关于铂类化疗药物的耐药机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制
抗肿瘤药物的治疗耐药性机制引言肿瘤是世界范围内一大健康问题，对人类的生命造成了巨大威胁。
尽管现代医学取得了重大突破，但肿瘤的治疗仍然面临着困难和挑战。
其中一个主要问题就是抗肿瘤药物的治疗耐药性，即患者在接受抗肿瘤治疗后，药物对肿瘤细胞的有效杀伤作用降低或完全失效。
本文将深入探讨抗肿瘤药物的治疗耐药性机制。
一、遗传性耐药1.1 基因突变基因突变是导致抗肿瘤药物治疗耐药性形成的一个主要机制。
在患者接受化学治疗时，某些癌细胞中会发生基因突变，使得它们对特定抗癌药物失去敏感性。
比如，乳腺癌患者常见的HER2阳性转移癌，在使用赫赛汀进行靶向治疗时，可能会出现激酶结构域的突变，使得药物对HER2蛋白产生失去作用的影响。
1.2 基因放大除了基因突变外，肿瘤细胞中某些重要的抗癌基因也可能发生放大。
这种基因放大能够增加该基因表达，从而提供更多的靶点供抗肿瘤药物作用。
比如，HER2阳性乳腺癌患者往往存在HER2基因的放大现象，这意味着更多的受体可以与抗癌药物结合，从而导致治疗耐药性的发展。
1.3 药物转运通道异常在真核生物细胞中存在许多跨膜转运蛋白质，它们可以通过改变药物在细胞内外间的分布、代谢和泵出来调节抗肿瘤药物的有效浓度。
比如ABCB1 (MDR1/P-gp)是一种常见的跨膜转运蛋白，在肿瘤细胞内过度表达该蛋白后会导致许多结构不同、机制各异的化学类似物降低对该类药物的敏感性，最终导致耐药性的发展。
二、非遗传性耐药2.1 肿瘤微环境的改变除了遗传因素外，肿瘤微环境的改变也对抗肿瘤药物的治疗效果产生重要影响。
肿瘤微环境中存在许多细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞、免疫细胞和血管内皮细胞等，在治疗过程中这些细胞可能分泌一系列因子与抗肿瘤药物相互作用并改变其药理学特性，从而减轻抗肿瘤药物对癌细胞的杀伤作用。
2.2 癌基因启动子甲基化癌基因启动子甲基化是一种表观遗传调控机制，它通过永久性关闭基因转录来参与肿瘤发生和进展。
在某些情况下，这种启动子甲基化可以影响到一些依赖于该基因转录产物敏感性而发挥作用的抗癌药物。
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ５期
铂类抗癌药物作用靶点及耐药机制的研究进展
李海燕
（天津市第四中心医院，天津 ３００１４０）
摘 要 铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，常用的药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂等，目前在妇科肿瘤、消化 系统肿瘤等疾病中获得了广泛运用。此类药物进入细胞核，作用于 ＤＮＡ分子后可形成 Ｐｔ－ＤＮＡ化合物，能使 ＤＮＡ结构 变形，使其复制转录出现障碍，进而导致细胞死亡。因为激活细胞中的部分信号通路，导致铂类抗癌药物存在耐药及毒 性。本文就国内外近几年有关铂类抗癌药物作用靶点、耐药机制以及毒性的研究进展作如下综述，以提高其临床利用率， 促进相关疾病临床疗效的不断提升。
铂类抗癌药物进入细胞后会解离，酸根负离子因 此丢失，与氯离子及草酸根离子的水结合，可形成带有 正电荷的水合铂，再和细胞中亲质子的分子结合。铂 原子选择性地和 ＤＮＡ分子中的 Ｎ７原子结合，形成 ３ 种不同 构 造 的 复 合 物［７］。 其 基 本 结 构 是 链 内 配 对 交 联，交联过程中可使 ＤＮＡ出现扭转，以此破坏其构造
而起作用。 １１ 顺铂的作用靶点 顺铂经被动扩散或转运子传 输至细胞质，进入细胞核并作用于 ＤＮＡ分子和其模板 链交联形成可抑制 Ｔ７ＲＮＡ聚合酶的结合物，细胞信 号的传输受阻，因此可促使细胞凋亡。ＨＭＧ是一种蛋 白，由 ８０个氨基酸构成，能够辨别并黏附于 ＤＮＡ上， 并和 １，２－ｄ（ＧｐＧ）交联。相关研究报道指出，高迁移 率族蛋白 １是高迁移率族蛋白的主要成员，与顺铂交 联可形成新的复合体，次复合体可达到一致 ＤＮＡ复制 与转录 的 作 用［８］。 睾 丸 组 织 对 顺 铂 具 有 较 高 的 敏 感 性，或与高迁移率族蛋白的表达有关。高迁移率族蛋 白 １和 ｐ５３互为激活剂，后者是抗癌因子，相关实验研 究发现，ＤＮＡ受损后高迁移率族蛋白 １和 ｐ５３会共同 结合与 ＤＮＡ上，并起到修复 ＤＮＡ作用。错配修复蛋 白 Ｍｕｔｓ也 参 加 了 ＤＮＡ的 修 复 过 程，能 辨 别 顺 铂 － ＤＮＡ结 合 物，且 于 其 突 变 的 细 胞 中，顺 铂 的 药 效 成 倍 数增强。组蛋白的修饰会在一定程度上使染色体构造 发生变化，能加速转录、复制等。有文献报道指出，顺 铂可诱导 ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通道，磷酸化组蛋 白 Ｈ３的 Ｓｅｒ－１０及乙酰化组蛋白 Ｈ４［９］。顺铂作用于 细胞后，会激活相应的信号通道，例如 ｐ３８、丝裂原活 化蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶 等，以此发挥对基因表达的作用。 １２ 卡铂的作用靶点 卡铂的作用靶点和顺铂有较 多的相似之处：睾丸组织对卡铂也具有较高的敏感性， 极可能和诸多高迁移率族蛋白的表达有关；卡铂作用 于细胞后，也会激活 ｐ３８、丝裂原活化蛋白激酶、细胞 外调节蛋白激酶、应激活化蛋白激酶等信号通道的调 节转录因子，使基因表达发生变化［１０］。二者的主要差 异在于：产生新化合物的时间不同，顺铂较卡铂快，因Βιβλιοθήκη 收稿日期：２０１８０６２３
奥沙利铂抗肿瘤及其耐药机制的研究进展
奥沙利铂抗肿瘤及其耐药机制的研究进展任俊 柯重伟*（复旦大学附属上海市第五人民医院普外科，上海 200240）摘 要奥沙利铂是已被证明对结直肠肿瘤切实有效的铂类药物，并已成为该肿瘤的一线化疗方案用药，不仅如此，奥沙利铂也应用于胰腺癌及胃癌的辅助治疗。
然而，此类肿瘤患者常出现治疗失败，主要是由于这类患者存在先天性或获得性耐药。
因此，了解奥沙利铂的耐药机制对于克服这一现象并提高精准治疗水平非常重要。
全文复习目前对于奥沙利铂肿瘤耐药机制的最新研究进展，包括药物摄入、转出、DNA损伤修复、细胞死亡、自噬在调控奥沙利铂耐药中的关键作用。
关键词肿瘤；奥沙利铂；耐药；细胞死亡；自噬图分类号：R979.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）04-0003-06Research progress in tumor-related resistance mechanisms of oxaliplatinREN Jun, KE Chongwei(Department of General Surgery of the Fifth People’s Hospital affiliated to Fudan University, Shanghai 200240, China) ABSTRACT Oxaliplatin is a platinum drug that has been proven to be effective against colorectal tumors, and has become the first-line chemotherapy regimen in treatment of this tumor. Not only that, oxaliplatin is also used in the adjuvant treatment of pancreatic cancer and gastric cancer. However, treatment failure often occurs in patients with such tumors, which is mainly due to congenital or acquired drug resistance. Therefore, understanding the resistance mechanism of oxaliplatin is very important to overcome this phenomenon and improve the level of precision treatment. This paper reviews the latest research progress in the mechanism of oxaliplatin resistance, including the key role of drug intake, transfer, DNA damage repair, cell death, and autophagy in regulating oxaliplatin resistance.KEY WORDS cancer; oxaliplatin; drug resistance; cell death; autophagy铂类药物的抗肿瘤功效在20世纪60年代首次发现，并于1971年4月开始应用于肿瘤患者的治疗，1978年后顺铂迅速通过了临床试验阶段并成为肿瘤治疗的一线药物。
肺癌顺铂耐药的分子机制
肺癌顺铂耐药的分子机制垦匪壁堕塑查！！塑呈璺！！堂星！塑！！！』墨！！Ｐ！！，！！坠；塑！，！！！：堑：堕！：！张梅春胡成平【擒要ｌ顺铂耐药是肺癌多学科综合治疗中的棘手同题。
肺癌顺销耐药的分子机制复杂，除主要与耐药相关基因的改变、细胞解毒和ＤＮＡ损伤修复基因的改变外，还与染色体改变、凋亡相关基因的改变、细胞骨架、血管形成及细胞外基质密度异常有关。
明确顺铂耐药的分子机制，对肺癌临床治疗方案的选择，避免和克服多药耐药具有重要意义。
【关键词】肺癌；顺铂；耐药；基因；分子生物学顺铂（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ＣＤＤＰ）是一作用较强的抗肿瘤药物，对各种实体瘤均具有显著的临床疗效。
对肺癌实施的以顺铂为主的联合化疗方案的多学科综合治疗，已经取得了显著的疗效。
已经明确，肺癌化疗可以延长患者的生存期。
然而，由于耐药的发生，常常导致肺癌化疗的失败，并限制了铂类药物的广泛应用。
肺癌顺铂耐药的分子机制复杂，涉及染色体和基因表达的异常，也和细胞骨架和血管形成及细胞外基质密度异常有关。
现就肺癌顺铂耐药的上述分子机制进行综述。
１分子机制１．１染色体异常和顺铂耐药研究表明”］，某些染色体局部区域的功能异常可能与肿瘤顺铂耐药有关。
对顺铂耐药肿瘤细胞系中的异常染色体区分析发现，染色体６ｑ２ｌ一２５区复制水平升高，两７ｑ２１—３６区和１０ｑ１２—１５区复制水平则降低。
卵巢癌耐顺铂的患者中同样也广泛存在１ｑ２１—２２和１３ｑ１２—１４区的功能增强。
对顺铂耐药可能是一些肿瘤细胞的显性特征。
１．２细胞内药物蓄积减少１．２．１ＭＤＲｌＭＤＲｌ基因在多种恶性肿瘤中呈过度表达，并参与肿瘤经典多药耐药（ｍｕｌｔ｜ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的发生。
ＭＤＲｌ在肺癌中也呈高表达，并与肺癌对阿霉素和依托泊苷（ｅｔｏｐｓｉｄｅ，ｖＰ１６）的耐药形成有关。
Ｉｎｏｕｅ等０３发现，Ｐ一糖蛋白（Ｐ＿ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇｐ）阳性可作为肺腺癌对顺铂耐药性增高的一个预示因子。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
铂类抗癌药的作用机制研究
铂类抗癌药的作用机制研究癌症是世界各地医生和科学家长期以来都在努力钻研的疾病之一。
虽然目前医学的发展已经让我们能够治疗许多不同类型的癌症，但是完整的治愈仍然是一个难以达成的目标。
其中，铂类抗癌药则是治疗许多癌症疾病的重要药物之一，通过特定的作用机制来阻止癌细胞增殖和转移。
本文将探讨铂类抗癌药的作用机制以及未来的发展方向。
铂类抗癌药的种类铂类抗癌药分为两大类，即顺铂和卡铂。
顺铂是铂类药物的第一代，已经用于治疗各种类型的实体瘤。
而卡铂是铂类药物的第二代，相比于顺铂具有更强的杀伤作用，并被广泛用于治疗卵巢癌、肺癌等多种肿瘤。
铂类抗癌药的作用机制铂类药物能够杀死癌细胞的原因是因为它们干扰了癌细胞DNA的复制和修复过程。
具体来说，铂类药物会通过与DNA中的亚硫酸根结合来形成交联物，从而阻止DNA长链的形成和修复。
这些交联物可以导致DNA损伤和死亡。
此外，铂类药物也可以诱导细胞凋亡，即促使癌细胞死亡的一种自我保护机制。
顺铂和卡铂的作用机制有所不同。
在顺铂作用下，铂与DNA反应生成加成产物，从而导致DNA断裂和交联，引起癌细胞的凋亡。
而卡铂的作用则是阻碍DNA的复制和转录，从而导致细胞死亡。
铂类抗癌药的研究进展铂类抗癌药的研究起步于上世纪60年代，随着科技的不断发展，研究者对铂类药物的研究也越来越深入。
例如，研究人员已经证实了铂类药物的作用机制，并且发现组合拟南芥胱氨酸转移酶基因（ATM）可以增强铂类药物的疗效。
此外，铂类药物也常常与其他药物联合应用，比如联用顺铂和5-氟尿嘧啶治疗大肠癌和联用卡铂和利妥昔单抗治疗非小细胞肺癌等。
未来研究方向尽管铂类抗癌药在目前的癌症治疗中占有重要地位，但仍然存在着阻碍其有效应用的难题。
因此，未来的研究方向主要集中在三个方面：（1）提高治疗效果：研究人员正在寻求提高铂类药物的抗癌效果的方法，包括开发新型药物、增强铂类药物与其他治疗的联用疗效。
（2）减少毒副作用：铂类药物与其他抗癌药物相比，其副作用相对较小。
关于铂类化疗药物的耐药机制
关于铂类化疗药物的耐药机制铂类化疗药物是一类广泛应用于临床上的抗癌药物，主要包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。
这类药物通过与DNA结合，干扰DNA修复和转录过程，从而引起癌细胞的死亡。
尽管铂类化疗药物在治疗癌症方面取得了显著的进展，但是耐药问题依然是一个困扰临床治疗的重要问题。
耐药的出现会导致化疗的失败，使患者的生存率大大降低。
因此，研究铂类化疗药物的耐药机制，对于预测和克服耐药现象具有重要的临床意义。
下面将详细介绍铂类化疗药物的耐药机制。
1.DNA修复系统的改变：铂类化疗药物主要通过与DNA结合形成DNA损伤，从而产生细胞毒性效应。
然而，癌细胞可以通过增强DNA修复能力来减少药物对于DNA损伤的作用。
这种耐药机制被称为DNA修复耐药。
DNA修复有多个途径，其中最主要的包括核苷酸切割修复(NER)、同源重组修复(HR)、非同源末端连接(NHEJ)和错配修复(MMR)等。
多种研究表明，铂类药物在肿瘤细胞内形成的DNA损伤主要通过NER途径修复。
耐药细胞通常通过下调NER的相关基因表达，降低DNA损伤的修复速率来减少药物对DNA的作用。
例如，一些细胞可以通过下调ERCC1（NER途径中的一个关键基因）的表达来降低NER的活性，从而导致对铂类药物的耐药。
此外，细胞还可以通过增强HR和NHEJ等修复途径来减少药物对DNA损伤的作用。
HR和NHEJ是细胞内最重要的DNA双链断裂修复机制，它们的过度活化可以增强耐药细胞对铂类药物的耐药性。
2.细胞凋亡通路的改变：细胞凋亡（程序性细胞死亡）是铂类化疗药物诱导的重要细胞毒性效应。
癌细胞可以通过改变凋亡通路来减少药物诱导的细胞死亡，从而导致耐药。
细胞凋亡可以通过两个主要通路实现：线粒体依赖的（线粒体凋亡途径）和线粒体独立的（死亡受体依赖途径）。
铂类药物通常通过线粒体依赖途径诱导细胞凋亡。
耐药细胞通常通过下调或突变细胞凋亡通路上的关键蛋白，如Bax、Bak、caspase-3等，来减少细胞死亡。
铂类抗肿瘤药物作用机制研究进展_高传柱
发现， 铂药进入细胞的机制是多样的， 自由扩散和主动运输两种跨膜转运方式在铂类药物进入细胞的过程 而另一半是在不同 中起到了同等重要的作用． 在进入细胞的铂药中一半是通过浓差扩散方式进入细胞的 ， ［19 ］ 的转运酶作用下通过离子通道进入细胞的 ． 另外， 内吞作用和大胞饮两种跨膜转运方式也可将一部分 ［20 ］ 铂药带入细胞内 ． 2. 1. 1 自由扩散跨膜转运 药物进入细胞的扩散速度正比于细胞内外的浓度差 ， 扩散能力是由药物自身的化学特定决定的 ． 一般 来说， 铂类药物进入细胞之前都存在一定的浓度差 ， 并且铂类抗癌药物均含有氨或者胺， 整个分子呈电中 性， 有一定的脂溶性， 化学性质稳定， 在细胞外液中不易水解， 分子体积相比有机药物较小， 所以容易通过 ［21 ］ 自由扩散的方式跨膜转运穿过脂质双分子层结构进入细胞内 ． 2. 1. 2 主动运输跨膜转运 研究表明一些受体蛋白在铂药转运进入细胞内的过程中起到了重要作用 ， 主要有 CTＲ （ 铜特异性转 ［22 ］ copper transporter ） ， OTCs （ 有机阳离子转运蛋白， organic cation transporters ） ［23］． 铜特异性转运 运蛋白， 蛋白和顺铂转运的直接联系最早是在酵母细胞的转位子诱变实验中发现的 ， 由于酵母细胞内不含铜特异 ［24 ］ 转运蛋白， 从而该类细胞对铂药的耐药性增强 ， 细胞内铂药的积累减少 ． 之后经过大量的实验证明 CTＲ1 （ 铜特异性转运蛋白 1 ， copper transporter1 ） 能够携带铂类药物进入细胞实现铂类药物主动运输跨膜 ［25 ］ ； ， 转运的机制 另外 铜特异性转运蛋白 ATP7A 和 ATP7B 也被实验证实能够携带铂类药物流出细胞， 从
1 经典顺铂类抗肿瘤药物
卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展
刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【期刊名称】《医学研究与教育》
【年(卷),期】2024(41)1
【摘要】铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一,虽然铂类化疗的初始反应高达80%,但耐药性很常见。
在大多数晚期患者中,最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。
卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍,然而化疗耐药其病因不清、
机制复杂,是临床及科研中急需解决的难点和热点。
因此,卵巢癌耐药机制的研究将
为卵巢癌化疗的探索及研发提供依据。
现关于卵巢癌铂类耐药的分子机制进行综述。
【总页数】9页(P18-26)
【作者】刘影;梁义娟;解丹;闫丽伟;刘璐;王伟明
【作者单位】河北大学附属医院妇科;河北大学临床医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R71
【相关文献】
1.EZH2与卵巢癌合并肺部感染患者化疗铂类耐药的相关性及其机制
2.外泌体在卵巢癌铂类耐药中的作用机制研究进展
3.联合PEG脂质体阿霉素及脱氧胞嘧啶核苷
对早先行铂类-紫杉烷化疗致铂类耐药卵巢癌患者有效且毒性可耐受:Ⅱ期奥地利AGO研究4.卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展5.阿帕替尼联合紫杉醇单药化疗对复发性铂类耐药型卵巢癌患者的临床疗效分析
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铂类药物作用机理
铂类药物作用机理癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病，而铂类药物就是用来治疗癌症的，那你知道铂类药物作用机理是什么吗?下面店铺为大家整理了铂类药物作用机理的相关内容，希望对大家有用。
铂类药物作用机理(1)顺式构型的铂配合物抗癌机理顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。
我国著名的生物无机化学家曾提出金属一细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。
郭子建研究了代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用;发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物.并对其作用机理进行了大量的研究。
(2)反式构型的铂配合物抗癌机理众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。
从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原吲也与配合物与DNA的作用有关。
但是，Beusiche 认为反式铂配合物的抗癌机理与顺铂是不同的，刘抗顺铂细胞胞毒性的持久度比较程序独立分析支持这种观点。
影响胞毒性和细胞内抗顺钠的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。
这些因素都受结构变化的影响。
铂类药物作用原理铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。
与其他抗癌药一样，铂类抗癌药影响DNA合成的作用是非特异性的。
但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗癌作用。
铂类药物研究展望目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。
提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。
核苷酸切除修复与铂类耐药研究进展
核苷酸切除修复与铂类耐药研究进展曹轶林,芩 洪【关键词】核苷酸切除修复;铂类;耐药【中图分类号】R730.53 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2008)11-2013-02 目前肿瘤化疗仍以肿瘤发生部位和病理类型为基础选择药物,由于肿瘤本身以及个体之间存在异质性,相同部位和相同病理类型的肿瘤对化疗敏感性存在差异。
长期以来,人们追求根据肿瘤自身药物敏感性开展个体化治疗。
近年来,药物敏感相关基因检测获得快速发展,使个体化化疗成为可能。
在相关基因与化疗药物研究领域中,核苷酸切除修复基因与铂类药物研究是最受瞩目的内容之一。
1 铂类药物耐药机制铂类药物(顺铂、卡铂、草酸铂)是临床上最常用的一类化疗药物。
铂类药物进入肿瘤细胞后与DN A结合,形成Pt -DNA加合物,导致DNA的链间或链内交链,引起D NA复制障碍,从而抑制肿瘤细胞分裂。
铂类药物的耐药机制主要有减少药物摄取积聚、通过共扼结合去除药物毒性、提高对铂类药物诱导产生的D NA加合物的耐受性及提高DNA修复能力等。
研究证实,临床缓解率与循环中P t-DN A加合物的水平相关,如果肿瘤细胞DNA修复能力减低,就会导致P t-D NA加合物清除减少,使患者对铂类药物的疗效提高,反之疗效则差。
因此,DNA修复能力是影响铂类药物疗效的主要原因。
DNA切除修复途径主要有碱基切除修复(base-excisi on repa ir,B E R)、DNA双链断裂修复(D NA doubl e-strand-break repa ir,DDS BR)、错配修复(m is m atch repa ir, MMR)、核苷酸切除修复(nucleotide-excisi on repa ir,NER)4种。
目前认为NER是DNA修复的主要途径,且与铂类耐药密切相关[1]。
2 核苷酸切除修复NER是正常细胞针对DN A链上较大损伤的主要修复过程,是清除大规模铂类化合物所致DNA螺旋扭曲的惟一机制,它由多种DN A修复酶组成。
常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应
常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应——材科jd1401班熊腾飞摘要：无机抗癌药物的设计及研究仍是当前一个前言课题，其中铂类抗癌药物已取得了较大发展。
发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。
今天，各类铂抗癌物已成为癌症化疗中不可缺少的药物。
本文主要介绍了常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应。
1.顺铂 1965年，美国科学家B.Rosenborg意外发现惰性的铂电极能引起细菌的菌丝生长。
在进一步的研究下，其研究小组发现第一个具有抗癌活性的金属配合物——顺式二氯二铂，即顺铂（DDP，PDD，Cl2(NH3)2Pt）。
1.1顺铂的特点及药理顺铂中铂的价态是正二价，铂周围结合两个氯及两个氨分子，因此顺铂类似于双功能烷化剂。
具体作用时，顺铂对乏氧细胞较为敏感，可扩散通过带电的细胞膜，先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能，抑制癌细胞的DNA复制过程，但对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱，属于细胞周期非特异性药物。
[1]1.2顺铂的应用DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。
临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
[2]1.3顺铂的不良反应虽然应用广泛，但顺铂具有较大细胞毒性，特别是用量较大时对人体的影响十分明显。
其不良反应主要是以下几个方面：（1）消化道反应：主要是严重的恶心、呕吐。
患者需服用一周左右的强效止吐剂。
（2）肾毒性：主要导致累积性及剂量相关性肾功不良，一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素。
（3）神经毒性：神经损害如耳鸣、听力下降等，一般难以恢复。
（4）骨髓抑制：白细胞和血小板下降，一般较轻，发生几率与每疗程剂量有关。
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展
卵巢癌顺铂耐药机制的研究进展李海燕综述王常玉审校・２９７・【关键词】顺铂；卵巢癌；耐药机制【中图分类号］Ｒ７３７．３１【文献标识ｔｉｂｉＡ【文章编号】１１３０４－５５１１（２００９）０５－０２９７４）５卵巢癌是严重威胁妇女健康的恶性肿瘤之一，近几年卵巢癌的发病率有增高的趋势，据报道，美国２００７年有２２４３０例卵巢癌新发病例…。
由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约７０％患者确诊时已为晚期（ＦＩＧＯ分期，Ⅲ期和Ⅳ期），其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位。
在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。
但由于卵巢癌患者对顺铂的原发性（ｐｒｉｍａｒｙｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和（或）获得性（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）多药耐药（ｍｕｌｔｉｐｌｅｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）的存在，导致晚期患者的５年生存率仅为２０％一３０％。
ＤＤＰ－ＤＮＡ加合物的形成而阻断ＤＮＡ的转录和复制是顺铂杀伤肿瘤细胞的主要机理。
虽然大多数卵巢癌患者最初对顺铂的反应性很高，但在治疗中产生的ＭＤＲ已成为临床治疗的主要障碍。
Ｙａｋｉｒｅｖｉｃｈ等口。
的研究发现约７５％～８０％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少８０％出现耐药。
导致卵巢癌对顺铂产生耐药的具体分子机理并不十分清楚，因此研究卵巢癌对顺铂耐药的机制对于防止或逆转耐药产生，改善化疗效果，提高病人生存率有着很重要的意义。
１ＢＲＣＡ２的二次突变ＢＲＣＡ２基因结构较为复杂，编码３４１８个氨基酸残基，定位于人类染色体１３ｑ１２—１３，由２７个外显子组成。
其编码的氨基酸序列与已知的蛋白质无明显的同源性。
ＢＲＣＡ２基因的第３个外显子和转录因子ｃ－ｊｕｎ具有微弱的相似性，ＢＲＣＡ２基因产物与Ｒａｄ５１共同作用，参与ＤＮＡ双链断裂的修复过程ｐＪ，发挥抑癌作用。
Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ【４１与Ｒｕｄｋｉｎ＂ｏ的研究显示：家族性乳腺癌和卵巢癌通常有ＢＲＣＡ２基因突变，其蛋白产物与ＤＮＡ的重组及修复和转录调控有关。
化疗药物的耐药机制及克服策略
化疗药物的耐药机制及克服策略化疗是治疗癌症的主要手段之一，但令人遗憾的是，癌症细胞常常对化疗药物产生耐药性，使得治疗效果降低甚至完全失效。
这一问题一直是临床医学和医药研究领域的热点问题之一。
本文将探讨化疗药物的耐药机制及克服策略。
第一部分：耐药机制1. 通过细胞毒性药物外排途径减少药物累积许多细胞毒性药物进入细胞后会与胞浆内的细胞器结合，形成可溶性或不可溶性的药物结晶，导致细胞死亡。
但癌症细胞可以通过多种途径将这些药物排出细胞，从而降低药物在细胞内的积累水平。
这些途径包括细胞外胞浆泵（P-gp）、多药耐药蛋白（MDR1）、肝素结合蛋白（HBP）、多种阳离子转运蛋白（OCT）、有机阴离子转运蛋白（OAT）、有机阳离子转运蛋白（OCTN）、耐药相关蛋白（MRP）等。
2. 减少铂类药物和DNA交联药物的结合铂类药物和DNA交联药物（如环磷酰胺和异环磷酰胺）可以通过与DNA中的不同部位发生化学反应，破坏DNA的结构和功能，并诱导细胞凋亡。
但有证据表明，癌症细胞可以通过减少药物与DNA的结合来防御这些药物的毒性。
这可能是因为癌症细胞通过保持DNA合成和修复的功能，降低药物与DNA结合所引发的损伤。
3. 引起DNA修复酶的高水平表达DNA修复酶是负责维护DNA结构和功能的关键酶，在DNA 双链断裂或DNA损伤时扮演着重要的角色。
癌症细胞存在多种机制来增强DNA修复酶的表达或活性，从而降低细胞对化疗药物的敏感性。
4. 减少细胞凋亡细胞凋亡是细胞在DNA受损、应激或产生其他异常情况下的自毁程序。
正常情况下，细胞凋亡是防止细胞肿瘤形成的重要手段。
但癌症细胞通过多种途径来调节细胞凋亡的程度和时机，从而降低细胞对化疗药物的敏感性，包括通过调节Bcl2、Bax、P53等凋亡相关基因表达的方式。
第二部分：克服策略1. 选用合适的二次治疗方案当癌症细胞对一种化疗药物产生耐药性时，可以尝试其他化疗药物进行二次治疗。
这通常需要密切监测癌症细胞的变化和治疗反应，以便及时调整治疗方案。
铂类化疗药物的耐药机制
铂类药物作为化疗的常用药物，在肿瘤药物治疗中起重要作用，但耐药现象成为临床治疗的障碍。
本文旨在阐述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、减少药物摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。
铂类药物（顺铂、卡铂、奥沙利铂）是临床上最常用的周期非特异性抗肿瘤药物，作用的主要靶点为DNA。
铂类药物进入细胞，与肿瘤细胞内DNA结合，形成Pt-DNA 加合物，导致DNA结构改变，DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。
铂类药物耐药机制主要包括：DNA修复能力增强、药物解毒增加、减少药物摄取积聚、机体对铂类-DNA络合物的耐受性提高等，涉及多种基因、蛋白和信号转导通路。
1、DNA切除修复系统DNA切除修复系统主要包括：核苷酸切除修复（NER），碱基切除修复（BER），错配修复（MRR），同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）等。
NERNER是DNA损伤修复的主要途径，铂类抗肿瘤药物所致的DNA损伤，主要通过NER通路进行修复。
NER过程中与铂类耐药有关的基因有 ERCC1、ERCC2、ERCC5等，其中最关键基因是ERCC1。
ERCC1，即切除修复交叉互补基因I，位于人类19号染色体上，参与DNA链的切割和损伤识别。
ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复，导致其对顺铂耐药。
单利等通过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表达，并与含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表达检测可预测NSCLC患者对铂类化疗药物的敏感性。
徐大洲等对接受顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预测胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。
ERCC2又称XPD，是一种进化保守的DNA解旋酶，参与核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着重要作用。
Park等研究表明XPD基因多态性可作为接受铂类药物化疗敏感性的一个指标。
ERCC5（又称XPG），属于结构特异性核酸酶，参与铂类药物引起的DNA损伤修复过程。
卵巢癌铂类化疗耐药相关基因的识别与分析
卵巢癌铂类化疗耐药相关基因的识别与分析摘要：卵巢癌是导致女性生殖系统肿瘤死亡的最常见原因。
卵巢癌的发病率随地理环境和年龄的不同而有很大差异。
在发达国家，大多数上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer，EOC）女性是在第60-70岁左右被诊断出来的。
EOC的预后较差，其5年生存率仅为30％，由于卵巢位于骨盆侧壁的卵巢窝内，早期阶段既没有有效的诊断方法，也没有特异性的症状，所以卵巢癌在发现时超过70%已经是晚期阶段[1-2]。
卵巢癌的一线治疗需进行疾病分期，手术治疗以减少肿瘤体积的细胞减灭术为主，然后是铂类药物和紫杉烷类的细胞毒性化疗，化疗可以在新辅助治疗（手术前）或辅助治疗（手术后）中进行。
卵巢癌患者术后化疗的疗效随着患者对化疗耐药的逐渐增加并无明显改善，其五年生存率也无明显提高。
因此，提高患者生存率并克服患者化疗耐药亟需研究出新的治疗方案。
本研究通过生物信息学方法分析卵巢癌化疗耐药数据，筛选出与卵巢癌化疗耐药相关的基因，对疾病的个体化治疗、新的药物分子靶点的发现、创新药物设计等方面将发挥重要作用。
有望提高卵巢癌患者化疗疗效、提高患者的五年生存率。
关键词：卵巢癌生物信息学差异表达基因预后铂类化疗耐药卵巢的胚胎组织类型繁多，在原发性各脏器肿瘤中卵巢肿瘤类型最多；卵巢的胚胎组织发生成分复杂，卵巢肿瘤分为良性、恶性和交界性；卵巢的胚胎组织发生具有特殊性，是乳腺癌、子宫内膜癌、胃肠道肿瘤等发生转移的常见部位[3]。
卵巢癌起病隐匿，是目前在世界范围内最致命的妇科恶性肿瘤，其5年生存率约为47％，该数字在过去的20年中一直保持不变[4]。
早期诊断可以提高生存率，但不幸的是，只有15％的卵巢癌是在早期阶段被诊断出来[5]。
卵巢癌中大部分起源于上皮，卵巢癌的一线治疗方案是联合手术和化疗治疗。
尽管大多数肿瘤最初会对这种治疗产生反应，但对于晚期卵巢癌的患者，很可能会在中位生存期16个月内复发[6]。
奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制研究
奥沙利铂抗肿瘤药物作用及耐药机制研究摘要:奥沙利铂是一种具有特殊优势的新型抗癌药。
为了进一步减少奥沙利铂的副作用，增强其靶向性，增加其可生物利用率，近年来，国内外对其新剂型和新制剂的研究非常活跃。
虽然目前奥沙利铂的脂质体还在临床试验阶段，其它新药的研发还在进行中，但随着新药物的研发，奥沙利铂的新药将会陆续上市，为临床上的癌症病人提供更多的药物。
关键词:奥沙利铂；抗肿瘤药物；耐药机制1 药物摄取1.1 铜离子转运蛋白调节体内铜离子稳定状态的转运蛋白对奥沙利铂等铂类药物的积累有一定的调节作用。
CTR1可以在两种不同的磷脂分子上形成一个小孔，使奥沙利铂可以在细胞中进行迁移。
另外，已报道CTR1对奥沙利铂诱导的小鼠的背根神经节具有神经毒性作用，但CTR2不参与其细胞摄取，只参与顺铂和卡铂的摄取。
两种 P 型 ATP酶调节着细胞中的铜离子的释放，虽然没有直接的证据表明这些 ATP酶能直接将奥沙利铂排出体外，但是其在细胞中的表达可以起到抑制作用。
对这些转运体的临床意义研究显示，ATP7B的高表达与奥沙利铂治疗的大肠癌病人的预后较差。
此外， Ip等的研究显示，ATP7A的表达能够防止奥沙利铂对小鼠神经元细胞的神经损害，同时也暗示了奥沙利铂的摄取和耐药可能与其有关。
1.2 ABC 转运蛋白目前约80%的化疗药物，包括奥沙利铂在内的细胞转出蛋白 ABC （ATP binding cassette）都参与了细胞内转出。
ABCC亚组中的多药耐药相关蛋白（MRP）已被证实参与了对铂类药物的化疗抵抗。
MRP1、MRP4对奥沙利铂的抗药性有一定影响。
在体外研究中发现，两种蛋白在卵巢肿瘤中的高水平表达和 N末端的糖基化可以降低药物的累积，从而提高了对药物的耐药性。
关于奥沙利铂的耐药性和MDR1的表达，至今仍有争论，而且，一些学者的研究表明，在大肠癌的临床标本和细胞系中，没有一个证据表明，这些转录产物和奥沙利铂的敏感性之间有什么联系。
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关于铂类化疗药物的耐药机制
铂类化疗药物包括顺铂、卡铂和奥沙利铂，已成为治疗多种实体瘤的主要化疗药物。
然而，很多患者在接受铂类化疗后会出现耐药，导致治疗效果不佳或治疗失败。
本文将从铂类化疗药物的作用机制、耐药的类型、相关的分子机制等方面来探讨铂类化疗药物的耐药机制。
1. 铂类化疗药物的作用机制
铂类化疗药物通过与DNA结合形成DNA交联物来抑制DNA复制和转录，从而对肿瘤细胞的生长和分裂产生抑制作用。
顺铂和卡铂通过与DNA结合形成较为稳定的药物-DNA交联物，而奥沙利铂则借助不稳定的氧化还原反应产生药物-DNA交联物。
这些药物-DNA交联物使DNA链的断裂和交联导致损伤的细胞开始进行凋亡，进而达到治疗癌症的目的。
2. 铂类化疗药物的耐药类型
铂类化疗药物的耐药分为病理性耐药和药物性耐药两种类型。
(1) 病理性耐药
病理性耐药是指肿瘤细胞通过改变其生长和分化状态、表达多种通路的信号转导和凋亡相关因子以及维持DNA修复和稳定的机制等方式，避开了铂类化疗药物对癌细胞的杀伤作用。
在病理性耐药情况中，细胞在化疗药物的作用下仍然能够进行DNA修复和细胞凋亡抵抗，所以铂类化疗药物失去了对细胞的治疗作用。
(2) 药物性耐药
药物性耐药的主要原因是由于化疗药物的浓度不足或在药物代谢过程中发生了改变，使得药物难以达到对癌细胞的杀伤浓度。
引起药物性耐药的主要因素包括肿瘤内转运蛋白，药物修饰酶，对药物结合的药物靶点等。
这些都会影响药物的吸收、代谢和排泄，导致药物在治疗过程中与肿瘤细胞的接触减少、代谢加快或无法形成有效的药物-靶点结合。
3. 铂类化疗药物的耐药分子机制
铂类化疗药物的耐药分子机制非常复杂。
下面是一些常见的分子机制：
(1) DNA修复机制的变化
铂类化疗药物通过与DNA结合形成DNA-DNA交联物从而导致DNA的损伤。
局限的DNA修复是细胞响应铂类化疗药物的主要机制之一。
肿瘤细胞耐药性的形成往往与细胞内的DNA组修复和维护机制以及DNA伤害响应机制有关。
铂类药物在细胞内能够形成不同的DNA-DNA交联物，在不同类型的交联物中不同的DNA修复途径可能起着不同的作用。
(2) 肿瘤相关基因的变化
铂类化疗药物的耐药通常与肿瘤相关基因的变化有关。
例如，肿瘤细胞中的改变P53基因会导致耐药淋巴瘤细胞的存在。
肿瘤细胞中还有其他基因的改变将影响对铂类化疗药物的反应。
例如减少DNA甲基转移酶在细胞中的活性，可能会导致细胞的药物性耐药性降低。
(3) 细胞死亡途径的变化
肿瘤细胞逃避细胞凋亡(Tap)和通过增加多种细胞因子刺激生长，调节细胞周期，并通过其他细胞死亡途径抑制细胞凋亡都是肿瘤细
胞表现出耐药性的标志。
肿瘤细胞的耐药性还涉及细胞信号通路，
例如增值信号通路和再生信号通路。
(4) 细胞内膜转运蛋白
多种内膜蛋白介导了不同类型的药物的吸收、转运和排泄过程，在癌症治疗过程中发挥了重要的作用，促进了药物的转运、药物性
耐药和肿瘤细胞内的药物丰度和反应率。
铂类化疗药物的耐药机制是多种复杂因素共同作用的结果。
目前，对于铂类化疗药物的耐药机制，尚有很多方面需要更深入的研究，只有更好地了解耐药机制才能更好地开发抗耐药新策略，提高
铂类化疗药物的疗效和缩短患者的治疗周期。