新药设计与开发2004
新药设计与开发
磺胺甲恶唑 磺胺类抗菌药
21
基于体内代 谢的发现
NH2
NHCOCH3
NH2
苯胺
NHCOCH3
乙酰苯胺
NHCOCH3
OH 对氨基酚
OC2H5 非那西丁
OH 扑热息痛
五、从临床药物的副作用或者老药新用中发现 (From Side-Effect or New Purpose of Medicine) • 异烟肼: 抗结核药物,服用后情绪高涨→抑 制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化 →异烟肼类抗抑郁药
N N H
CH2CH2NH2
N N H
NCN CH2SCH2CH2 NH C NHCH3 CH3 西咪替丁
组胺
16
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1、 1929年青霉素的发现
17
β –内酰胺类抗生素
4 5 3
RCONH
6
5
S
CH3 CH3
RCONH H O
CH3 OH HO HO H N CH3 CH3 结构改造 O OH N H CH3
异丙肾上腺素
普萘洛尔
19
四、从药物代谢产物中发现 ( From Metabolites )
• 药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢
产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有
些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升
高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代
8
青蒿素、双氢青蒿素及其醚化物
9
H H3C O O H O O OH
CH3
H H3C O O H O O OR
CH3
CH3
CH3
R=CH3 蒿甲醚 R=CH2CH3 蒿乙醚
第三章 新药开发与设计基础
本章教学目标：
1．了解新药研究中先导化合物的产生和优化方法。 2．掌握药物设计的常用方法及原理。
3．熟悉新药研发历程及国内新药申报的基本程序和内容。
化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第一节 先导化合物的发现
一、从天然生物活性物质中发现先导物
从天然的植物、动物、微生物、海洋生物等内源性活
第二节 新药设计的原理与方法
一、前药与软药 （一）前药原理 药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外无活性或
活性很低，在体内经酶或非酶化学反应又转变为原来的药
物而发挥药理作用，此修饰后得到的化合物为药物前体， 亦称为前体药物，简称前药。原来的药物为原药或母药。
化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
一、前药与软药 （一）前药原理 前药特征：原药与载体一般以共价键连接；前药可在体内断 裂形成原药；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体 分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力 学过程。 制备前药目的：①改善药物的转运与代谢过程，提高生物利 用度；②增加药物的代谢稳定性；③改善药物的溶解性； ④提高药物的选择性；⑤延长药物作用时间；⑥降低药物
二、基于临床用药的深入研究来发现先导化合物 1. 由药物的副作用发现先导物 。 2. 通过药物代谢研究得到先导物 。
3. 以现有突破性药物作先导物 。
另外，还有组合化学方法、组合生物催化方法、筛选 方法来获得先导物，也有的以药物合成的中间体作为先导
物以及幸运发现先导化合物等等。
化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第三节 新药的研发历程及申报
一、新药的研发历程
60 50 47 39 40 30 20 10 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 时间/年 近年来世界每年上市的N C E 51 47 38 32 50 36 29 32 22
新药设计与开发的流程
新药设计与开发的流程英文回答：New Drug Design and Development Process.The new drug design and development process is a complex and time-consuming one, typically taking 10-15 years and costing billions of dollars. The process involves several key steps:1. Target identification and validation: The first step is to identify a specific biological target that is involved in the disease process. This can be done through a variety of methods, such as genome sequencing, proteomics, and cell-based assays. Once a target has been identified, it must be validated to ensure that it is a suitable target for drug development.2. Lead generation: Once a target has been validated, the next step is to generate lead compounds that have thepotential to inhibit the target. This can be done through a variety of methods, such as high-throughput screening, fragment-based drug design, and computer-aided drug design.3. Lead optimization: The lead compounds are then optimized to improve their potency, selectivity, and other properties. This is done through a process of iterative synthesis and testing.4. Preclinical testing: Once the lead compounds have been optimized, they are tested in animal models to assess their safety and efficacy. This testing includes studies to evaluate the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and toxicology of the compounds.5. Clinical trials: If the preclinical testing is successful, the compounds are then moved into clinicaltrials in humans. Clinical trials are conducted in three phases: Phase I trials assess the safety and tolerability of the compounds; Phase II trials assess the efficacy of the compounds; and Phase III trials confirm the efficacy and safety of the compounds.6. Regulatory approval: Once the clinical trials are complete, the data is submitted to regulatory agencies for approval. Regulatory agencies review the data to ensurethat the compounds are safe and effective before approving them for marketing.7. Marketing and sales: Once the compounds are approved, they are marketed and sold to patients. Marketing and sales activities include educating healthcare professionals about the compounds, promoting the compounds to patients, and managing the distribution of the compounds.中文回答：新药设计与开发流程。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
第十三章新药设计与开发
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点 二、药物作用的体内过程 三、理化性质对药效的影响 四、药物立体结构对药效的影响 五、药物一受体作用的化学本质
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
重要名词解释
5．先导化合物（Lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手 段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6．生物电子等排体（Bioisosteres） 是指外层电子数目相等或排列相 似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的 一组原子或基团。 7. 前体药物（Prodrug）将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活 性较小或无活性，进人体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发 挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。 8. 软药（Soft drug）在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅 速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
¾结构非特异性药物产生某种药效与药物的理化性质密切相关。
这类药物能与特定的受体结合而发挥作用。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
决定药物药效的主要因素
药物化学中，决定药物药效的主要因素有两个： 1. 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效。这一因素与药物的转运，如吸收、分布、排泄等密 切相关； 2. 在作用部位上，药物与受体相互作用，形成药物/受体 复合物而产生药效。
第十三章 新药设计与开发
新药设计与开发
药物分子设计与合成的实验操作
实验准备
01
根据设计要求准备所需的原料、试设计的合成路径进行实验操作，包括反应条件的控制、产
物的分离与纯化等。
结果分析
03
对实验结果进行分析，评估合成方法的可行性和效率，并进行
必要的优化和改进。
04
药物筛选与活性测试
药物筛选的方法与流程
体外筛选
结果应用与改进
根据结果分析，对药品研发、生产、 监管等方面进行改进和提高，促进药 品行业的持续发展。
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
药效学验证
通过药效学实验，验证靶点在药物作用中的关键作用。
临床试验验证
通过临床试验，验证靶点在疾病治疗中的效果和安全性。
03
药物分子设计与合成
药物分子设计的原理与方法
01
反向合成法
通过确定目标化合物的结构，反 推出可能的合成路径，从而设计 出合成方法。
02
计算机辅助药物设 计
利用计算机模拟技术，对药物与 靶点相互作用进行预测和优化， 提高药物设计的成功率。
通过细胞培养、酶反应等实验方法，在体外条件下对大量化合物 进行筛选，初步判断其生物活性。
体内筛选
将筛选的化合物在动物模型上进行试验，观察其药效和毒副作用， 进一步筛选出有前景的候选药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测候选药物的活性、选择性及与靶点的相 互作用，提高筛选效率。
药物活性测试的实验操作
06
新药临床试验与上市后 监管
新药临床试验的流程与方法
临床试验申请与审批
研究者需向国家药品监管部门提交临床试验 申请，经审批后方可开展试验。
伦理审查
新药设计与开发
• 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子 水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的 方法多是基于经验和尝试，主要是通过大 量化合物的筛选与偶然发现。 • 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的 不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大 消耗，发现新药的成功率越来越低，促使 人们发展具有较高预测性的更合理的研究 方法。
及其按某种特异的空间关系 活性与化学结构的关系密切 作用与体内特定的受体的相互作用有关
受体是具有弹性三维结构 的生物大分子（其中主 要为蛋白质），具识别 配体的能力 该类药物与受体的结构互 补，可相互结合成复合 物
–药物或拟似天然的底物 产 生效应 –或拮抗天然的底物减弱、取 消后者的效应
• 两类药物的区别是什么？ 非特异性结构药物 不与受体结合 • 特异性结构药物 与受体结合
与脂溶性有关的化学结构
• 分子结构中如有较大的烃基，卤素原子， 碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂 溶性增大
解离度对药效的影响
有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解 • 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 • 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞 后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。 • 故药物应有适宜的解离度
3、以离子通道为作用靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、 传输信息，构成了生命过程的重要组成部分 • 离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的 量，进而调节相应的生理功能 • 用于疾病的治疗
1
0mV
0
2
100ms
3 4 Na+ Na+ K+ Pump Ca2+ Exchanger
新药设计与开发纯试题
2、NEC是一个、可申请专利的化合物，能以一种、的方式治疗疾病。
学生答案：
3、双前药是无活性的药物分子在体内经过释放出有活性的药物。
学生答案：
4、电子等排体是指含有相同的原子数和、体积的分子或离子。
学生答案：
5、药物-受体相互作用的化学本质是药物一受体之间通过形成复合物。
学生答案：11、构成RNA、 NhomakorabeaNA的糖分别为和学生答案：
二、名词解释（25分）12、合理药物设计学生答案：
13、脂水分配系数学生答案：
14、先导化合物学生答案：
15、双前药学生答案：
16、前药学牛答案：
三、简答题（32分）17、先导化合物的发现途径有哪些？
学生答案：
18、前药设计的主要目的是什么？
学生答案：
19、药物产生药效的决定因素。
学生答案：
四、论述题（30分）20、试述先导化合物的发现途径和优化方法。
学生答案：
21、简述药物从发现到上市的一般过程。
21、g学生答案：
22、举例说明前药在药物设计中的应用。
学生答案：
学生答案：
6、定量构效关系中Hansch方法常用的参数有/ / /
学生答案：
7、经典的电子等排体是指相同的原子或基以及环的元素。
学生答案：
8、药物的基本属性是学生答案：
9、受体是一个大分子或大分子，它与具有高度的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。
学生答案：
10、药效团是药效团元素的。效团元是指对活化合物与体结合以及对化合物的活性有重要影响的一个。
新药设计与开发
新药设计与开发1.创制新药的4个阶段为新药研究过程,新药的注册申请先导化合物的发现，先导化合物的优化。
2.NEC是一个新颖的、可申请专利的化合物，能以一种安全、有效的方式治疗疾病。
3.双前药是无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。
4.电子等排体是指含有相同的原子数和价电子、体积相近的分子或离子。
5.药物受体相互作用的化学本质是药物一受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。
6.定量构效关系中Hansch方法常用的参数有电性参数，疏水性参数，立体参数。
7.经典的电子等排体是指外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。
8.药物的基本属性是安全性，有效性，质量可控性。
9.受体是一个大分子或大分子复合物，它具有高度结构选择性，的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。
10.药效团是药效团元素的组合。
药效团元素是指对活性化合物与受体结合以及对化合物的活性有重要影响的一个原子或一组原子。
11.构成RNA,DNA的糖分别为核糖和脱氧核糖。
二. 名词解释1.合理药物设计：基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。
2.脂水分配系数：P=Co/Cw 化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。
3.先导化合物：指具有某种生物活性的化合物。
4.双前药：无活性的分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。
5.前药：是母体药物经化学结构修饰得到的无生物活性的衍生物，在体内通过酶或非酶的转化，释放出有活性的药物。
三. 简答题1.论述先导化合物的发现途径有哪些？答：广泛筛选、意外发现、基于机理的药物设计、从现有药物中获得、由药物副作用发现新的先导化合物、通过化合物代谢研究得到新的先导化合物、以现有突破性药物作为新的先导化合物。
2.前药设计的主要目的是什么？答：1）解决药物通过生物膜吸收不完全的问题。
2）因首过代谢引起的药物生物利用度不高的问题3）解决当希望药物作用时间长时，因药物吸收排泄过快的问题。
药物化学第十二章新药设计与开发
受
体非
极性
链 极性 链 受 体非 药物
极性 非
链 链
药物
非
极性
第一节 药物作用的生物靶点
Biological Basis for Drug Action
与药物结合的生物大分子 通称为药物作用的生物靶点。 • 受体
• 酶 • 离子通道 • 核酸
存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
以受体为靶点
• 选择性 :药物对某种病理状态产生稳定的功效。 • 特异性 :药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的 作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体 亚型产生结合。
O O N N H 奥美拉唑 S N N O N H 兰索拉唑 O S N O F F F
• 用活性内源性物质作为先导化合物
O HN O N H F HN O N H O
氟尿嘧啶
尿嘧啶
• 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学（Combinational Chemistry）：是一种新 的合成策略。指在某一时间合成大量化合物，并进行 生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分 离、鉴定，以进一步开发。 高通量筛选：以阐明影响生命过程的酶、受体、离子 通道等为靶标，建立分子、细胞水平的高特异性的体 外筛选模型，在此基础上加上自动化操作系统可以实 现大数量、快速、微剂量的筛选。
药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，主要 通过化学键连接，形成药物-受体复合物。 • 共价健：由有关原子间共享电子而形成的，是药物 和受体间产生的最强的结合键。
H S R N N O H SH N H Gly 转肽酶 D-Ala + D-A la O H OH Gly NH2 X D-A la D-A la R H S N O SH N H 转肽酶 O N H H OH
新药设计与开发
前药设计的方法 ——成酯、酰胺
体外 酯化 水解 体内
O
OH O O CH3
阿司 匹林
+
HO N H O CH3
贝诺酯（扑炎痛） 消除阿司匹林羧基 胃肠道刺激副作用
对乙酰氨基酚
3、软药设计
软药：容易代谢失活的药物，完成治疗后，按 预先规定的代谢途径和可控制的速率分解、失 活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性
将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化 学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子，此混合物不经过分 离，而是通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的 化合物，再分离并确定其结构，而无活性的化合物则 不做分离和结构确证工作，可节约大量的人力和物力
传统 化学 合成
氯喹的左旋体与右旋体具有相同的抗疟活性
扎考必利 R体为5-HT3受体拮抗剂 S 体为5-HT3受体激动剂
依托唑啉 （-）体具利尿作用 （+）体具抗利尿作用
五、药物-受体相互作用的化学本质
药物分子和受体的结合，除静电相互作用外， 主要通过各种化学键连接，形成药物-受体复 合物，其中共价键的键能很大，结合不可逆
生物靶点：能够与药物分子结合并产生药
理效应的生物大分子。包括受体、酶、离 子通道和核酸。
3 6 22 17 52
1. 以受体为靶点
理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。
选择性：要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。
特异性：指药物对疾病的某一生理、生化过程有特 定的作用，即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体 或受体亚型产生结合。
N
N S CH(CH3)2
降血糖 磺胺副作用 利 尿
H3C
SO 2NH
新药设计与开发
作用于Ca2+通道的药物有1，4-二氢吡啶类、 苯烃胺类和硫氮杂☆类等
25
K+离子通道药物
作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的 激活剂和拮抗剂
治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺 丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为K+通道 的拮抗剂
编码基因与某一类受体家族成员的编码 有同源性，但目前在体内还没有发现其 相应的配基
应用逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology）建立孤儿受 体筛选新药的模型
– 为新药开发提供了更多的有效手段
20
2. 以酶为靶点
酶催化生成或灭活一些生理反应的介质 和调控剂
酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低 酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用
肾上腺能受体 α1、 α2、βl、 β2、 β3亚型
多巴胺受体 Dl、D2、D3、D4、D5亚型
阿片受体
μ、κ、σ、δ、ε亚型
组胺受体
H1、H2、H3亚型
5-羟色胺受体 5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、 5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型
19
孤儿受体（orphan receptor）
A pharmacophore is the ensemble of steric and electronic features that is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a specific biological target structure and to trigger (or to block) its biological response.
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（一）由受体 图像合理设 计模型先导 化合物
2021/3/9
17
2021/3/9
18
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
19
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）集合论类型衍化法
2021/3/9
20
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
21
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
22
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
23
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 组合化学与先导化合物的发掘 一、组合化学的基本原理是在固相载体材
料表面，通过连接功能基，进行原位合 成，原位筛选。 二、组合化学的特点是用分子结构不同但 反应基团相同的多种构件,以平行或交叉 方式同步合成结构相关的化合物。
2021/3/9
40
生物电子等排原理与新药设计
三、狭义的电子等排体：原子数和电子总 数相同，且电子排列状态也相同的不同 分子或原子团。
2021/3/9
41
生物电子等排原理与新药设计
• 生物电子等排体（bioisosterism） 的发展 演化过程
一、生物电子等排体的提出与发展 （一）化学电子等排体（Langmuir,1919）
9
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 先导化合物的定向发掘 一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离
2021/3/9
10
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
11
2021/3/9
12
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
13
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
随时获得。
2021/3/9
28
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
四、组合化学技术 （一）多中心合成法（HM.Geysen 1985）
2021/3/9
29
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）茶袋法
2021/3/9
30
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（三）混合法（RA.Houghten 1991）
2、模板设计：以生物系统中重要的分子识 别机制为基础，设计一种化合物作为合 成的基本骨架或模板。
2021/3/9
27
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）库合成的设计和开发原则 1、几套不同的合成原料能合并使用，快速
获得大量不同的化合物。 2、化合物应表现尽可能多的功能，包括药
物中常见的活性化合物。 3、库合成的原料必须是商品化的或至少能
二、广义的电子等排体：具有相同数目价 电子的不同分子或原子团，不论其原子 及电子总数是否相同。
2021/3/9
39
生物电子等排原理与新药设计
（一）F-、ON -、NH2 -、CH3 – （二） — O — 、 — CH2 — 、 — NH — （三） — N= 、—CH= （四）Ne、HF、H2O、NH3 （五） —CH=CH—、 —S —
35
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
36
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（六）索引组合法
2021/3/9
37
2021/3/9
38
生物电子等排原理与新药设计
• 电子等排体/同电异素体（isosterism）的 一般概念
一、元素周期表中同族元素最外层的电子 数相等，理化性质亦相似。
2021/3/9
42
生物电子等排原理与新药设计
（二）Grimm氢化物置换规则
从周期表第Ⅳ主族起，其中任何一种 元素与一个和几个氢原子结合形成的分 子或原子团为假原子（pseudoatom）， 同一元素与不同数目的氢原子形成的假 原子，具有不同的性质。但与一个氢原 子结合所形成的假原子的性质与比它高 一族的元素相似；与两个氢原子结合所 形成的假原子的性质同较其高二族的元 素相似。
（一）许多疾病有多种原因；
（二）候选药物的药动因素；
（三）候选药物的副作用只能在整体动物 试验中获得。
2021/3/9
4
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
五、重组受体筛选模型
六、群集筛选（mass screening） 七、应用结构概念，预测药物的致癌性
（一）诱变性和致癌性的预测
1、直接预测致癌性； 2、依赖所研究化合物的数量和信息量。 （二）计算机自动化结构评估系统（CASEs）
应用诱变性鉴定用于预测致癌性，结合可 获得的致癌资料，建立SAR模型，以统计学 为基础。
2021/3/9
5
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 先导化合物的随机发现 一、广泛筛选
2021/3/9
6
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
二、意外发现
2021/3/9
7
2021/3/9
8
2021/3/9
2021/3/9
31
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（四）光控组合法
2021/3/9
32
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
33
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（五）非肽组合法 1、非聚合型
2021/3/9
34
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2、拟肽骨架型
2021/3/9
二、生命基础过程中发掘模型先导化合 物
（一）目前一般认为的药物作用靶点 1、酶 2、受体 3、转运系统 4、DNA和RNA 5、储存系统
2021/3/9
14
先导化合物的发掘与药效几何模型ห้องสมุดไป่ตู้确定
2021/3/9
15
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
16
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
一种模型筛选多种化合物，以增加模型 的利用率；一化合物多种模型筛选，以提 高筛选的正确率。
2021/3/9
3
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、理想的基于机理的筛选模型的条件
（一）要与人类疾病相关性好；
（二）实验操作简便可行，能进行大量样 品筛选；
（三）样品用量少，实验快速、价廉。
四、生物利用度简化筛选模型使用的必要 性
2021/3/9
1
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
2
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、随机筛选是定向筛选的基础，没有先 导化合物的发现，定向筛选就没有根据。
• 筛选模型 一、筛选模型的分类
（一）体外（in vitro）筛选模型 （二）体内（in vivo）筛选模型 二、筛选原则
2021/3/9
24
2021/3/9
25
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
26
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、小分子化合物库的选择及合成的基本 原则
（一）库中起始化合物的选择
1、优先结构：在建库前已得到以这种核心 结构为基础、适合不同临床用途的强效 和特效或替代药物。