新药设计作业

三种药物设计原理在新药设计中的应用综述摘要:新药设计的主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化。

而结构拼合、软药原理和前药原理越来越成为设计和开发新药物先导化合物的重要方法,为新药的研制工作开创了一个新的局面。

就目前有关结构拼合、软药原理和前药原理研究的基本理论、基本方法分类、发展趋势及其在研制新药的先导化合物中的应用进行了综述。

关键词:药物设计原理;先导化合物;新药设计拼合原理1药效结构拼合的发展早在19世纪中叶,研究人员就将两个药物的基本结构拼合在一个分子中,以期获得毒副作用小、药理效应相加的新药的设想。

当时受到科学水平的限制,可用于临床的例子不多。

随着有机化学、生物化学、分子药理学的发展,这一“拼合”设想,逐渐得到完善,且已成为“拼合原理”、广泛用于新药设计之中。

拼合原理主要是指将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用[1]。

目前国内外许多制药公司和研究所,正致力于应用拼合原理研发新药。

由于应用已知疗效的药物拼合新药,基于原料药的药理作用不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。

药物拼合已经作为发现新药的快速和有效手段,成功地应用在多种药物的合成中。

2药效结构拼合分类2·1按药理分类2·1·1将两个作用类型相同的药物或同一药物的两个分子拼合在一起这类药物的合成是为了产生更强的作用,或降低毒副作用,或改善药代动力学性质等,构成的两个原分子具有相同的药理作用类型。

2·1·2将两个不同药理作用的药物拼合在一起如苯丁酸氮芥是抗肿瘤药,但其毒性较大,副作用较多,严重影响了其临床应用。

罗氏公司设计以甾体为其载体,增加其靶向性,来减少它的毒副作用,这种思路指导下将泼尼松龙和苯丁酸氮芥拼合形成抗肿瘤药泼尼莫司汀,其对前列腺癌的选择性显著提高,降低了苯丁酸氮芥的毒性。

2·2按结合方法分类在Perez的论文中,两种药效团之间的拼合分为“重叠式”和“链接式”两种类型。

2·2·1“重叠式”类型是将两种药效团之间共同存在的结构单元(一般为氮原子)杂交在一起,两种药效团结构变化不大,新生成的杂交分子充分利用了两种药效团之间的结构部分相似性。

2·2·2“链接式”类型是将两种药效团之间的两个氮原子用一种合适的连接基团杂交在一起,分子结构变化较大,这个连接基团称之为“连接体”,不同的连接体构成了不同的设计策略。

2·3按反应类型分类2·3·1成酯拼合这一类型目前在药物拼合中应用最广,一种药物分子中羧基与另一种药物分子中羟基脱水成酯的拼合。

2·3·2成盐拼合这一类拼合属于广义的酸碱成盐拼合,具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐,协同发挥药理活性。

2·3·3非酯非盐拼合这一类拼合不同于上述两种类型,新拼合而成的化合物虽然同时具有发挥药理作用的两种活性基团,但这两种基团并非简单的成酯成盐拼合,这种拼合基本上属于从头合成的类型。

3药物在拼合中易出现的问题值得注意的是,由于拼合后药物分子结构变化较大,往往会与设想目标产生较大出处。

如:有时拼合药物分子的立体选择性会发生改变;有时药效团会受到邻位的较大基团的掩蔽,构成较大的空间位阻;并且断键的难易也与所连基团结构有关。

药物结构改变后,药物在体内的吸收、转运、代谢等方面也随之发生变化,会导致药效学的复杂情况。

如:拼合后的分子一般相对分子质量较大,所以它的细胞通透性较差;而且分子结构太大,相对来说性质不太稳定,易分解,从而导致没有实际药物利用价值;另外有些分子在体内过于稳定,对水解酶不敏感,不能迅速定量地释出母药,所以也没有临床意义。

此时应作综合分析,并借助计算机辅助等手段加以确认。

4药物拼合方法对现有药物的作用机理和生物化学的改良提供了新的见解和理论,在此理论指导下设计、开发、研究的许多新的药物或进入临床实验或进入市场,新的药物能够产生快速的作用时间、好的疗效、好的治疗耐受性,因此具有较少的副作用、少的代谢抑制。

而且药物拼合,使得新药的研发进程大大缩短,节省了大量的人力、物力、财力。

目前世界各大医药公司和研究所都致力于应用拼合原理研发新药。

虽然药物拼合方法在向着研究下一代理想药物方面取得了重大进展,但是仍然需要更加的努力。

软药原理软药原理是在研究体内代谢的基础上,依据代谢机理,设计其活性代谢物、无活性代谢物、软类似物、活性软化合物及通过控释方式设计天然软化合物等有生物活性的化合物,在体内起作用后经可预料的和可控制的代谢作用一步代谢失活,转变成无活性、无毒性的化合物,其作用与原药相同或增强,降低了原药的毒性和副作用,且成功率高、风险小、投资少,是一种值得推广的新药研究方法。

1软类似物的设计软类似物是某些已知活性的药物或生物活性化合物的结构类似物，这些分子中有一个特别容易被代谢的部分，在体内此部分被代谢后立即失活，有利于控制其毒性。

其设计原则为应用生物电子等排原理,设计先导化合物的生物电子等排体;所引入的易代谢的结构部分应处于分子的非关键部分(对药物在体内的转运、与受体亲和力及生物活性影响很小或几乎无影响);该部分易被酶水解但分子骨架稳定;被酶降解是代谢失活的主要或惟一途径;可预测的反应速度易通过代谢部位附近的立体和电性因素控制;代谢产物不产生高度活性中间体。

该类软药设计主要集中在季铵型抗微生物药物和抗胆碱药物。

1.1软季铵型抗微生物药物氯化十六烷基吡啶嗡(西白林,西吡氯铵,氯化西吡啶)主要制成溶液和片剂,用于治疗口腔和咽喉部感染、局部皮肤疾病及皮肤伤口和粘膜的消毒。

其软药为氯化十六烷基吡啶嗡电子等排体。

二者的季铵链均为16个原子,分子长度基本相同,物理性质近似,都有良好的杀菌活性,但后者易受酶水解,断裂成无活性的碎片,是一个毒性极低的软类似物。

后者毒性为母体的1/40,具有较高的治疗指数,这是由于后者在体内易发生水解失活,表面活性丧失殆尽所致。

1.2软季铵型抗胆碱能药物一般季铵型抗胆碱能药物(M胆碱受体阻断药)在治疗剂量下常显示较大程度的抗N受体的效价。

如:口干、少汗、心率加快、瞳孔放大、视物模糊、心悸等。

溴吡斯的明常用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留等,与生长释素合用可诊断儿童身材矮小的病因。

但常有胆碱能兴奋过度引起的恶心呕吐、腹痛腹泻、流涎等。

分析其结构,分子中以季铵醇为基本骨架,在酯基和季铵部分之间至少相隔2个碳,水解生成酸和季铵醇,季铵醇部分可进一步形成其他抗胆碱能化合物或其他具有药理活性的化合物,因而引起毒性。

设想,如果酯基氧与季铵氮之间,只相隔1个碳原子,代谢形成的化合物被迅速分解,排出体外,则可减少毒性。

另外,定量构效关系的研究表明:软抗胆碱能药物的活性在结构上需要1个位阻相当大的羧基;位阻小的羧基,活性很弱或无活性。

就整体而言,活性也与季铵部分有关。

若酸部分结构相同,季铵部分不同,则活性不同。

溴吡斯的明的软季铵类似物可选择性地降低低密度脂蛋白(LDL),而不影响高密度脂蛋白(HDL),这是因为抑制了胆碱酯酶。

溴吡斯的明在所需剂量下毒性太大不能用于降低LDL。

而该软类似物在体内被酶催化迅速水解,就可形成无毒性的产物,即使在短时间的抑制胆碱酯酶作用下,也足以能够抑制低密度脂蛋白的生成。

毛果芸香碱用于青光眼和虹膜炎的治疗,其软类似物增加了向角膜的渗透,并迅速水解成毛果芸香碱而发挥作用。

动物实验的结果所设计的这类软抗胆碱能药物的作用时间都较短,其内在活性强,且失活迅速,对人体研究证实,该化合物仅在局部产生药效而无全身毒性和活性。

这种软类似物的设计不局限于季铵盐,现还成功用于某些心血管药物和甾体药物。

2活化代谢物的设计通常药物生物转化的过程是药理学上活性化合物的失活过程,但许多药物的代谢产物因具有较原药更高的药理活性或更理想的药动学性质,而被开发成高效低毒的药物。

活性代谢产物被用于新药筛选来源之一。

按照软药设计的基本思路,应选用只经一步代谢失活的活性化合物为药物,当某一药物发生氧化代谢可能经过有毒的高度活性中间体或经过具有药理活性的中间体时,如果活性和药代动力学条件许可,应选用最高氧化态的活性代谢物为药物,该原则适用于氧化转化,也适用于其他代谢转化。

药物的体内代谢包括Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢。

2.1Ⅰ相代谢物设计Ⅰ相代谢即药物的氧化代谢,使药物转化为极性较高的化合物,易于体内吸收和转运。

对乙酰氨基酚为非那西汀的O-去乙基代谢物,其解热镇痛作用比非那西汀强,且不引发高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。

非那西汀可以通过O-去乙基和N-去乙基及水解形成十多种代谢物,其代谢物N-羟基乙氧基苯胺是产生上述副作用的原因。

而对乙酰氨基酚只经葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢,因此在临床使用剂量下十分安全。

非甾体抗炎药羟基保泰松是保泰松的活性代谢物,与对乙酰氨基酚一样,镇痛作用增强,且胃肠道刺激性减小。

2.2Ⅱ相代谢物设计Ⅱ相代谢为药物在体内发生结合反应,形成易溶物便于排出。

活性代谢物通常为I 相代谢产物,但现在发现Ⅱ相结合反应也可能产生活性代谢物,如阿片受体拮抗剂吗啡在体内的代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸具有更强的作用。

临床上给癌症病人使用吗啡-6-葡萄糖醛酸可以取得有效的镇痛作用,而不产生与吗啡有关的恶心和呕吐副作用。

这项发现已经使吗啡-6-葡萄糖醛酸作为新药成功上市。

血管扩张药敏乐定药理作用显示其治疗作用是由硫酸化结合代谢所调节。

苯二氮草类药物奥西泮是利眠宁、哈拉西泮、氯氮卓、地西泮的共同代谢物,在体内仅产生葡萄糖醛酸化反应,半衰期更短。

对治疗失眠而言,由于其在发挥作用后很快从体内消除,副作用小,具有明显的药动学优势,因此成为治疗失眠的短效良药。

3无活性代谢物的设计无活性代谢物的设计是开发安全软药最有希望和具有多方面用途的方法之一。

其设计是从活性药物的无活性排泄代谢物结构出发,对其结构进行化学修饰,其设计原则为以某种活性药物的已知无活性代谢物作为先导化合物,进行结构修饰,获得其结构类似物;后者应具有活性,且经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物,而不能经过有毒中间体阶段;对活化阶段的分子进行修饰,控制所设计软药的转运、结合性质、代谢速率和药动学行为。

甾体抗炎药氢化可的松在体内可被分步氧化成酮醛、酮酸和Coritenicacid,三者为尿中排泄的无活性代谢产物,根据无活性代谢物设计软药的方法,将酸设计成酯,所得化合物的局部抗炎活性与一些含氟氢化可的松相似,但没有全身作用和毒性,皮下注射或口服给药无抑制胸腺和肾上腺的副作用,在体内很容易进一步反应直接变成原来的无活性代谢物而失活[2]。