【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的优化
引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine
苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3
新药开发的基本途径与方法
OH O
O
O O
43
1.6 消除苦味的前药
苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味 觉感受器苦味受体产生相互作用之故
克服苦味的方法
– 制剂上的糖衣法，胶囊 – 制成具有生物可逆性的结构衍生物
药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解， 故无苦味的感觉
44
1.6 消除苦味的前药:无味奎宁
利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙 酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁
– 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合 物
– 系列设计
4
二、先导化合物的发现
1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
5
1、从天然资源得到先导
植物;微生物;动物
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
All available anticancer drugs, 1940s-06/2006, by source (N ) 175). Journal of Natural Products, 2007, Vol. 70, No. 3 8473
RO
OR'
雌 二 醇 R=R'=H 雌 二 醇 二 丙 酸 酯 R= R' =COCH2CH3
雌 二 醇 庚 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)5CH3
雌 二 醇 戊 酸 酯 R=HR'=CO(CH2)3CH3
雌 二 醇 苯 甲 酸 酯 R=HR'=COC6H5
疗效作用部位 刺激 刺激-效应关系
治疗作用 13
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
新型药物设计的策略与技术路线
新型药物设计的策略与技术路线随着科技的不断发展和医药研究的深入，人们对于药物研发的策略和技术路线也在不断地进行改进和探索。
近年来，新型药物设计成为了药物研发领域的热门话题，那么，什么是新型药物设计？其背后的策略和技术路线有哪些？一、新型药物设计是什么？新型药物设计是指利用新的药物研发方法，包括计算机辅助药物设计、高通量药物筛选、分子模拟等，以优化药物的结构和活性，使得药物更加精准地作用于靶点，从而提高其疗效和降低副作用的一种药物设计方法。
与传统的药物研发方式相比，新型药物设计具有以下优势：1、节约时间和成本传统药物研发通常需要消耗大量的时间和资金，而新型药物设计利用了药物研发领域现代化的技术手段，可以大大简化药物设计的过程，从而节省时间和成本。
2、提高药物的精准度和疗效新型药物设计可以将药物更加精准地作用于疾病的靶点，从而更好地发挥其疗效，同时也减少了不必要的副作用。
3、丰富药物种类和功能采用新型药物设计方法，可以更快地提高药物的通过率和效能，这样可以为临床实践提供更多更好的药物选择。
二、新型药物设计的策略在新型药物设计的过程中，需要遵循一定的策略，包括以下几个方面：1、目标寻找在药物研发过程中，寻找适合的靶点是非常重要的。
靶点的选择需要考虑其生物学特性、作用机制及临床需求等因素。
此外，还可以运用网络药物学的方法研究靶点的生物信息学，加速靶点筛选的过程。
2、固定化改良如何通过化学手段，改良化合物中的一些羧酸、酰胺等基团，增加它们的稳定性和酶抑制活性，从而提高药物疗效，是固定化改良的一个关键技术。
3、作用机制和作用位点的研究对于新型药物设计而言，了解药物对应的作用机制以及作用位点的信息也是非常重要的，可以通函数组学、化学基础等手段得到相关信息，从而有助于药物的优化设计。
4、优化药物活性如果药物的活性太低，则其疗效就无法得到发挥。
如何优化药物的活性就成了一个非常重要的问题。
此时可以利用分子设计的方法，从药物本身的结构着手，增加其结构上的活性基等。
新药开发的基本途径与方法
一、先导化合物的发现
• 先导化合物是现代新药研究的出发点。先导化合物是指有独 特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发； 但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或 修饰，得到符合治疗要求的新药。
• 先导化合物大体是通过四个途径发现的，即：
OH
H
N
OO
O
N
奎宁碳酸乙酯
O2N
OH Cl
NH
H
Cl
OR
H OH
氯霉素棕榈酸酯 R= COC15H31 氯霉素琥珀酸酯 R= COCH2CH2COOH
3、软药设计
• 设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢 途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药 物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(soft drug)。
O
ON NS
O
N H
奥美拉唑
O NS
N
N H
O
F
FF
兰索拉唑
3、用活性内源性物质作先导化合物
• 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质） 所控制。体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信 使都各具特殊的功能，并在其作用的特定部位被识别。患病 时机体失去了平衡，而药物治疗，就是用外源性的化学物质 （信使），来帮助机体恢复平衡。
S
Cl
N
N 氯丙嗪 Chlorpromazine
S
N N
异丙嗪 Promethazine
– (2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可 能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类 先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药 物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲 丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、 生效快的优点。
药理学g132新药开发的基本途径与方法PPT课件
the Approach and Methods in Drug Research
1
标题添加
点击此处输入相 关文本内容
前言
点击此处输入 相关文本内容
标题添加
点击此处输入相 关文本内容
点击此处输入 相关文本内容
2
新药的定义
..在药物化学中，第一次用作药物的新的 化学实体
– –New Chemical Entity，NCE
..知识产权的保护促进了更多的高水平的 新药研究，推动了药物研究的发展 ..“Me-too”药物的研究对于我国的新 药研究有特别重要的意义
28
“Me-too”研究要点
..找到不受专利保护的相似的化学结构
– –有时还可能得到比原“突破性”药物活性 更好或有药代动力学特色的药物
29
3、用活性内源性物质作先导化合物
– –可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – –或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
20
从磺胺的副作用得到新药
21
（2）药物代谢研究得到先导 物
..体内代谢
– –可能被活化 – –也可能被失活 – –甚至转化成有毒的化合物
22
2）药物代谢研究得到先导物
..药物研究的先导物
– –选择其活化形式 – –避免代谢失活或毒化的结构
6
Lead generation
..Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。
在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。
通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。
该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。
科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。
通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。
这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。
什么是新药,新药的开发途径
什么是新药,新药的开发途径篇一：新药研发的定义及过程.2新药研发的定义及过程从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。
新药研发是一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。
从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。
通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。
“药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。
此阶段工作内容包括作用机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。
药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。
“药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。
此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。
图1一1临床前研究工作结构获准临床试验许可后即进入“药物临床研究”，这一阶段主要将研究的药物应用于人体并观察药效和安全性，临床研究结束后需要将试验结果整理，然后向国家药监部门申请新药生产，获准后方可正式生产和上市销售。
新药设计与开发的基本途径和方法 ppt课件
PPT课件
17
效能
选择性
溶解度
生物利用度
代谢
蛋白结合力
输送载体
PPT课件
安全性 18
新药研发特点
4. 利润高 Glaxo 公司的雷尼替丁：
1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售 额1.4%；
1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售 额1.5%。
PPT课件
19
新药研发特点
5. 竞争激烈
药物设计 Drug Design 概念及内容
PPT课件
21
药物作用的体内过程
药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的 浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力 有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基 本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物 作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描 述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结 合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。
应。
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
PPT课件
25
药物的理化性质对药效的影响
主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、 转运进而对药效的影响。
PPT课件
26
药物的理化性质对药效的影响
一、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞
浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体 液，必需有一定的水溶性。
2. 脂水分配系数表示方法 P值 LgP（因P数值较大）
3. 数学表达式为：
P C0 CW
PPT课件
29
新药开发的基本途径与方法
第8页/共39页
微生物资源
可得新药和供研究用的先导化合 物
近代应用超敏菌株与特异靶方法 发现新的抗生素
得到抗感染药物以外的新药
第9页/共39页
抗感染药物
用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的 菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别 实验
得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
第10页/共39页
2、以现有药物作为先导物
第2页/共39页
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, phys and toxicologic required for clinical usefulness.
物
第25页/共39页
2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到 的化合物，在体外没有或很少有活 性在生物体或人体内通过酶的作用 又转化为原来的药物而发挥药效时
称原来的药物为母体药物（Parent Drug）
修饰后得到的化合物为前体药物， 简称前药（Prodrug）
第26页/共39页
前药研究的目的
第3页/共39页
相互关系
先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型，
先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
第4页/共39页
一、先导化合物的发现
一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
第5页/共39页
第13页/共39页
第二章新农药研究开发的基本思路、途径和方法PPT课件
25
O CH3 NH C O
西维因 O
CH3 NH C O
克百威
O CH3 NH C O
CH3Biblioteka O CH3 CH3速灭威 O
CH3 NH C O
异丙威
CH（CH3）2
图2-14 氨基甲酸酯类杀虫剂
-
26
二、亚结构拼接法（Substructure link way ）
Cl CN
Cl 敌 草 氰 （ d ich o o b en il）
采用组合化学方法进行新药创制研究包括三个关 键步骤：化合物库的合成；生物活性筛选；活性化合
物结构鉴定。
与传统的合成、筛选技术相比，组合化学技术具 有下述特点：
-
19
1.组合化学技术打破了传统的合成化学观念，不再以单个 化合物为目标逐个地进行合成，而是采用相似的条件， 一次性同步合成千万个化合物，即合成一个化合物库(图 2-10);
图2-15 苯甲酰- 基脲类杀虫剂
27
亚结构拼接法是将两种或更多的已知活性结构片断进行 多种方法的连接，以产生新的先导化合物，目的是将作用 方式相同或不同的两种分子的活性部分连接在一起，以增 强或产生新的药效，或者提高其选择性作用。
拼接合成的新的生物活性分子也称为挛药（twin pesticide）。
F
Cl
氟 铃 脲 （ h ex aflu ro n ）
FO O
CNHCNH
Cl
F 除 虫 脲 （ d iflu b en zu ro n ）
FO O
F
Cl
CNHCNH
O
CF3
F 氟 虫 脲 （ flu fen o x u ro n ）
FO O
Cl Cl
药物设计-第二章-新药开发的基本途径与方法
基因沉默
• 利用反义化合物或RNAi造成基因沉默。 • 探测基因功能及其是否在肿瘤细胞的生命过程中起
关键作用。 • 探测基因是否具有较强的特异性。 • 确定其作为靶点的可能性。 其中RNAi因其高效而较为多用。
举例
• 针对51L诱导细胞凋亡有控 制作用的基因。
• 经过综合评估，符合要求后开始进行临床试验研究 （包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验）。通过在人体内进行 深入的有效性、安全性研究并获得理想结果后，最终 才能被批准上市应用。
一、临床前研究
1. 临床前体内外药效学评价
药效学研究的内容 • 研究药物的生化、生理效应及机制，以及剂量和效
应之间的关系。 • 对拟用于临床预防、诊断、治疗作用的有关新药进
（2）新药特殊毒性试验 • 突变试验 • 生殖毒性试验 • 致癌试验 ➢ 一和二类新药要求进行特殊毒性试验。
遗传毒理学试验
• 通常采用一组检测遗传毒性的体内和体外试验，这 些试验相互补充。
• 我国的遗传毒性评价方案由微生物回复突变试验、 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验和啮齿动物微核 试验组成。
生殖毒性试验
• 后基因组时代：反向遗传学 ➢ 先找到可以作为靶点的功能基因，经过确证后， 再将其表达于合适的系统，而获得相应的功能蛋 白。而后可利用该功能蛋白进行药物设计与筛选。
发现靶点基因的方法和技术
• 基因敲除 • 基因沉默 • 蛋白质组学技术 • 其他功能基因组学技术
基因敲除技术
• 发现和验证靶标的常用方法。 • 在同源重组技术以及胚胎干细胞技术逐步完善的基础
行药理作用观测和作用机制探讨。
药效学研究的目的 • 确定新药预期用于临床防、诊、治的目的药效。 • 确定新药的作用强度。 • 阐明新药的作用部位和机制。 • 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。
第二节新药开发的基本途径与
定量构效关系使用的参数
在化合物的化学结构和生物活性之间，用统 计数学的方法建立定量的函数关系
x---生物活性参数 Y---化合物的整体结合或局部结构产生的理化性 质参数
定量构效关系使用的参数
生物活性参数 ---由生物效应及相应的剂量两 者来表示 化学结构参数
电性参数
电性参数：二维定量构效关系中的电性参数 电性参数 直接继承了哈密顿公式和塔夫托公式中的电 性参数的定义，用以表征取代基团对分子整 体电子分配的影响，其数值对于取代基也具 有加和性。
疏水性参数
疏水参数： 疏水参数 药物在体内吸收和分布的过程与其疏水
新药开发的基本途径
先导化合物的发现（Lead Generation） 先导化合物优化（Lead Optimization）
发现---为寻找最佳化合物提供 了基础和新的结构类型 优化---先导化合物的深入和发展 相 辅 相 成
一、先导化合物的发现
先导化合物（lead compound）又称原型物，简 先导化合物 称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某 种特定生物活性并且结构新颖的化合物。 先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某 些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药 代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳 定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但 可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获 得预期药理作用的药物。
H2受体拮抗剂
组胺存在两种受体：H1受体、H2受体 H2受体兴奋则胃酸及胃蛋白酶分泌增加 H2受体拮抗剂通过与组胺竞争H2受体达到抑制胃酸的作用 由组胺H2受体的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替 丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物
化学修饰
组胺
西咪替丁
5 、利用组合化学和高通量筛选
新药研发的思路与方法
新药研发的思路与方法随着科技的迅猛发展，医药研发已经成为国家大力支持的领域之一。
一些领域的疾病还没有得到有效的治疗手段，在这种背景下，新药研发就显得愈发重要了。
那么，新药研发涉及哪些思路和方法呢？一、研究疾病的基本情况在新药研发的过程中，第一步就是要对待研究的疾病进行深入的了解。
这包括疾病的发病机制、致病因素、流行病学、病程及病理生理学等各个方面。
只有了解了这些基本情况，才能有针对性地进行药物研发。
二、筛选靶点靶点是药物发挥作用的关键目标。
在新药研发中，靶点的选择对于研发成功与否至关重要。
选择合适的靶点可以使得药物具有更好的疗效和更少的副作用。
选择不当，则会导致药物效果不理想或产生严重的不良反应。
三、设计药物分子结构在确定了靶点后，就要开始设计药物分子结构。
药物分子结构的合理性直接影响着药物研发的成败。
合理的分子结构可以增加药物的稳定性和生物利用度，从而更好地提高疗效。
四、合成药物前体在设计好药物分子结构后，就需要合成药物前体。
药物前体是药物研发过程中一个必须要经过的步骤。
药物前体是药物研发的最终产品之一，所以在成功完成药物前体合成后，再进行下一步的研究。
五、评估药代动力学药代动力学是评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
在新药研发的过程中，药代动力学非常重要。
药代动力学可以评估药物在体内的作用机制，从而更好地了解其疗效和毒性。
六、进行药物筛选在合成了药物前体之后，就需要进行药物筛选。
药物筛选是新药研发过程中非常重要的一步。
药物筛选可以评估药物的安全性和疗效，从而决定是否进入下一步的研究。
药物的筛选需要使用大量的体外和体内实验以及临床研究。
七、进行临床试验当药物筛选完成之后，就需要进行临床试验。
临床试验是新药研发过程中非常重要的一步。
临床试验可以验证挑选出来的药物是否对人类有效，并确定药物的最佳用法和剂量。
八、获得药物批准当药物通过临床试验之后，就要向有关药品管理部门申请批准。
获得药物批准后，药物才能上市销售，并且得到临床上的广泛应用。
新药开发中的科学方法和流程
新药开发中的科学方法和流程新药开发是一个复杂而艰巨的任务，它要求科学家们通过严谨的科学方法和严格的流程来确保新药的疗效和安全性。
本文将深入探讨新药开发的科学方法和流程，帮助读者更好地了解这一领域的工作。
首先，新药开发的科学方法包括药物发现、药效评价、安全性评价和临床试验等环节。
药物发现是新药开发的起点，它包括从天然产物中筛选活性物质、设计合成药物和通过计算机辅助筛选等方式来进行。
药效评价是对候选药物进行体外和体内实验，以评估其对特定疾病的疗效和作用机制。
安全性评价是对候选药物在体内的分布、代谢和毒性等方面进行评估，以确保其在临床使用中的安全性。
最后，临床试验是将候选药物应用于人体进行全面的评估，以确定其疗效和副作用等方面的信息。
在新药开发过程中，科学家们使用一系列的实验方法来验证候选药物的疗效和安全性。
其中包括体内实验、体外实验、动物实验和临床试验等。
体内实验是通过在细胞或动物模型中对候选药物进行测试，以评估其对疾病的治疗效果和不良反应。
体外实验是在细胞培养和体外模型中对候选药物进行测试，以验证其对疾病靶点的选择性和活性。
动物实验是将候选药物应用于动物模型进行测试，以评估其疗效和安全性。
临床试验是将候选药物应用于人体进行测试，以评估其临床疗效和副作用。
此外，新药开发过程中的流程也是科学严谨的。
首先是药物发现和筛选的阶段，这一阶段需要进行大量的实验和分析来确定候选药物。
其次是药效评价和安全性评价的阶段，这一阶段需要进行多种实验来衡量候选药物的药效和安全性。
最后是临床试验的阶段，这一阶段需要进行多个临床试验来验证候选药物的疗效和副作用。
整个流程需要经过多个阶段的筛选和评价，每个阶段都有明确的目标和标准，以确保新药的疗效和安全性。
在新药开发过程中，科学方法和流程的严谨性至关重要。
它们有助于确保新药的疗效和安全性，并为新药上市提供可靠的科学依据。
在新药开发研究中，科学家们应该遵循科学道德和规范，进行诚实、客观和有效的研究。
新药开发的途径和方法
新药开发的途径和方法第一节类型衍生化与系列设计新药开发途径可分为两方面：一是寻求新的模型化合物，确定显效化学结构，获得新结构的化合物，称作类型衍化(Lead generation)。
另一则在某一确定模型化合物基础上，寻求系列中最佳化合物，称作最佳化合物设计(Lead optimization)或系列设计(Series design)。
系列设计为类型衍化的继续和发展；类型衍化则为系列设计开辟新的设计条件和领域，两者相辅相成，各有其重要作用。
一、类型衍化：模型化合物，就是可以用来作为进行结构修饰和结构改造的模型，从中可获得预期药理作用的药物。
随着多种模型化合物化学结构的剖析，选择可能的显效化学结构，确定合成对象，进行合成与药效筛选，进而确定显效结构及新的模型化合物。
模型化合物有多种发掘途径，以代谢过程、生命基础过程研究、受体契合方法及现有药物结构的总结性研究最为瞩目。
以某种或多种模型化合物为对象，从受体模式等药理作用、构效关系(SAR)一般规律及QSAR方法、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体构型和构象的诸种设想，采用计算机进行适当运算，拟定可能具有活性的不同结构类型，并从取代基选择拟定不同类型的有关化合物。
在合成对象初步拟定后，由合成设计考查合成的可能性，然后进行合成。
同时可拟定这些化合物的化学结构因素并赋值，再进行选择。
此外，拟定生物活性测试的有关指标并测得数值。
在此基础上，运用统计数学计算方法进行结构类型分类，选出有显著活性的化学结构类型，为系列设计奠定化学结构基础。
二、系列设计：显著活性的化学结构类型确定后，即可进行最佳化合物的(系列)设计。
基本内容有：(1)合成对象选择。
以活性显著的结构类型为基础，结合药理作用，分子特征分析，SAR 一般规律及QSAR结果，取代基聚类分析与三维立体结构研究，运用计算机进行恰当选择，确定基本结构、取代基、立体构型及构象，拟定应合成的化学结构与化合物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
组胺的结构改造
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
➢ 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿 青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
➢ 2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。
➢ 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
天然生物活性物质作为先导物
➢ H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关
H N
N
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
开始研究H2受体拮抗剂
➢ 1964年，以药物学家Black博 士为首的研究小组，开始 H2 受体拮抗剂的研究工作
➢ 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S N H
➢ 侧链增长为四碳原子 ➢ 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲
拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
H N
O
AcO
O OH
OH
O
O
O
AcO HO
紫杉醇
OCOC6H5
紫杉醇Taxol
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H ON
O
OH O
O
HO
O OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
O
O
H
O
O
O
可卡因
N
普鲁卡因Procaine
（局麻药）
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H2N
普鲁卡因
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
假想的H2受体拮抗剂
组胺
H N
N
+ NH3
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
受体结合点
拮抗受体
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
发现微弱作用的拮抗剂
HN N
NH
N H
NH2
➢ 四年研究200多个组胺衍生物 ➢ 发现Nα-胍基组胺有抗H2受体作用 ➢ 证实了设想
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
以生物化学为基础发现先导物
➢ 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物
➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
抗组胺药物
➢ 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
➢ 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O
N
. HCl
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
苯海拉明
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
H1和H2受体
➢ 人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型
第四章 roduction
➢ 先导化合物的发现 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物