新药设计与开发2004
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2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
2
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
Байду номын сангаас
三、随机筛选是定向筛选的基础，没有先 导化合物的发现，定向筛选就没有根据。
• 筛选模型 一、筛选模型的分类
（一）体外（in vitro）筛选模型 （二）体内（in vivo）筛选模型 二、筛选原则
35
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
36
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（六）索引组合法
2021/3/9
37
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38
生物电子等排原理与新药设计
• 电子等排体/同电异素体（isosterism）的 一般概念
一、元素周期表中同族元素最外层的电子 数相等，理化性质亦相似。
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、小分子化合物库的选择及合成的基本 原则
（一）库中起始化合物的选择
1、优先结构：在建库前已得到以这种核心 结构为基础、适合不同临床用途的强效 和特效或替代药物。
2021/3/9
31
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（四）光控组合法
2021/3/9
32
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
33
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（五）非肽组合法 1、非聚合型
2021/3/9
34
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2、拟肽骨架型
2021/3/9
2、模板设计：以生物系统中重要的分子识 别机制为基础，设计一种化合物作为合 成的基本骨架或模板。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）库合成的设计和开发原则 1、几套不同的合成原料能合并使用，快速
获得大量不同的化合物。 2、化合物应表现尽可能多的功能，包括药
物中常见的活性化合物。 3、库合成的原料必须是商品化的或至少能
2021/3/9
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生物电子等排原理与新药设计
（二）Grimm氢化物置换规则
从周期表第Ⅳ主族起，其中任何一种 元素与一个和几个氢原子结合形成的分 子或原子团为假原子（pseudoatom）， 同一元素与不同数目的氢原子形成的假 原子，具有不同的性质。但与一个氢原 子结合所形成的假原子的性质与比它高 一族的元素相似；与两个氢原子结合所 形成的假原子的性质同较其高二族的元 素相似。
随时获得。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
四、组合化学技术 （一）多中心合成法（HM.Geysen 1985）
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）茶袋法
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（三）混合法（RA.Houghten 1991）
二、生命基础过程中发掘模型先导化合 物
（一）目前一般认为的药物作用靶点 1、酶 2、受体 3、转运系统 4、DNA和RNA 5、储存系统
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
应用诱变性鉴定用于预测致癌性，结合可 获得的致癌资料，建立SAR模型，以统计学 为基础。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 先导化合物的随机发现 一、广泛筛选
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
二、意外发现
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 组合化学与先导化合物的发掘 一、组合化学的基本原理是在固相载体材
料表面，通过连接功能基，进行原位合 成，原位筛选。 二、组合化学的特点是用分子结构不同但 反应基团相同的多种构件,以平行或交叉 方式同步合成结构相关的化合物。
（一）许多疾病有多种原因；
（二）候选药物的药动因素；
（三）候选药物的副作用只能在整体动物 试验中获得。
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
五、重组受体筛选模型
六、群集筛选（mass screening） 七、应用结构概念，预测药物的致癌性
（一）诱变性和致癌性的预测
1、直接预测致癌性； 2、依赖所研究化合物的数量和信息量。 （二）计算机自动化结构评估系统（CASEs）
一种模型筛选多种化合物，以增加模型 的利用率；一化合物多种模型筛选，以提 高筛选的正确率。
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、理想的基于机理的筛选模型的条件
（一）要与人类疾病相关性好；
（二）实验操作简便可行，能进行大量样 品筛选；
（三）样品用量少，实验快速、价廉。
四、生物利用度简化筛选模型使用的必要 性
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 先导化合物的定向发掘 一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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生物电子等排原理与新药设计
三、狭义的电子等排体：原子数和电子总 数相同，且电子排列状态也相同的不同 分子或原子团。
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生物电子等排原理与新药设计
• 生物电子等排体（bioisosterism） 的发展 演化过程
一、生物电子等排体的提出与发展 （一）化学电子等排体（Langmuir,1919）
二、广义的电子等排体：具有相同数目价 电子的不同分子或原子团，不论其原子 及电子总数是否相同。
2021/3/9
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生物电子等排原理与新药设计
（一）F-、ON -、NH2 -、CH3 – （二） — O — 、 — CH2 — 、 — NH — （三） — N= 、—CH= （四）Ne、HF、H2O、NH3 （五） —CH=CH—、 —S —
三、现有药物 总结性研究 中发现模型 先导化合物
（一）由受体 图像合理设 计模型先导 化合物
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）集合论类型衍化法
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
Байду номын сангаас
三、随机筛选是定向筛选的基础，没有先 导化合物的发现，定向筛选就没有根据。
• 筛选模型 一、筛选模型的分类
（一）体外（in vitro）筛选模型 （二）体内（in vivo）筛选模型 二、筛选原则
35
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（六）索引组合法
2021/3/9
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• 电子等排体/同电异素体（isosterism）的 一般概念
一、元素周期表中同族元素最外层的电子 数相等，理化性质亦相似。
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、小分子化合物库的选择及合成的基本 原则
（一）库中起始化合物的选择
1、优先结构：在建库前已得到以这种核心 结构为基础、适合不同临床用途的强效 和特效或替代药物。
2021/3/9
31
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（四）光控组合法
2021/3/9
32
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
33
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（五）非肽组合法 1、非聚合型
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2、拟肽骨架型
2021/3/9
2、模板设计：以生物系统中重要的分子识 别机制为基础，设计一种化合物作为合 成的基本骨架或模板。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）库合成的设计和开发原则 1、几套不同的合成原料能合并使用，快速
获得大量不同的化合物。 2、化合物应表现尽可能多的功能，包括药
物中常见的活性化合物。 3、库合成的原料必须是商品化的或至少能
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（二）Grimm氢化物置换规则
从周期表第Ⅳ主族起，其中任何一种 元素与一个和几个氢原子结合形成的分 子或原子团为假原子（pseudoatom）， 同一元素与不同数目的氢原子形成的假 原子，具有不同的性质。但与一个氢原 子结合所形成的假原子的性质与比它高 一族的元素相似；与两个氢原子结合所 形成的假原子的性质同较其高二族的元 素相似。
随时获得。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
四、组合化学技术 （一）多中心合成法（HM.Geysen 1985）
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）茶袋法
2021/3/9
30
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（三）混合法（RA.Houghten 1991）
二、生命基础过程中发掘模型先导化合 物
（一）目前一般认为的药物作用靶点 1、酶 2、受体 3、转运系统 4、DNA和RNA 5、储存系统
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
16
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应用诱变性鉴定用于预测致癌性，结合可 获得的致癌资料，建立SAR模型，以统计学 为基础。
2021/3/9
5
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 先导化合物的随机发现 一、广泛筛选
2021/3/9
6
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
二、意外发现
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
2021/3/9
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 组合化学与先导化合物的发掘 一、组合化学的基本原理是在固相载体材
料表面，通过连接功能基，进行原位合 成，原位筛选。 二、组合化学的特点是用分子结构不同但 反应基团相同的多种构件,以平行或交叉 方式同步合成结构相关的化合物。
（一）许多疾病有多种原因；
（二）候选药物的药动因素；
（三）候选药物的副作用只能在整体动物 试验中获得。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
五、重组受体筛选模型
六、群集筛选（mass screening） 七、应用结构概念，预测药物的致癌性
（一）诱变性和致癌性的预测
1、直接预测致癌性； 2、依赖所研究化合物的数量和信息量。 （二）计算机自动化结构评估系统（CASEs）
一种模型筛选多种化合物，以增加模型 的利用率；一化合物多种模型筛选，以提 高筛选的正确率。
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
三、理想的基于机理的筛选模型的条件
（一）要与人类疾病相关性好；
（二）实验操作简便可行，能进行大量样 品筛选；
（三）样品用量少，实验快速、价廉。
四、生物利用度简化筛选模型使用的必要 性
9
先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
• 先导化合物的定向发掘 一、动、植物和微生物中天然活性成分的分离
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10
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2021/3/9
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2021/3/9
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40
生物电子等排原理与新药设计
三、狭义的电子等排体：原子数和电子总 数相同，且电子排列状态也相同的不同 分子或原子团。
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生物电子等排原理与新药设计
• 生物电子等排体（bioisosterism） 的发展 演化过程
一、生物电子等排体的提出与发展 （一）化学电子等排体（Langmuir,1919）
二、广义的电子等排体：具有相同数目价 电子的不同分子或原子团，不论其原子 及电子总数是否相同。
2021/3/9
39
生物电子等排原理与新药设计
（一）F-、ON -、NH2 -、CH3 – （二） — O — 、 — CH2 — 、 — NH — （三） — N= 、—CH= （四）Ne、HF、H2O、NH3 （五） —CH=CH—、 —S —
三、现有药物 总结性研究 中发现模型 先导化合物
（一）由受体 图像合理设 计模型先导 化合物
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先导化合物的发掘与药效几何模型的确定
（二）集合论类型衍化法
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