肿瘤坏死因子(精品课件)

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• tnf-α是一种单核因子，主要由单核细胞和 巨噬细胞产生，lps是较强的刺激剂。ifn-γ、 m-csf、gm-csf对单核细胞/巨噬细胞产生tnfα有刺激作用，而pge则有抑制作用。前单 核细胞系u937、前髓细胞系hl-60在pma刺激 下可产生较高水平的tnf-α。t淋巴细胞、t细 胞杂交瘤、t淋巴样细胞系以nk细胞等在 pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗 igm可刺激正常b细胞产生tnf-α。此外，中 性粒细胞、lak、星状细胞、内皮细胞、平 滑肌细胞亦可产生tnf-α。
时能突出其抗瘤效应，而同时尽可能地 降低其毒副作用。
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受体选择性TNF突变型 TNF的生物学活性是通过TNFR介导的。当TNF与
TNFR结合后即内化并降解，产生一系列细胞内信号， 导致不同的生物学活性。虽然目前对两类TNFR是否
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TNF的生物学活性
• TNF是一种真正的多效因子，具有多种 生物学效应。它可直接作用于T细胞、B 细胞、NK细胞等效应细胞， 在细胞水平 上发挥作用。
• 与受体结合，引起细胞破坏、死亡
• 损伤内皮细胞，激活凝血系统
• 引起机体发热
• 促进细胞的增殖和分化，调节机体免疫 功能
• 抑制新骨生成、刺激骨吸收
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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• tnf-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺 激t淋巴细胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b 淋巴母细胞可分泌高水平tnf-β。
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• 人的tnf-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb， 结构非常相似，均由4个外显子和3个内 含子组成，与mhc基因群密切连锁，分别 定位于第6对和第17对染色体上。
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TNF的基因疗法
• TNF基因导入免疫细胞以增强其免疫 杀伤效应
• 1993年首次将TNF基因导入T 细胞， 与未转染的T 细胞比较，转染细胞产生 大量TNF，但与相同条件下转染的肿瘤 细胞相比产量很低。随后，Tashiro等将 TNF基因导入LAK细胞，使LAK细胞膜 表面TNF呈阳性，分泌量增加，细胞毒 活性增强。
• 刺激成纤维细胞(修复 )增殖。 • 抑制脂蛋白的脂质活性。 • 增进凝血因子及组织因子(血液凝固 )的活性。
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• 诱导产生IL-2(白介素2，参与抗肿瘤效应) 及IL-6
• 增强中性粒细胞(趋化、吞噬和杀菌 )对 血管内皮的黏附性。
• 产生菌溶刺激因子等。
• 在体外对人类肿瘤细胞(如鼻咽癌、子宫 癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在 体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消 失。
• 激活嗜中性粒细胞和巨噬细胞
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TNF抗肿瘤作用的机制
• 通过TNF受体介导的对肿瘤细胞的直接 杀伤作用
• 抑制细胞生长和诱导凋亡 • 通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的
坏死 • 通过引起肿瘤局部的炎症反应和机体的
免疫系统发挥抗肿瘤作用 • 逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗
药物的敏感性
(tumor necrosis factor, TNF)
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• 自Carswell发现TNF后，许多学者进行的其 他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿 瘤细胞有明显的细胞毒作用。1984年 Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并 在大肠杆菌中表达成功。
• 20世纪80年代末，西方国家就已批准了人 TNF治疗恶性肿瘤的临床试验，但因毒副作 用太强而未能进行下去。
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• 将TNF基因导入肿瘤细胞以诱导机体免疫 系统产生更有效的免疫应答
• 有实验证实局部的TNF高浓度可在宿主没 有毒性反应的情况下导致肿瘤消退。1992 年Rosenberg等用TNF基因转染自身肿瘤细 胞，然后收集引流部位的淋巴细胞，经体 外加IL-2培养扩增后回输给病人。期望通过 遗传工程技术使肿瘤细胞额外产生TNF，刺 激局部的淋巴细胞和趋化全身其它部位的
淋巴细胞到达肿瘤部位，增强免疫杀伤作 用，但临床效果不佳。
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TNF突变型
• 由于多数学者认为TNF的细胞毒活性是 由TNFR-p55介导的，因此研究者们主要 致力于改建能选择性地与TNFR-p55结合 的TNF突变型。
• 已报道有些TNF突变型能选择性地结合 TNFR-p55,而与TNFR-p75的亲合力很低。 人们希望这些TNF突变型用于临床治疗
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• 随着对TNF结构和作用机制的深入研究，一 些高效、低毒的TNF变构体不断涌现，TNF 的临床研究又有了新的进展。下面简单介 绍一下TNF。
• TNF的结构与功能 • TNF的生物学活性 • TNF抗肿瘤作用的机制 • TNF的基因疗法
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TNF的结构与功能
• 把巨噬细胞产生的tnf命名为tnf-α ，把t淋 巴细胞产生的淋巴毒（lymphotoxin,lt)命 名为tnf-β。tnf-α又称恶质素。
的生物活性因子，能特异性杀伤肿瘤细胞
而对正常细胞无明显的毒性作用，因而受 到人们的普遍重视。
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• 目前普遍认为，TNF最早是1975年由 Carswell发现的。Carswell在研究中观察 到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆 菌内毒素后，血清中出现一种物质，该 物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、 坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子
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近年来，人们一直都在寻找攻克恶性肿
瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有 效的治疗手段。所以,寻找具有生物活性的 细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为 肿瘤生物治疗领域关注的焦点。
• 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 是迄今发现的直接杀伤恶性肿瘤作用最强
• 人 和小鼠tnf-β基因分别定位于第6和第17 号染色体。hutnf-β分子由205个氨基酸残 基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成 熟型hu tnf-β分子为171个氨基酸残基，分 子量25kda。
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肿瘤坏死因子的作用
• 借助机体免疫功能，对同一肿瘤产生直接 和间接双重活性的抗癌效应，并使营养血 管出血坏死。