新药设计作业

三种药物设计原理在新药设计中的应用综述摘要:新药设计的主要任务是药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化。而结构拼合、软药原理和前药原理越来越成为设计和开发新药物先导化合物的重要方法,为新药的研制工作开创了一个新的局面。就目前有关结构拼合、软药原理和前药原理研究的基本理论、基本方法分类、发展趋势及其在研制新药的先导化合物中的应用进行了综述。

关键词:药物设计原理;先导化合物;新药设计

拼合原理

1药效结构拼合的发展

早在19世纪中叶,研究人员就将两个药物的基本结构拼合在一个分子中,以期获得毒副作用小、药理效应相加的新药的设想。当时受到科学水平的限制,可用于临床的例子不多。随着有机化学、生物化学、分子药理学的发展,这一“拼合”设想,逐渐得到完善,且已成为“拼合原理”、广泛用于新药设计之中。拼合原理主要是指将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用[1]。目前国内外许多制药公司和研究所,正致力于应用拼合原理研发新药。由于应用已知疗效的药物拼合新药,基于原料药的药理作用不难预测出拼合出的新药的药理活性,这就使新药研发具有一定的目的性和基础,从而缩短了新药研发的进程。药物拼合已经作为发现新药的快速和有效手段,成功地应用在多种药物的合成中。

2药效结构拼合分类

2·1按药理分类

2·1·1将两个作用类型相同的药物或同一药物的两个分子拼合在一起

这类药物的合成是为了产生更强的作用,或降低毒副作用,或改善药代动力学性质等,构成的两个原分子具有相同的药理作用类型。

2·1·2将两个不同药理作用的药物拼合在一起

如苯丁酸氮芥是抗肿瘤药,但其毒性较大,副作用较多,严重影响了其临床应用。罗氏公司设计以甾体为其载体,增加其靶向性,来减少它的毒副作用,这种思路指导下将泼尼松龙和苯丁酸氮芥拼合形成抗肿瘤药泼尼莫司汀,其对前列腺癌的选择性显著提高,降低了苯丁酸氮芥的毒性。

2·2按结合方法分类

在Perez的论文中,两种药效团之间的拼合分为“重叠式”和“链接式”两种类型。

2·2·1“重叠式”类型

是将两种药效团之间共同存在的结构单元(一般为氮原子)杂交在一起,两种药效团结构变化不大,新生成的杂交分子充分利用了两种药效团之间的结构部分相似性。

2·2·2“链接式”类型

是将两种药效团之间的两个氮原子用一种合适的连接基团杂交在一起,分子结构变化较大,这个连接基团称之为“连接体”,不同的连接体构成了不同的设计策略。

2·3按反应类型分类

2·3·1成酯拼合

这一类型目前在药物拼合中应用最广,一种药物分子中羧基与另一种药物分子

中羟基脱水成酯的拼合。

2·3·2成盐拼合

这一类拼合属于广义的酸碱成盐拼合,具有药理活性的有机酸性化合物与碱性化合物拼合成复盐,协同发挥药理活性。

2·3·3非酯非盐拼合

这一类拼合不同于上述两种类型,新拼合而成的化合物虽然同时具有发挥药理作用的两种活性基团,但这两种基团并非简单的成酯成盐拼合,这种拼合基本上属于从头合成的类型。

3药物在拼合中易出现的问题

值得注意的是,由于拼合后药物分子结构变化较大,往往会与设想目标产生较大出处。如:有时拼合药物分子的立体选择性会发生改变;有时药效团会受到邻位的较大基团的掩蔽,构成较大的空间位阻;并且断键的难易也与所连基团结构有关。药物结构改变后,药物在体内的吸收、转运、代谢等方面也随之发生变化,会导致药效学的复杂情况。如:拼合后的分子一般相对分子质量较大,所以它的细胞通透性较差;而且分子结构太大,相对来说性质不太稳定,易分解,从而导致没有实际药物利用价值;另外有些分子在体内过于稳定,对水解酶不敏感,不能迅速定量地释出母药,所以也没有临床意义。此时应作综合分析,并借助计算机辅助等手段加以确认。

4药物拼合方法对现有药物的作用机理和生物化学的改良提供了新的见解和理论,在此理论指导下设计、开发、研究的许多新的药物或进入临床实验或进入市场,新的药物能够产生快速的作用时间、好的疗效、好的治疗耐受性,因此具有较少的副作用、少的代谢抑制。而且药物拼合,使得新药的研发进程大大缩短,节省了大量的人力、物力、财力。目前世界各大医药公司和研究所都致力于应用拼合原理

研发新药。虽然药物拼合方法在向着研究下一代理想药物方面取得了重大进展,但是仍然需要更加的努力。

软药原理

软药原理是在研究体内代谢的基础上,依据代谢机理,设计其活性代谢物、无活性代谢物、软类似物、活性软化合物及通过控释方式设计天然软化合物等有生物活性的化合物,在体内起作用后经可预料的和可控制的代谢作用一步代谢失活,转变成无活性、无毒性的化合物,其作用与原药相同或增强,降低了原药的毒性和副作用,且成功率高、风险小、投资少,是一种值得推广的新药研究方法。

1软类似物的设计

软类似物是某些已知活性的药物或生物活性化合物的结构类似物，这些分子中有一个特别容易被代谢的部分，在体内此部分被代谢后立即失活，有利于控制其毒性。其设计原则为应用生物电子等排原理,设计先导化合物的生物电子等排体;所引入的易代谢的结构部分应处于分子的非关键部分(对药物在体内的转运、与受体亲和力及生物活性影响很小或几乎无影响);该部分易被酶水解但分子骨架稳定;被酶降解是代谢失活的主要或惟一途径;可预测的反应速度易通过代谢部位附近的立体和电性因素控制;代谢产物不产生高度活性中间体。该类软药设计主要集中在季铵型抗微生物药物和抗胆碱药物。

1.1软季铵型抗微生物药物

氯化十六烷基吡啶嗡(西白林,西吡氯铵,氯化西吡啶)主要制成溶液和片剂,用于治疗口腔和咽喉部感染、局部皮肤疾病及皮肤伤口和粘膜的消毒。其软药为氯化十六烷基吡啶嗡电子等排体。二者的季铵链均为16个原子,分子长度基本相同,物理性质近似,都有良好的杀菌活性,但后者易受酶水解,断裂成无活性的碎片,是一个毒