【2019-2020年整理】抗体药物

03
抗体药物作用靶点与机制
（1）细胞毒性 ※抗体药物偶联物（ADC，单克隆抗体与小分子药物(细 胞毒素)偶联物）通过细胞毒素杀死细胞。
（2）调节细胞激活和相互间作用
※阻止T细胞的激活，从而治疗自身免疫病或器官移 植后的排斥反应。 ※阻止细胞间相互作用，如狄诺塞麦阻断破骨细胞 的形成。 ※某些抗体药物应用阻止循环系统的细胞进入组织 Βιβλιοθήκη Baidu的策略，在治疗某些疾病中取得了成功。
※由于多克隆抗体不均一，在使用中经常发生非特异
性交叉反应而导致假阳性结果，临床应用受到限制。
※分类 ①治疗肿瘤的单抗药剂
②抗肿瘤单抗偶联物【由单抗与有治疗作用的物质 （放射性核素、毒素和药物等）两部分构成】
③治疗其他疾病的单抗
※靶点
细胞表面与疾病相关的抗原或特定的受体。
治疗肿瘤的单抗药剂 1
1)通过介导ADCC、 CDC和抗体与CD20特 异性结合引起的直 接效应杀死淋巴瘤 细胞； 2)可提高肿瘤细胞 对化疗的敏感性； 3)常与其他治疗药 物及治疗方式配合 使用。 利妥昔单抗
抗体药物——研发现状与发展态势
鼠源性抗体
人源化抗体
全人化抗体
人源化及全人抗体近年来发展迅速，以其低排斥反应等优点
成为抗体药物发展的主要趋势。
抗体 (antibody) ——能与相应抗原特异性结合的具有特 定功能的免疫球蛋白。(immunoglobulin，Ig) ※直接使抗原失活；使抗原被对应细胞吞噬破坏；弱化抗 原表面，从而易受补体破坏； ※抗体的组成复杂，由抗原或半抗原入侵刺激机体而产生； ※抗体具有双重性：
（3）抑制细胞的生长和增殖
※西妥昔单抗、帕尼单抗靶向 EGFR （原癌基因 erbB1 的表达产物，是表皮生长因子受体家族成员之 一），用来治疗头颈癌和非小细胞癌等。
※帕妥珠单抗、曲妥珠单抗，用于治疗乳腺癌。
（4）中和外源分子 ※帕利珠单抗是FDA批准的第一个此类抗体药物，靶 向RSV病毒F蛋白。 ※瑞西巴库单抗、obiltoxaximab 是FDA批准的另外 两个抗毒素抗体，均用于避免炭疽杆菌的感染。 ※2015年，FDA批准了Idarucizumab，用于中和达比 加群酯，主要用于逆转达比加群酯的抗凝作用，使 得后者的使用更有保险。
2
1)特异性识别HER2调控的细胞表面 蛋白，抑制其介导 信号转导，而治疗 肿瘤； 2)HER-2过表达的 乳腺癌化疗联用显 著提高完全缓解率。
（5）调节人自身免疫系统
※自身免疫疾病从抗体药物的发展中获益巨大，如 TNF-α抗体是迄今最为成功的药物靶点。 ※补体系统具有重要作用，如在系统性红斑狼疮、特 应性皮炎等疾病进展中发挥作用。 ※人自身抗体可能在某些疾病进展中起作用。奥马珠 单抗是第一个靶向自身抗体 IgE的抗体药物，用于治 疗哮喘。
※多克隆抗体 由异源抗原（大分子抗原、半抗原偶联物）刺激机体产生 免疫反应，有机体浆细胞分泌的一组免疫球蛋白，是多种抗 体的混合物。可识别多个抗原表位、可引起沉淀反应，制备 时间短，成本低的原因而广泛应用于研究和诊断方面。
抗原（ antigen ）——是任何可诱发免疫反 应的物质。 ※与抗体结合的部位为抗原决定簇或表位。 ※根据抗原性质分类： ①完全抗原：具备免疫原性和反应原性两种 能力； ② 半抗原：只具有反应原性而没有免疫原 性的物质。
04
抗体药物类型与应用
种类 多克隆抗体药物 单克隆抗体药物
分类 治疗肿瘤的单抗药剂 抗肿瘤单抗偶联物 治疗其他疾病的单抗
基因工程抗体药物
嵌合抗体药物
单链抗体药物 人源性抗体药物 完全人源化抗体药物 双特异性抗体药物
※也称常规抗体
※1890年Behring和北里柴三郎等发现了白喉抗毒素，
并建立了血清治疗法，开始了第一代抗体药物，如破 伤风抗毒素血清，仍然在使用。
抗原-抗体反应 ※是抗体的 V区互补决定区形成的三维构象与抗原高级结构 表面的决定簇之间的反应，为非共价键结合，包括静电引力、 氢键、范德华力、疏水作用力等； ※包括抗原抗体特异性结合和非特异性促凝聚两个阶段； ※反应特点：特异性（主要特征）、比例性、可逆性。
02
抗体药物的结构特性
※具有功能和结构的双重性
“Y”字形对称结构，经二硫键共价结合
特异性结合相关抗原
选择性杀伤 肿瘤靶细胞
抗体药物 特异性
临床使用疗 效确切
动物体内 靶向性分布
特定肿瘤疗效更佳
抗体药物多样性的主要表现：
抗体药物的重要特点之一是可以定向制造（ tailored
making），可以根据需要，制备具有不同治疗作用的抗体
药物。 ※针对特定的靶分子定向制备抗体药物； ※根据需要选择抗体药物的“效应分子”。
1）作为抗体能结合抗原；
2）作为大分子蛋白质能被其他抗体结合。 ※包括：多克隆抗体、单克隆抗体 、 基因工程抗体。
※抗体的种类 存在于体液内和淋巴细胞表面具有特殊化学结构和免疫 功能的球蛋白，是抗体的物质基础。按结构和功能的不同分
为五大类。 种类
IgA
结构/生物活性
二聚体复合物，外分泌性抗体，保护机体的黏膜 表面不受感染侵袭
Antibody drug
结构特性 概述
1 2
3
5
4
作用靶点和机 制
制备方法与技 术
分类与应用
01
概述
抗体药物——研发现状与发展态势
抗体药物以细胞、基因工程技术为主体的抗体工程技术 进行制备，与靶抗原结合具有高特异性、有效性和安全性， 临床用于恶性肿瘤、自身免疫病等重大疾病，发展迅速，是 当前生物药中复合增长率最高的一类药物。
IgD
IgE IgG IgM
B细胞表面的主要抗体
结合于细胞上的抗原，刺激细胞产生组胺 血清中主要的抗体，促进抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC），有良好的稳定性 五聚体复合物，免疫应答反应产生的第一个抗体
五类免疫球蛋白结构示意图
※单克隆抗体
一种B淋巴细胞在特定抗原刺激下，产生的一种化学结构完 全相同且与抗原决定簇互补的特异抗体。
①数量巨大的结构多样性满足识别不同抗原； ②结构稳定性满足发挥体内效应。 ※抗体结构对称，成“Y”字形结构。
1）VH和VL共同组成抗原结合 部位，称为FV，在可变区内 有三个套环，称为互补性决 定去1、2、3（CDR）； 2）CH和CL上具有部分同种异 型的遗传标志； 3 ） CH 可与多种免疫细胞表 面相应受体结合，介导生物 效应。