 用溶剂 止血海棉、 骨蜡
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：特别是供静脉注射或脊椎腔注射的注射剂以及 一次用量超过5ml的注射剂。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9。 7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 8、降压物质：符合规定，确保用药安全。 在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳 定性、无菌及热原等问题。此外，有些还检查溶血作用、致 敏作用等
（3）气压式蒸馏水器
利用动力对 二次蒸汽进行压缩、循环蒸发 而制备注射用水的设备。 气压式蒸馏水器：主要由自动进水器、加
热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组
成。其通过蒸气压缩机使热能得到充分利
用，也具有多效蒸馏水器的特点，但电能
消耗较大。
二、蒸馏过程中注意事项 1、严格按要求操作，调节好蒸汽与冷却水的 流量。 2、蒸馏锅内水位不宜过高。 3、蒸馏器应定时拆洗。 4、初馏液不要，检查合格后方可收集。
渗透现象
反渗透现象
纯 水 半渗透膜 1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜 盐水
2、反渗透法的特点
除盐、除热原效率高。
制水过程为常温操作，对设备不会腐蚀，
也不回结垢。 设备体积小，操作简单，单位体积产水
量高。 能源消耗低。
对原水质量要求高，水中杂质会降低膜
的使用效果。
3、反渗透制水系统
反渗透法制备注射用水的工艺流程
为：饮用水→预处理→一级高压泵→
一级反渗透→二级高压泵→二级反渗
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无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。
随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。
关键词：灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。
眼用制剂是无菌制剂的一个类别。
2、灭菌与无菌制剂的定义及分类《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂(即限菌制剂)。
限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌。
2.1 定义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺，将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂。
2.1.1灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.1.2无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。
2.2 分类药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：（1）注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；（2）眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；（3）植入型制剂：植入片等；（4）创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；（5）手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。
3、灭菌与无菌技术3.1采用灭菌与无菌技术的主要目的杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。
3.2药剂学中灭菌法的分类3.2.1物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方法（1）干热灭菌法（热穿透力较差）火焰适用:物品与用具干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品（2）湿热灭菌法流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂煮沸灭菌适用:消毒低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂（3）射线灭菌法辐射灭菌适用:不耐热制剂紫外线灭菌(紫外线和臭氧) 适用: 空气灭菌微波灭菌适用:不耐热制剂（4）滤过除菌法(机械除菌)0.22 μm 或0.3 μm 的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞> 0.5 μm)3.2.2．化学灭菌法（1）气体灭菌法(冷灭菌法)常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等；适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。
（2）药液灭菌法：常用消毒液：75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 ~ 0.2% 新洁尔灭液、2% 酚或媒酚皂溶液；适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒。
3.3常用灭菌参数D值：一定温度下将微生物杀灭90％(即使之下降一个对数单位)所需的时间。
因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
Z值：降低一个logD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。
在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后，用logD对T图。
F值：在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
F0值：一定灭菌温度(T)下、Z为10 ℃时所产生的灭菌效果与121 ℃、Z 值为10 ℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。
F0即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值，因此称F0为标准灭菌时间(min)。
3.4无菌操作法3.4.1定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法该法适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备。
按无菌操作法制备的产品，一般不再灭菌，但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌(如青霉素G等)。
4、空气净化技术4.1空气净化技术定义空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。
4.2空气净化技术作用制剂行业中的空气净化需要生物洁净，即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等。
药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污染、提高药品质量的重要措施之一。
5、眼用制剂5.1眼用制剂概念眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。
5.1.1分类眼用制剂按剂型可以分为：液体制剂、半固体制剂、固体制剂眼用液体制剂按给药方式可以分为：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂按性质可以分为：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼用固体制剂按形态特征可以分为：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等。
5.1.2用途杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉、保健等。
5.2 以滴眼剂为例的眼用制剂的质量要求pH值：正常眼耐受pH为5.0～9.0。
pH 6～8时无不舒适感，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。
渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。
无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。
用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，包括手术后用药在内，不能添加抑菌剂。
一般滴眼剂要求没有致病菌(绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌)。
多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。
滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在1～2 h内达到无菌。
澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。
混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，15 μm以下的颗粒不得少于90%，50 μm的颗粒不得超过10%。
不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。
粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。
合适的粘度在4.0～5.0 cPa s之间。
稳定性：眼用溶液类似注射剂，要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，如毒扁豆碱。
5.3 国内眼用制剂生产情况5.3.1眼用制剂符合无菌要求的必要性眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发展。
国家食品药品监督管理局2003年出版的《药品生产验证指南》中明确指出：滴眼剂虽为外用制剂，但质量要求类似注射剂，对pH、渗透压、无菌等都有一定要求。
2005年版《中华人民共和国药典》(简称《中国药典》)二部附录中也明确规定各类眼用制剂均应符合无菌要求。
由此可见眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药安全的重要质量要求和工艺步骤之一。
5.3.2眼用制剂的作用眼睛是人类感知世界的窗口，也是极其敏感的器官。
许多眼部疾病，如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。
治疗这些眼部疾病，滴眼剂是眼科用药的重要途径之一，但由于角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。
[1]5.3.3眼用制剂的形式及用药特点最常用的眼用制剂往往过于简单，通常水溶性药物制成滴眼液，而水不溶性药物的制剂形式是眼膏或混悬型滴眼液。
常规制剂的主要缺陷包括用药后药物脉冲式进入，鼻泪管引流引起的全身不良反应以及缺乏有效进入眼后段的药物传递系统。
普遍认为最佳的眼用制剂是滴眼剂（占上市产品约%"A），不会引起糊视和刺激。
早期研究主要集中在改善眼部生物利用度和控释给药。
如用增黏剂，亲水性聚合物，纤维素类等来提高滴眼液的眼部生物利用度，但人体证明对其提高很小，使临床应用受到限制。
现在应用上述聚合物的目的主要是使病人舒适，或是生物黏附而并非增黏。
过去用的纳米粒材料是非生物降解性，且有局部毒性而使产品基本上无法市场化，目前研究已转向生物降解性和生物黏附性的材料。
植入剂自我插入困难，有异物感，易从眼内脱落，病人对植入剂的顺应性较差，目前植入剂产品也很少。
此外，为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度，必须反复给药。
从而导致患者顺应性差，增加病情恶化的危险。
但是，通过反复给药来维持药物浓度，病人耐受性差。
另一方面，药物可经鼻腔、口腔等途径吸收，增强了毒副作用。
因此，近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收。
减少并发症，增强疗效。
大多数药物会产生治疗效果和副作用，理想的眼用药物传递系统应该具备这些性质：角膜和结膜透过性好，在角膜前停留时间延长，容易被消除、无刺激、使用舒适(包括减少催泪作用和眨眼反射作用)、适宜的流变学性质。
许多眼科控释给药系统，如：脂质体、环糊精、微球体等。
这些剂型能够长时问平稳地释放治疗浓度的药物、减少给药次数、方便给药消减峰谷现象、降低药物的不良反应避免药物流失、提高生物利用度、减少给药剂量等。
[2]5.4 眼用制剂引起的不良反应及改善措施5.4.1 不良反应随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁，而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率增多，特别是长期使用或滥用眼药水，易引起如眼部不适、结膜炎、结膜上皮细胞调亡及角膜表面损伤等眼部不良反应。
加之眼内环境较脆弱，极易遭到破坏，但眼用制剂所用的附加剂一般都对眼组织有不同程度的刺激性。
一些抗菌类药物也会在眼部产生较严重的不良反应。
这些因素易导致结膜充血水肿、角膜水肿、角膜上皮脱落、眼压升高及诱发青光眼等，限制了眼用制剂的使用。
5.4.2造成不良反应的主要原因（1）、药物影响由于眼球由多层组织(外层纤维膜、中层血管膜及内层视网膜)构成，又有许多附属器(眼睑、结膜、泪器和眼外肌)，大部分给药不能进入眼组织，一般药物在眼部的生物利用度小于5％。
眼部给药过程中，为达到有效药物浓度，通常会增大给药浓度或增加给药频率，因此易导致局部药物聚集，增加对眼部的刺激性。
（2）、抑菌剂的影响目前，国内市场使用的眼用制剂大多为多剂量包装，开封后易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，故大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂。
国内外研究表明，抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或不良反应。
（3）、渗透促进剂的影响为提高眼用制剂的生物利用度，会加入一些渗透促进剂来提高眼部对药物的吸收。
如加入络合剂、表面活性剂和离子对等成分，可提高药物在眼部用药的疗效。
渗透促进剂主要通过改变结膜上皮细胞结构，破坏结膜上皮整体性的方法促进药物的眼部吸收，因此长期使用易导致对眼表的损伤。
（4）、其它因素的影响由于眼的特殊性和角膜及结膜组织的高度敏感性，眼用制剂的pH和渗透压与对眼表的刺激性有较大关系。
pH小于5．0或大于11．4时刺激明显。
高渗溶液在眼内易吸收水分，使眼部干燥而不适，而低渗溶液会使角膜膨胀而产生疼痛。