肿瘤坏死因子(精品课件)
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肿瘤坏死因子(TNF)
肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor，TNF )是由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，正常人血清为4.3±2.8 mg/L。
TNF-α主要由单核—巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T 淋巴细胞分泌。
TNF在体内外均能刺激IL-1的产生，不耐热，70℃30min失活。
1975年Carswell等发现接种BCC的小鼠注射LPS后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织发生血坏死的因子，称为肿瘤坏死因子。
1985年Shalaby把巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，把T淋巴细胞产生的淋巴毒素(lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。
TNF-α又称恶质素。
TNF的蛋白特性1、人TNF-α前体由233个氨基酸组成（26 kDa），其中包含由76个氨基酸残基组成的信号肽，在TNF转化酶TACE的作用下，切除信号肽，形成成熟的157个氨基酸残基的TNF-α（17 kDa）。
由于没有蛋氨酸残基，故不存在糖基化位点，其中第69位和101位两个半胱氨酸形成分子内二硫键。
人类TNF-α与小鼠TNF-α有79%氨基酸组成同源性，TNF-α的生物学作用似无明显的种属特异性。
最近有人报道通过基因工程技术表达了N端少2个氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。
此外，还有用基因工程方法，将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失，再将8Pro、9Ser和10Asp 改为8Arg、9Lys和10Arg，或者再同时将157Leu改为157Phe，改构后的TNF-α比天然TNF体外杀伤L929细胞的活性增加1000倍左右，在体内肿瘤出血坏死效应也明显增加。
TNF-α和β发挥生物学效应的天然形式是同源的三聚体。
2、人类TNF-β分子由205个氨基酸残基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成熟型TNF-β分子为171个氨基酸残基，分子量25kDa。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体培训课件
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
28
TRAIL最大的优点是它可以选择性诱导 肿瘤细胞凋亡,但对正常细胞没有毒副 作用。因此,TRAIL已经成为许多研究 的热点,并有可能成为新一代的抗肿瘤 药物。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
29
1. 2 TRAIL的结构特点
人TRAIL分子属Ⅱ型跨膜蛋白,包括胞 浆区(14aa)、跨膜区(26aa)和胞膜外区 (241aa)。C端(细胞外区域)保守性强, 能形成几个β折叠,再形成典型的β夹心 结构,进而形成同源三聚体的亚结构;N 端(细胞内区域)没有信号肽序列,其发 挥功能的部位主要位于胞外区。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
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虽然TRAIL可以诱导多种肿瘤细胞凋亡,是一 种较有前途的抗肿瘤药物,但是,仍存在一些 对TRAIL敏感性低的肿瘤细胞,在一定程度上 限制了它的应用。近年来,人们在TRAIL与离
子射线、抗真菌药、化疗药、基因毒性药和 细胞因子的联合治疗方面做了大量研究,并取 得了比较满意的结果,使TRAIL在抗癌领域更 加有效的发挥功能。研究发现,重组TRAIL与 化疗药物顺铂共同使用时,二者的协同作用对 卵巢癌细胞的诱导凋亡作用明显强于两者
单独使用。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
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虽然人们通过大量的研究已经对TRAIL 有了比较深入的了解,但具体的信号转 导机制、基因调控、在健康或病体体 内的确切作用等许多方面仍不十分清 楚。随着对这种活性大分子的研究继 续深入, TRAIL可能将是一种具有广阔 临床应用前景的抗癌药物。
肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
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肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
25
肿瘤坏死因子相关凋 亡诱导配体
人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤 的方法,但到目前为止仍然没有十分有 效的治疗手段。三大传统疗法都具有 不可忽视的局限性。所以,寻找具有生 物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞 凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注 的焦点。
《人肿瘤坏死因子》课件
功能和作用机制
肿瘤坏死因子是一 种细胞因子，可以 诱导细胞凋亡
肿瘤坏死因子可 以激活免疫系统， 增强免疫反应
肿瘤坏死因子可 以抑制肿瘤细胞 的生长和扩散
肿瘤坏死因子可以 调节细胞因子的释 放，影响免疫反应
调节和信号转导途径
人肿瘤坏死因子 （TNF）是一种 细胞因子，具有 调节免疫反应和 炎症反应的作用。
人肿瘤坏死因子PPT课 件
汇报人：
目录
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01
人肿瘤坏死因子的概 述
02
人肿瘤坏死因子的结 构和功能
03
人肿瘤坏死因子的表 达和调控
04
人肿瘤坏死因子与疾 病的关系
05
人肿瘤坏死因子的临 床应用和研究进展
06
添加章节标题
人肿瘤坏死因子 的概述
定义和作用
人肿瘤坏死因子（TNF）是一种细 胞因子，由免疫细胞产生
磷酸化：通过磷酸 化修饰，影响蛋白 质的活性和稳定性
泛素化：通过泛素 化修饰，影响蛋白 质的降解和稳定性
蛋白酶体降解：通 过蛋白酶体降解途 径，降解不需要的 蛋白质
自噬：通过自噬途 径，降解不需要的 蛋白质和细胞器
人肿瘤坏死因子 与疾病的关系
与炎症性疾病的关系
人肿瘤坏死因子 （TNF）是一种 重要的炎症介质， 参与多种炎症性 疾病的发生和发 展
TNF通过与细胞 表面的TNF受体 （TNFR）结合， 激活下游信号通 路，如NF-κB、 MAPK等，从而 调节细胞功能。
TNF在免疫反应 中发挥重要作用， 可以诱导细胞凋 亡、促进炎症反 应、调节免疫细 胞的活化等。
TNF在炎症反应 中发挥重要作用， 可以诱导炎症因 子的表达、促进 炎症细胞的募集 和活化等。
肿瘤坏死因子(精品课件)
专业 课件
4
• 随着对TNF结构和作用机制的深入研究，一 些高效、低毒的TNF变构体不断涌现，TNF 的临床研究又有了新的进展。下面简单介 绍一下TNF。
• TNF的结构与功能 • TNF的生物学活性 • TNF抗肿瘤作用的机制 • TNF的基因疗法
专业 课件
5
TNF的结构与功能
• 把巨噬细胞产生的tnf命名为tnf-α ，把t淋 巴细胞产生的淋巴毒（lymphotoxin,lt)命 名为tnf-β。tnf-α又称恶质素。
专业 课件
23
• TRAIL-R2也称死亡受体5(DR5), DR5 也属Ⅰ型跨膜蛋白, 它的胞外和胞内区也 分别含有两个半胱氨酸富集区及一段死 亡结构域。
• DR5过表达可引起多种细胞发生凋亡, 例如: Jurkat为TRAIL敏感细胞株,细胞表 面DR5高水平表达,当用DR5的单克隆抗 体(DR5mAb)与Jurkat细胞表面的DR5作 用后,TRAIL对Jurkat细胞的杀伤功能几乎 完全被阻断。
专业 课件
14
• 将TNF基因导入肿瘤细胞以诱导机体免疫 系统产生更有效的免疫应答
• 有实验证实局部的TNF高浓度可在宿主没 有毒性反应的情况下导致肿瘤消退。1992 年Rosenberg等用TNF基因转染自身肿瘤细 胞，然后收集引流部位的淋巴细胞，经体 外加IL-2培养扩增后回输给病人。期望通过 遗传工程技术使肿瘤细胞额外产生TNF，刺 激局部的淋巴细胞和趋化全身其它部位的
专业 课件
7
• tnf-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺 激t淋巴细胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b 淋巴母细胞可分泌高水平tnf-β。
专业 课件
8
• 人的tnf-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb， 结构非常相似，均由4个外显子和3个内 含子组成，与mhc基因群密切连锁，分别 定位于第6对和第17对染色体上。
《人肿瘤坏死因子》课件
免疫细胞治疗
将免疫细胞（如T细胞、 NK细胞等）与肿瘤坏死因 子结合，增强其抗肿瘤活 性。
肿瘤疫苗
利用肿瘤坏死因子作为佐 剂，与肿瘤抗原结合，制 成肿瘤疫苗，激发机体免 疫反应。
人肿瘤坏死因子拮抗剂的临床应用
拮抗剂种类
包括单克隆抗体、小分子拮抗剂等，用 于阻断肿瘤坏死因子的生物活性。
联合治疗
将拮抗剂与其他抗肿瘤药物或治疗方 法联合应用，以提高疗效和降低副作
药物设计
利用计算机辅助药物设计技术， 对已知的肿瘤坏死因子抑制剂进 行结构优化，以提高其疗效和降 低副作用。
临床试验
在经过初步的体外和体内实验验 证有效后，开展临床试验，评估 药物在人体内的安全性和有效性 。
利用人肿瘤坏死因子进行免疫治疗
01
02
03
肿瘤免疫疗法
利用肿瘤坏死因子作为免 疫调节剂，通过激活体内 的免疫系统来攻击肿瘤细 胞。
输标02入题
目前，已有一些针对TNF的药物被批准用于治疗类风 湿性关节炎和Crohn病等炎症性疾病。
01
03
因此，进一步研究TNF的作用机制和与其他生物分子 的相互作用，将有助于发现新的治疗策略和药物靶点
，为疾病的预防和治疗提供更多选择。
04
然而，TNF抑制剂在治疗肿瘤和神经退行性疾病等方 面的应用仍存在挑战和限制。
THANKS
感谢观看
人肿瘤坏死因子与其他细胞因子的相互作用
协同作用
肿瘤坏死因子可以与其他细胞因 子如白介素-1、白介素-6等协同 作用，共同调节机体的免疫应答 和炎症反应。
拮抗作用
某些细胞因子可以拮抗肿瘤坏死 因子的生物学效应，从而在机体 的免疫应答和炎症反应中起到调 节作用。
肿瘤坏死因子-α
蛋白质的一级结构特点
蛋白质的一级结构特点
二级结构预测
三级结构预测
蛋白(TNFR-1) (p60) 在所 有细胞类型上表达，是启动 TNF-α 大部分生物活性的关键。
➢ 而TNF受体2 (TNFR-2) (p80) 只 在免疫细胞中表达。
➢ 只有TNFR-1即具有转导细胞 存活信号的能力亦有诱导细胞 凋亡能力，但这种生死信号调 节的作用机制至今也未被透彻 理解。
TNFR2复合物，从而促进细胞的存活。 ➢ 筛选TNFR2的拮抗剂，可以抑制Treg，可以被开发为抗肿瘤药物。
感谢聆听！
武汉轻工大学
肿瘤坏死因子-α
主讲：XXX
专业：
时间：
概述
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)，又称恶液质素。TNF主要由活化的巨 噬细胞，NK细胞及T淋巴细胞产生，其中，巨噬细胞产生的TNF命名为TNF-α，T淋巴细 胞产生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名为TNF-β。TNFα的生物学活性占TNF总活性 的70%～95%，因此目前常说的TNF多指TNF-α。TNF-α作为主要的炎性介质在多种肿瘤 中表达。TNF-α一方面可以通过诱导癌细胞凋亡去抑制肿瘤细胞生长，另一方面也刺激大 多数对TNF诱导的细胞毒性具有抗性的癌细胞的增殖、存活、迁移和血管生成，从而导致 肿瘤的发展发生。
潜在价值
在关节炎或炎症性肠道疾病中，需要增强TNF-α合成来达到抗炎治疗目的；在自 身免疫病中，需要抑制TNF-α的作用，以便减轻炎症因子对自身细胞的攻击。
值得注意的是，TNF-α是人体正常的免疫分子之一。因此，未来的研究可能会开 发出一种保护细胞免疫系统但选择性阻断TNF-α作用的药物组合，以便在长期内克 服抗TNF-α治疗的副作用。
肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor）：是一类能使肿瘤细胞或肿瘤组织发生出血坏死的细胞因子。
集落刺激因子（colony-stimulating factor）：是一类由活化的T细胞、单核-巨噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生的细胞因子。
白细胞分化抗原（leukcoyte differentiation antigens）：是指不同谱系的血细胞在分化、成熟的不同阶段细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标志。
分化群（cluster of differentiation）：为了方便白细胞分化抗原的研究，将不同实验室所鉴定的同一白细胞分化抗原归为一类同一分化群，简称CD细胞黏附因子（adhesion molecule）：是一类介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间相互接触和结合的分子。
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex）：编码主要组织相容性抗原的基因位于同一染色体片段上，是一组紧密连锁的基因群，具有控制同种移植排斥、免疫调节等复杂功能，称主要组织相容性复合体。
人类白细胞分化抗原（human leukocyte antigen）：不同的动物的主要组织相容性抗原有不同的命名，人的主要组织相容性抗原首先在人外周白细胞表面发现，故称人类白细胞分化抗原1.简述固有免疫的组成？答：固有免疫系统主要由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。
（1）：组织屏障包括皮肤黏膜及其附属成分和体内屏障（2）固有免疫细胞主要包括吞噬细胞(中性粒细胞和单核吞噬细胞)、树突状细胞、NK细胞、NK T细胞、yδT细胞、肥大细胞、嗜碱粒细胞和嗜酸性粒细胞等。
（3）固有免疫分子主要包括补体系统、溶菌酶、细胞因子、抗菌肽、乙型溶素等物质。
2.巨噬细胞表面有哪些与其功能相关的受体？答：PRR可分为分泌型PRR和膜型PRR两大类。
分泌型PRR主要包括：MBL、C —反应蛋白，主要存在于血清中；膜型PRR主要包括甘露醇受体、清道夫受体、Toll样受体、磷脂酰丝氨酸受体。
肿瘤坏死因子TNF_图文
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TNF的生物学活性
Biological activities of TNF
杀杀伤和抑制 肿瘤细胞
2
抗感染
促进髓样白
血病细胞向
巨噬细胞分
4化
6
YOUR TEXT HERE
1
提高中性粒
3 细胞的吞噬
能力
5 TNF是一种
内源性热 原质
促进细胞增 殖和分化
1 杀伤或抑制肿瘤细胞
TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与补体或穿孔素 （perforin)杀伤细胞相比，TNF杀伤细胞没有穿孔现
致细胞死亡。 ②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞 及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。
③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血 管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织 的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死
2 提高中性粒细胞的吞噬能力
增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能， 刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。
作用 机制
TNF信号传导的分子机理
(TNF-α)
This is a good space for a short subtitle
TNF受体(TNFR)
• TNF-R2 “配体传递”，独立激活
85%
• TNF-R1
• TNF-R2信号传导复合体
主要细胞效应—激活JNK和NF-
TNF的生物学活性
Biological activities of TNF
杀杀伤和抑制 肿瘤细胞
2
抗感染
促进髓样白
血病细胞向
巨噬细胞分
4化
6
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1
提高中性粒
3 细胞的吞噬
能力
5 TNF是一种
内源性热 原质
促进细胞增 殖和分化
1 杀伤或抑制肿瘤细胞
TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与补体或穿孔素 （perforin)杀伤细胞相比，TNF杀伤细胞没有穿孔现
致细胞死亡。 ②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促进T细胞 及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。
③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血 管功能紊乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织 的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死
2 提高中性粒细胞的吞噬能力
增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能， 刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶。
作用 机制
TNF信号传导的分子机理
(TNF-α)
This is a good space for a short subtitle
TNF受体(TNFR)
• TNF-R2 “配体传递”，独立激活
85%
• TNF-R1
• TNF-R2信号传导复合体
主要细胞效应—激活JNK和NF-
肿瘤坏死因子
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肿瘤坏死因子ppt课件
坏死
刺激纤维 母细胞增殖
增进凝血 因子及组 织因子的
活性
TNF 生物活性
抑制脂蛋白 的脂质活性
七 大 活 性
增强中性 粒细胞对 血管内皮 的粘附性
诱导产生IL-2 及IL-6
药动学
重组人TNFα的药代动力学研究发 现，给小鼠肌内注射该药后，很快 进入血液循环，0.5小时达高峰， 主要分布在肝、肾、皮肤及胃肠道 内，半衰期为1小时。
肿瘤坏死因子的应用前景
由于TNF的抗肿瘤作用和多种免 疫调节功能,TNF疗法的临床研究 已在许多国家开展。动物实验和 临床实验均表明,TNF对某些肿瘤 具有明显的抑制作用;但是由于不 良反应较大,为TNF的临床应用造 成困难。TNF的不良反应包括发 热,头痛,恶心,呕吐,全身倦怠,肌肉 酸痛等;高剂量时可导致休克,肾 功能不全和DIC形成等。
1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS 后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内 肿瘤组织发生பைடு நூலகம்坏死的因子，称为肿瘤坏死因子。
1985 Shalaby
TNF-α单核因子,又叫恶质素
➢单核细胞和巨噬细胞
➢中性粒细胞、LAK（淋巴因子激 活的杀伤细胞 ）、星状细胞、 内皮细胞、平滑肌细胞
肿瘤坏死因子的应用前景
静脉注射TNF可使部分肿瘤缩小, 但是不良反应大,人体很难耐受。 鉴于TNF可直接杀伤瘤细胞而有 损伤正常细胞,比化疗药物毒性 小,TNF可望较其他细胞因子更快 地大量应用临床。如果配合其他 具有肿瘤抑制作用细胞因子,既可 减少药量又可提高疗效,不失为肿 瘤治疗的一种可行方法。
三个内含子和四个外显子。
病毒可以刺激TNF-α基因的高表达，但其时间比 细菌刺激下TNF-α基因表达的时间短。
刺激纤维 母细胞增殖
增进凝血 因子及组 织因子的
活性
TNF 生物活性
抑制脂蛋白 的脂质活性
七 大 活 性
增强中性 粒细胞对 血管内皮 的粘附性
诱导产生IL-2 及IL-6
药动学
重组人TNFα的药代动力学研究发 现，给小鼠肌内注射该药后，很快 进入血液循环，0.5小时达高峰， 主要分布在肝、肾、皮肤及胃肠道 内，半衰期为1小时。
肿瘤坏死因子的应用前景
由于TNF的抗肿瘤作用和多种免 疫调节功能,TNF疗法的临床研究 已在许多国家开展。动物实验和 临床实验均表明,TNF对某些肿瘤 具有明显的抑制作用;但是由于不 良反应较大,为TNF的临床应用造 成困难。TNF的不良反应包括发 热,头痛,恶心,呕吐,全身倦怠,肌肉 酸痛等;高剂量时可导致休克,肾 功能不全和DIC形成等。
1975年Carswell等发现接种BCG的小鼠注射LPS 后，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内 肿瘤组织发生பைடு நூலகம்坏死的因子，称为肿瘤坏死因子。
1985 Shalaby
TNF-α单核因子,又叫恶质素
➢单核细胞和巨噬细胞
➢中性粒细胞、LAK（淋巴因子激 活的杀伤细胞 ）、星状细胞、 内皮细胞、平滑肌细胞
肿瘤坏死因子的应用前景
静脉注射TNF可使部分肿瘤缩小, 但是不良反应大,人体很难耐受。 鉴于TNF可直接杀伤瘤细胞而有 损伤正常细胞,比化疗药物毒性 小,TNF可望较其他细胞因子更快 地大量应用临床。如果配合其他 具有肿瘤抑制作用细胞因子,既可 减少药量又可提高疗效,不失为肿 瘤治疗的一种可行方法。
三个内含子和四个外显子。
病毒可以刺激TNF-α基因的高表达，但其时间比 细菌刺激下TNF-α基因表达的时间短。
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肿瘤坏死因子
专业 课件
1
近年来，人们一直都在寻找攻克恶性肿
瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有 效的治疗手段。所以,寻找具有生物活性的 细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为 肿瘤生物治疗领域关注的焦点。
• 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 是迄今发现的直接杀伤恶性肿瘤作用最强
淋巴细胞到达肿瘤部位，增强免疫杀伤作 用，但临床效果不佳。
专业 课件
15
TNF突变型
• 由于多数学者认为TNF的细胞毒活性是 由TNFR-p55介导的，因此研究者们主要 致力于改建能选择性地与TNFR-p55结合 的TNF突变型。
• 已报道有些TNF突变型能选择性地结合 TNFR-p55,而与TNFR-p75的亲合力很低。 人们希望这些TNF突变型用于临床治疗
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13
TNF的基因疗法
• TNF基因导入免疫细胞以增强其免疫 杀伤效应
• 1993年首次将TNF基因导入T 细胞， 与未转染的T 细胞比较，转染细胞产生 大量TNF，但与相同条件下转染的肿瘤 细胞相比产量很低。随后，Tashiro等将 TNF基因导入LAK细胞，使LAK细胞膜 表面TNF呈阳性，分泌量增加，细胞毒 活性增强。
时能突出其抗瘤效应，而同时尽可能地 降低其毒副作用。
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16
受体选择性TNF突变型 TNF的生物学活性是通过TNFR介导的。当TNF与
TNFR结合后即内化并降解，产生一系列细胞内信号， 导致不同的生物学活性。虽然目前对两类TNFR是否
的生物活性因子，能特异性杀伤肿瘤细胞
而对正常细胞无明显的毒性作用，因而受 到人们的普遍重视。
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2
• 目前普遍认为，TNF最早是1975年由 Carswell发现的。Carswell在研究中观察 到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆 菌内毒素后，血清中出现一种物质，该 物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、 坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子
专业 课件
14
• 将TNF基因导入肿瘤细胞以诱导机体免疫 系统产生更有效的免疫应答
• 有实验证实局部的TNF高浓度可在宿主没 有毒性反应的情况下导致肿瘤消退。1992 年Rosenberg等用TNF基因转染自身肿瘤细 胞，然后收集引流部位的淋巴细胞，经体 外加IL-2培养扩增后回输给病人。期望通过 遗传工程技术使肿瘤细胞额外产生TNF，刺 激局部的淋巴细胞和趋化全身其它部位的
专业 课件
7
• tnf-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺 激t淋巴细胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b 淋巴母细胞可分泌高水平tnf-β。
专业 课件
8
• 人的tnf-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb， 结构非常相似，均由4个外显子和3个内 含子组成，与mhc基因群密切连锁，分别 定位于第6对和第17对染色体上。
• 激活嗜中性粒细胞和巨噬细胞
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12
TNF抗肿瘤作用的机制
• 通过TNF受体介导的对肿瘤细胞的直接 杀伤作用
• 抑制细胞生长和诱导凋亡 • 通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的
坏死 • 通过引起肿瘤局部的炎症反应和机体的
免疫系统发挥抗肿瘤作用 • 逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗
药物的敏感性
(tumor necrosis factor, TNF)
专业 课件
3
• 自Carswell发现TNF后，许多学者进行的其 他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿 瘤细胞有明显的细胞毒作用。1984年 Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并 在大肠杆菌中表达成功。
• 20世纪80年代末，西方国家就已批准了人 TNF治疗恶性肿瘤的临床试验，但因毒副作 用太强而未能进行下去。
• 人 和小鼠tnf-β基因分别定位于第6和第17 号染色体。hutnf-β分子由205个氨基酸残 基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成 熟型hu tnf-β分子为171个氨基酸残基，分 子量25kda。
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9
肿瘤坏死因子的作用
• 借助机体免疫功能，对同一肿瘤产生直接 和间接双重活性的抗癌效应，并使营养血 管出血坏死。
专业 课件
6
• tnf-α是一种单核因子，主要由单核细胞和 巨噬细胞产生，lps是较强的刺激剂。ifn-γ、 m-csf、gm-csf对单核细胞/巨噬细胞产生tnfα有刺激作用，而pge则有抑制作用。前单 核细胞系u937、前髓细胞系hl-60在pma刺激 下可产生较高水平的tnf-α。t淋巴细胞、t细 胞杂交瘤、t淋巴样细胞系以nk细胞等在 pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗 igm可刺激正常b细胞产生tnf-α。此外，中 性粒细胞、lak、星状细胞、内皮细胞、平 滑肌细胞亦可产生tnf-α。
专业 课件
4
• 随着对TNF结构和作用机制的深入研究，一 些高效、低毒的TNF变构体不断涌现，TNF 的临床研究又有了新的进展。下面简单介 绍一下TNF。
• TNF的结构与功能 • TNF的生物学活性 • TNF抗肿瘤作用的机制 • TNF的基因疗法
专业 课件
TNF的结构与功能
• 把巨噬细胞产生的tnf命名为tnf-α ，把t淋 巴细胞产生的淋巴毒（lymphotoxin,lt)命 名为tnf-β。tnf-α又称恶质素。
专业 课件
11
TNF的生物学活性
• TNF是一种真正的多效因子，具有多种 生物学效应。它可直接作用于T细胞、B 细胞、NK细胞等效应细胞， 在细胞水平 上发挥作用。
• 与受体结合，引起细胞破坏、死亡
• 损伤内皮细胞，激活凝血系统
• 引起机体发热
• 促进细胞的增殖和分化，调节机体免疫 功能
• 抑制新骨生成、刺激骨吸收
• 刺激成纤维细胞(修复 )增殖。 • 抑制脂蛋白的脂质活性。 • 增进凝血因子及组织因子(血液凝固 )的活性。
专业 课件
10
• 诱导产生IL-2(白介素2，参与抗肿瘤效应) 及IL-6
• 增强中性粒细胞(趋化、吞噬和杀菌 )对 血管内皮的黏附性。
• 产生菌溶刺激因子等。
• 在体外对人类肿瘤细胞(如鼻咽癌、子宫 癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在 体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消 失。
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近年来，人们一直都在寻找攻克恶性肿
瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有 效的治疗手段。所以,寻找具有生物活性的 细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为 肿瘤生物治疗领域关注的焦点。
• 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 是迄今发现的直接杀伤恶性肿瘤作用最强
淋巴细胞到达肿瘤部位，增强免疫杀伤作 用，但临床效果不佳。
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TNF突变型
• 由于多数学者认为TNF的细胞毒活性是 由TNFR-p55介导的，因此研究者们主要 致力于改建能选择性地与TNFR-p55结合 的TNF突变型。
• 已报道有些TNF突变型能选择性地结合 TNFR-p55,而与TNFR-p75的亲合力很低。 人们希望这些TNF突变型用于临床治疗
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TNF的基因疗法
• TNF基因导入免疫细胞以增强其免疫 杀伤效应
• 1993年首次将TNF基因导入T 细胞， 与未转染的T 细胞比较，转染细胞产生 大量TNF，但与相同条件下转染的肿瘤 细胞相比产量很低。随后，Tashiro等将 TNF基因导入LAK细胞，使LAK细胞膜 表面TNF呈阳性，分泌量增加，细胞毒 活性增强。
时能突出其抗瘤效应，而同时尽可能地 降低其毒副作用。
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受体选择性TNF突变型 TNF的生物学活性是通过TNFR介导的。当TNF与
TNFR结合后即内化并降解，产生一系列细胞内信号， 导致不同的生物学活性。虽然目前对两类TNFR是否
的生物活性因子，能特异性杀伤肿瘤细胞
而对正常细胞无明显的毒性作用，因而受 到人们的普遍重视。
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• 目前普遍认为，TNF最早是1975年由 Carswell发现的。Carswell在研究中观察 到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆 菌内毒素后，血清中出现一种物质，该 物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、 坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子
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• 将TNF基因导入肿瘤细胞以诱导机体免疫 系统产生更有效的免疫应答
• 有实验证实局部的TNF高浓度可在宿主没 有毒性反应的情况下导致肿瘤消退。1992 年Rosenberg等用TNF基因转染自身肿瘤细 胞，然后收集引流部位的淋巴细胞，经体 外加IL-2培养扩增后回输给病人。期望通过 遗传工程技术使肿瘤细胞额外产生TNF，刺 激局部的淋巴细胞和趋化全身其它部位的
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• tnf-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺 激t淋巴细胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b 淋巴母细胞可分泌高水平tnf-β。
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• 人的tnf-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb， 结构非常相似，均由4个外显子和3个内 含子组成，与mhc基因群密切连锁，分别 定位于第6对和第17对染色体上。
• 激活嗜中性粒细胞和巨噬细胞
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TNF抗肿瘤作用的机制
• 通过TNF受体介导的对肿瘤细胞的直接 杀伤作用
• 抑制细胞生长和诱导凋亡 • 通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的
坏死 • 通过引起肿瘤局部的炎症反应和机体的
免疫系统发挥抗肿瘤作用 • 逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗
药物的敏感性
(tumor necrosis factor, TNF)
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• 自Carswell发现TNF后，许多学者进行的其 他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿 瘤细胞有明显的细胞毒作用。1984年 Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并 在大肠杆菌中表达成功。
• 20世纪80年代末，西方国家就已批准了人 TNF治疗恶性肿瘤的临床试验，但因毒副作 用太强而未能进行下去。
• 人 和小鼠tnf-β基因分别定位于第6和第17 号染色体。hutnf-β分子由205个氨基酸残 基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成 熟型hu tnf-β分子为171个氨基酸残基，分 子量25kda。
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肿瘤坏死因子的作用
• 借助机体免疫功能，对同一肿瘤产生直接 和间接双重活性的抗癌效应，并使营养血 管出血坏死。
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• tnf-α是一种单核因子，主要由单核细胞和 巨噬细胞产生，lps是较强的刺激剂。ifn-γ、 m-csf、gm-csf对单核细胞/巨噬细胞产生tnfα有刺激作用，而pge则有抑制作用。前单 核细胞系u937、前髓细胞系hl-60在pma刺激 下可产生较高水平的tnf-α。t淋巴细胞、t细 胞杂交瘤、t淋巴样细胞系以nk细胞等在 pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗 igm可刺激正常b细胞产生tnf-α。此外，中 性粒细胞、lak、星状细胞、内皮细胞、平 滑肌细胞亦可产生tnf-α。
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• 随着对TNF结构和作用机制的深入研究，一 些高效、低毒的TNF变构体不断涌现，TNF 的临床研究又有了新的进展。下面简单介 绍一下TNF。
• TNF的结构与功能 • TNF的生物学活性 • TNF抗肿瘤作用的机制 • TNF的基因疗法
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TNF的结构与功能
• 把巨噬细胞产生的tnf命名为tnf-α ，把t淋 巴细胞产生的淋巴毒（lymphotoxin,lt)命 名为tnf-β。tnf-α又称恶质素。
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TNF的生物学活性
• TNF是一种真正的多效因子，具有多种 生物学效应。它可直接作用于T细胞、B 细胞、NK细胞等效应细胞， 在细胞水平 上发挥作用。
• 与受体结合，引起细胞破坏、死亡
• 损伤内皮细胞，激活凝血系统
• 引起机体发热
• 促进细胞的增殖和分化，调节机体免疫 功能
• 抑制新骨生成、刺激骨吸收
• 刺激成纤维细胞(修复 )增殖。 • 抑制脂蛋白的脂质活性。 • 增进凝血因子及组织因子(血液凝固 )的活性。
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• 诱导产生IL-2(白介素2，参与抗肿瘤效应) 及IL-6
• 增强中性粒细胞(趋化、吞噬和杀菌 )对 血管内皮的黏附性。
• 产生菌溶刺激因子等。
• 在体外对人类肿瘤细胞(如鼻咽癌、子宫 癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在 体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消 失。