5新药设计与开发的基本途径和方法 2先导化合物的发现
新药开发的基本途径与方法
OH O
O
O O
43
1.6 消除苦味的前药
苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故
克服苦味的方法
– 制剂上的糖衣法，胶囊 – 制成具有生物可逆性的结构衍生物
药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉
44
1.6 消除苦味的前药:无味奎宁
利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物
– 系列设计
4
二、先导化合物的发现
1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
5
1、从天然资源得到先导
植物;微生物;动物
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175). Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 8473
RO
OR'
雌 二 醇 R=R'=H 雌 二 醇 二 丙 酸 酯 R= R' =COCH2CH3
雌 二 醇 庚 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)5CH3
雌 二 醇 戊 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)3CH3
雌 二 醇 苯 甲 酸 酯 R=HR'=COC6H5
疗效作用部位 刺激 刺激-效应关系
治疗作用 13
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
新药开发的基本途径与方法
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发； 但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或 修饰，得到符合治疗要求的新药。
• 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：
OH
H
N
OO
O
N
奎宁碳酸乙酯
O2N
OH Cl
NH
H
Cl
OR
H OH
氯霉素棕榈酸酯 R= COC15H31 氯霉素琥珀酸酯 R= COCH2CH2COOH
3、软药设计
• 设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢 途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药 物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。
O
ON NS
O
N H
奥美拉唑
O NS
N
N H
O
F
FF
兰索拉唑
3、用活性内源性物质作先导化合物
• 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质） 所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信 使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病 时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质 （信使），来帮助机体恢复平衡。
S
Cl
N
N 氯丙嗪 Chlorpromazine
S
N N
异丙嗪 Promethazine
– (2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可 能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类 先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药 物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲 丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、 生效快的优点。
新药开发的途径与方法-先导化合物的发现
O RN
H
H
和
N R
O
H2N
O N
N H
H
N
N
O
二者有相似的疏水性、 空间效应和电性效应， 有相似的药理活性。
普鲁卡因胺
利多卡因
如利多卡因和普鲁卡因胺均为局麻药，二者之间的结构关系是通过酰胺基团的
反转而实现的。
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
26
2. pKa值相近的生物电子等排体修饰
二、从天然化合物的活性成分中获得
例1 青蒿素——我国自主开
发的抗疟疾新药——从重要黄 花蒿中提取
含过氧桥的倍半萜(tie)内酯
CH3 H3C O
OO
O
CH3
O
青蒿素
CH3 H3C O
OO
CH3 OCH3
蒿甲醚
例2 紫杉醇
红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为 0.01%，红豆杉生长缓慢，保护植物）
全合成复杂，无工业应用价值。
物的发现
苯吗喃
OH
C H 3 美沙酮 10
二、生物电子等排原理 三、前药原理
单独讲解
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
11
四、软药
近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。 目的：降低药物的毒副作用。
H3COCOH2C O
H 3C O C O H 2C O
HO
OH
HO O
OH
体内
S R
2 第 章 新药开发的途径与方法
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
1
§ 2.1 先导化合物的发现 (Lead Compounds)
先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现
H ON
O
OH O
O
第七页，共110页。
HO
O
OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
普鲁卡因Procaine
（局麻药）
H2N
第八页，共110页。
O
O
O
H
O
O
O
可卡因
N
普鲁卡因
Lead discovery
内容
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的发现 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
第一页，共110页。
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物
第十八页，共110页。
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S N H
侧链增长为四碳原子
链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲 拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
第十九页，共110页。
动态构效分析方法
R
HN
++
N
H
C a tio n
R H+
H+
R
N
HN
N H [1 ,4 ] is o m e r
第三十一页，共110页。
西咪替丁在商业上的成功
➢ 上市时 20美元100粒 ➢ 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
简述先导化合物的发现方法和途径
简述先导化合物的发现方法和途径先导化合物是指在药物研发中，用于指导更进一步的研究和发现的化合物。
先导化合物的发现方法和途径主要有以下几种：1. 高通量筛选（High-throughput screening，HTS）：这是一种常用的先导化合物发现方法，通过快速筛选大量化合物来寻找对特定疾病具有潜在活性的化合物。
HTS通常通过自动化技术将大量的化合物与靶标进行高通量快速筛选，然后对活性化合物进行进一步的验证和优化。
2. 目标导向设计（Target-based design）：这种方法是基于对疾病靶标的深入了解，通过结构活性关系（Structure-Activity Relationship）的分析和计算机辅助设计，设计和合成具有高度选择性和活性的化合物。
这种方法通常需要有对靶点的详细了解以及相关的生物信息学和计算机模拟工具。
3. 化学文库筛选（Library screening）：利用化学文库中已经合成的化合物进行筛选，有可能发现具有新的活性的化合物。
这种方法可以利用已有的化合物文库进行验证，或者自行合成新的化合物进行筛选。
4. 天然产物筛选（Natural product screening）：天然产物是源于自然界的有机化合物，具有多样的结构和生物活性。
通过从植物、微生物等天然来源中分离和提取化合物，然后进行活性筛选，可以发现具有潜在药物活性的先导化合物。
5. 前体化合物的优化：在一些情况下，已有的药物或化合物可能可以作为先导化合物进行进一步的优化。
通过对已有化合物的结构进行修改和合成类似的化合物，可以优化化合物的活性、选择性、毒性和药代动力学性质。
以上方法和途径常常是相互结合的，根据药物研发的需求和具体情况进行选择和应用。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
新农药研究开发的基本思路、途径和方法
一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性
二、先导化合物发现的一般途径
三 、随机合成筛选
四、类同合成
五、天然产物模型
六、生物合理设计
第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性
一 、先导化合物的概念 新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图
天然活性物质 模型 Natural bioactive product model
生物合理 设计 Biorational design
一次先导化 合物 先导展 开
二次先导化 合物
先导展 开 n次先导化 合物
先导（母体） 产生先 导 优
化
先导优 化
先导优 应用化开发 安全性 评商价品化新农药品种
最佳候选物 1
Hale Waihona Puke （稻瘟灵）OCS RN
S
COOR COOR
（六环二噻嗪酮）
O R1
R
CN N
S
NR2
O R1
CN N
S
NR2
（六环噻二嗪酮） （二次先导化合物）
O CH（CH3）2
CN N
S
N C（CH3）3
图2-4 噻嗪酮的开发
（噻嗪酮）
咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发
O
C N
C
XO
1 X=H 2 X=Cl
CONH2
O
C N
C CO
Cl O NH2
3
O
C
H2N CONH2
O+
C
Cl O
O
C N
C
Cl
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。
在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。
通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。
该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。
科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。
通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。
这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。
新药开发的基本途径与方法
第8页/共39页
微生物资源
可得新药和供研究用的先导化合 物
近代应用超敏菌株与特异靶方法 发现新的抗生素
得到抗感染药物以外的新药
第9页/共39页
抗感染药物
用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的 菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别 实验
得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
第10页/共39页
2、以现有药物作为先导物
第2页/共39页
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, phys and toxicologic required for clinical usefulness.
物
第25页/共39页
2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到 的化合物，在体外没有或很少有活 性在生物体或人体内通过酶的作用 又转化为原来的药物而发挥药效时
称原来的药物为母体药物（Parent Drug）
修饰后得到的化合物为前体药物， 简称前药（Prodrug）
第26页/共39页
前药研究的目的
第3页/共39页
相互关系
先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型，
先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
第4页/共39页
一、先导化合物的发现
一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
第5页/共39页
第13页/共39页
新农药研究开发的基本思路途径和方法ppt课件
*
第四节 类同合成
一、概述
类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低层次的类同合成就是“模仿分子”（me too），高层次的类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接法(Substructure link way)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)来改变结构。
*
Hinsberg于1916年提出“环等价部分”（Ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不会显著地改变理化性质，如-S-与-CH=CH-，-N=与-CH=为两对环等价部分。此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机和无机物，认为CH3-、CH2=和CH≡分别与F、O、N相当而可以相互替代。
*
非经典等排体主要为Hansch所定义的等疏水性、等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。
*
表2-4 非经典的电子等排体
卤素
F Cl Br I CF3 CN SCN N（CN）2 C（CN）3
专利申请
一 、先导化合物的概念
图2-1 新农药研究开发过程示意图
*
所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。
*
3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 ①一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。
*
药物设计-第二章-新药开发的基本途径与方法
基因沉默
• 利用反义化合物或RNAi造成基因沉默。 • 探测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起
关键作用。 • 探测基因是否具有较强的特异性。 • 确定其作为靶点的可能性。 其中RNAi因其高效而较为多用。
举例
• 针对51L诱导细胞凋亡有控 制作用的基因。
• 经过综合评估，符合要求后开始进行临床试验研究 （包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验）。通过在人体内进行 深入的有效性、安全性研究并获得理想结果后，最终 才能被批准上市应用。
一、临床前研究
1. 临床前体内外药效学评价
药效学研究的内容 • 研究药物的生化、生理效应及机制，以及剂量和效
应之间的关系。 • 对拟用于临床预防、诊断、治疗作用的有关新药进
（2）新药特殊毒性试验 • 突变试验 • 生殖毒性试验 • 致癌试验 ➢ 一和二类新药要求进行特殊毒性试验。
遗传毒理学试验
• 通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这 些试验相互补充。
• 我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核 试验组成。
生殖毒性试验
• 后基因组时代：反向遗传学 ➢ 先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后， 再将其表达于合适的系统，而获得相应的功能蛋 白。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。
发现靶点基因的方法和技术
• 基因敲除 • 基因沉默 • 蛋白质组学技术 • 其他功能基因组学技术
基因敲除技术
• 发现和验证靶标的常用方法。 • 在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础
行药理作用观测和作用机制探讨。
药效学研究的目的 • 确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。 • 确定新药的作用强度。 • 阐明新药的作用部位和机制。 • 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。
第二节新药开发的基本途径与
定量构效关系使用的参数
在化合物的化学结构和生物活性之间，用统 计数学的方法建立定量的函数关系
x---生物活性参数 Y---化合物的整体结合或局部结构产生的理化性 质参数
定量构效关系使用的参数
生物活性参数 ---由生物效应及相应的剂量两 者来表示 化学结构参数
电性参数
电性参数：二维定量构效关系中的电性参数 电性参数 直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电 性参数的定义，用以表征取代基团对分子整 体电子分配的影响，其数值对于取代基也具 有加和性。
疏水性参数
疏水参数： 疏水参数 药物在体内吸收和分布的过程与其疏水
新药开发的基本途径
先导化合物的发现（Lead Generation） 先导化合物优化（Lead Optimization）
发现---为寻找最佳化合物提供 了基础和新的结构类型 优化---先导化合物的深入和发展 相 辅 相 成
一、先导化合物的发现
先导化合物（lead compound）又称原型物，简 先导化合物 称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某 种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某 些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药 代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳 定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但 可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获 得预期药理作用的药物。
H2受体拮抗剂
组胺存在两种受体：H1受体、H2受体 H2受体兴奋则胃酸及胃蛋白酶分泌增加 H2受体拮抗剂通过与组胺竞争H2受体达到抑制胃酸的作用 由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替 丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物
化学修饰
组胺
西咪替丁
5 、利用组合化学和高通量筛选
先导化合物的发现方法和途径
先导化合物的发现方法和途径引言：随着科学技术的不断发展，先导化合物的发现成为了药物研发的关键环节。
先导化合物是指具有潜在药用价值的化合物，通常是作为新药研发的起点和基础。
在药物研究中，如何高效地发现先导化合物成为了科研人员亟需解决的问题。
本文将介绍一些常见的先导化合物的发现方法和途径。
一、自然产物的发现自然产物是先导化合物发现的重要来源之一。
自然界中存在着丰富多样的动植物，其中许多生物体能够合成具有药用活性的化合物。
科研人员通过对自然界中的生物样本进行采集、提取和分离纯化，可以发现具有潜在药用价值的先导化合物。
常见的自然产物发现方法包括生物筛选、生物导向合成等。
1.1 生物筛选生物筛选是通过生物活性测试来筛选具有药用活性的化合物。
研究人员将采集到的生物样本进行提取和分离纯化，得到一系列的化合物。
然后，利用各种生物学模型和药物筛选平台，对这些化合物进行活性测试，筛选出具有一定活性的化合物作为先导化合物。
例如，通过对微生物的筛选，发现了许多抗生素类药物。
1.2 生物导向合成生物导向合成是指通过对生物体内具有药用活性的化合物进行结构优化和合成改造，得到更具活性和选择性的化合物。
研究人员通过对生物体内的代谢途径和药理作用机制的深入研究，可以发现一些具有重要药用活性的化合物。
然后，利用有机合成化学的方法，对这些化合物进行结构优化和合成改造，得到更具活性和选择性的化合物作为先导化合物。
二、高通量筛选技术高通量筛选技术是一种快速、高效地筛选大量化合物的方法。
它利用自动化设备和高通量实验技术，可以同时对上万种化合物进行快速筛选。
常见的高通量筛选技术包括酶学筛选、细胞筛选、蛋白质筛选等。
2.1 酶学筛选酶学筛选是通过对酶的活性进行筛选，发现具有抑制或激活酶活性的化合物。
研究人员可以利用高通量酶学平台，同时对上万种化合物进行筛选，从中找出具有特定酶活性调节作用的化合物作为先导化合物。
2.2 细胞筛选细胞筛选是通过对细胞的生长、增殖、分化等生物学过程进行筛选，发现具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒等活性的化合物。
药物化学第十二章新药设计与开发
受
体非
极性
链 极性 链 受 体非 药物
极性 非
链 链
药物
非
极性
第一节 药物作用的生物靶点
Biological Basis for Drug Action
与药物结合的生物大分子 通称为药物作用的生物靶点。 • 受体
• 酶 • 离子通道 • 核酸
存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内
以受体为靶点
• 选择性 :药物对某种病理状态产生稳定的功效。 • 特异性 :药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的 作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体 亚型产生结合。
O O N N H 奥美拉唑 S N N O N H 兰索拉唑 O S N O F F F
• 用活性内源性物质作为先导化合物
O HN O N H F HN O N H O
氟尿嘧啶
尿嘧啶
• 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学（Combinational Chemistry）：是一种新 的合成策略。指在某一时间合成大量化合物，并进行 生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分 离、鉴定，以进一步开发。 高通量筛选：以阐明影响生命过程的酶、受体、离子 通道等为靶标，建立分子、细胞水平的高特异性的体 外筛选模型，在此基础上加上自动化操作系统可以实 现大数量、快速、微剂量的筛选。
药物分子和受体间的结合，除静电相互作用外，主要 通过化学键连接，形成药物-受体复合物。 • 共价健：由有关原子间共享电子而形成的，是药物 和受体间产生的最强的结合键。
H S R N N O H SH N H Gly 转肽酶 D-Ala + D-A la O H OH Gly NH2 X D-A la D-A la R H S N O SH N H 转肽酶 O N H H OH
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例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物 去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原 药强，且有副作用小、生效快的优点。
N N R
丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H N R
阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H
保泰松的代谢活化
OH N N O CH2CH2CH2CH3 羟布宗 Oxyphenbutazone （抗炎药）
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体
确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃
从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结 构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
发现
组胺的作用
AcO OH O O O O HO AcO OCOC 6H 5 O OH
H N
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
紫杉醇
HO OH O O
紫杉醇Taxol
O H N O
O
OH
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
O HO AcO OCOC 6H 5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N O
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
派杰
（西咪替丁研究负责人）
西咪替丁在治疗上的成功
改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法
胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
西咪替丁在商业上的成功
上市时 20美元100粒
药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
1988年的诺贝尔生理医学奖
诺贝尔奖摘录
However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products, they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
5.
6. 7. 8. 9.
药物合成的中间体作为先导物
组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物
基于生物转化发现先导物
药物通过体内代谢过程， 可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒 的化合物。 采用这类先导物，得到 优秀的药物的可能性较 大，甚至直接得到比原 来药物更好的药物。
第四章 新药设计与开发的 基本途径和方法
内 容
引言
Introduction 先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化
Lead optimization
Lead discovery
1. 2. 3. 4. 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
H N S N
H N
N
西咪替丁的发现历程
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
I 期临床
英国上市 美国上市
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完 成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”
N H N S H N
N H
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲
拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
动态构效分析方法
+
咪丁硫脲的构效分析
组胺
[1，4]互变异构体（近80%）
阳离子只占少部分（约3%） 阳离子(分子数为40%) [1，4]互变异构体最少
后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿
青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
–或将副作用与治疗作用分开而获得新药
例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物， 是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发 展而来的。
S Cl N N 氯丙嗪 Chlorpromazine S N N 异丙嗪 Promethazine
Lead discovery
1. 2. 3. 4. 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基
减少碱性
西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合 临床要求
N N H H N S S
N H
H N
N
H N S N
H N
N
甲硫咪脲
西咪替丁
西咪替丁上市
第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市
N N H
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子
形成吸电子的含硫四原子链 使环上电子云密度增加
S N H N H
N N H H N S S H N
环的5 位接上的甲基
H N N
咪丁硫脲
甲硫咪脲
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势
体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分 泌作用，强 5倍 都达到临床试验的要求
H N S S H N
活性和安全性
N N H
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到
肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
H N S S H N
N N H
研究功亏一篑
―我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
天然生物活性物质作为先导物
OH HO N O O O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
N(CH3)2 OH HO N O O O
羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物
H2受体拮抗剂的构效关系
N N H H N S N N H N S O N O NH 2 N N H 2N NH 2 N N S H N S HN N O S S O O NH 2 S N H N H N
N
O
O
芳环部分
四原子链
脒脲基团
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降 低会引起偏头痛 变换结构以提高对 5-HT1受体选择性 激动活性 5-HT1激动剂舒马普 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物
药物对机体有多种药理作用 –用于治疗的称治疗作用
基于临床副作用观察产生的先导 物
–其他的作用通常称为副作用
在某些情况下，一药物的副作用可能对另一种疾病有治疗作用。
–可从已知药物的副作用出发找到新药
在20世纪40年代，发现
涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N N NH2
抗组胺药物
有效地减弱组胺的许多反应
抗过敏疾病
(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O N .
HCl
苯海拉明
H1和H2受体
人们猜想：
存在组胺受体的两个亚型
可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关
叶
O H
O
可卡因
O N O
可卡因 Cocaine 普鲁卡因Procaine
（局麻药）
H 2N
普鲁卡因
Lead discovery
1. 2. 3. 4. 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物
5.
6. 7. 8. 9.
药物合成的中间体作为先导物
开始时研究四唑衍生物，未能成功
N N N N NH2 AH15475 H N S H N
雷尼替丁的发现
选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪 唑环的碱性 终于得到了成功
N HN S H N N H N
西咪替丁
H N
N O S
H N
雷尼替丁
NO2
雷尼替丁的发现
为什么用呋喃环作母体？
传统的筛选方法
西咪替丁可能的原子组 合达三百亿种！
如全部合成，需一千八 百万化学家工作四年
合理药物设计
Rational Drug Design 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设 计药物的化学结构