新药发现与开发---第一章概论
药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
药学中的新药研究与开发
药学中的新药研究与开发第一章绪论随着科技的不断进步和发展，药学研究与开发取得了显著的进展。
新药的开发对于临床医学的发展和临床治疗的改进非常重要。
本文将介绍药学中的新药研究与开发的相关知识。
第二章新药发现新药的发现是药学研究的首要任务之一。
在新药的发现过程中，药理学、生物学、化学等学科都发挥了重要作用。
药物研究人员需要首先确定研究的靶点，然后进行大量候选物筛选，再根据筛选结果进行优化和改进。
目前，新药发现主要有以下几种方法：1.化合物筛选：通过对化合物进行筛选，以寻找具有治疗作用的化合物。
2.生物大分子筛选：主要针对蛋白质、DNA等生物大分子进行筛选。
3.计算机模拟筛选：通过计算机进行分子模拟，以寻找具有治疗作用的化合物。
第三章新药研发流程新药的研发是一个复杂而又漫长的过程，整个研发周期通常需要数年的时间。
新药研发主要分为以下几个阶段：1.药物研究：在该阶段，研究人员需要对候选物进行深入研究，以确定其生物学和化学性质，并确定其可能的药理作用。
2.临床前研究：在该阶段，研究人员需要进行大量的实验研究、动物试验和毒理研究等，以确定该药物是否符合质量标准和安全标准。
3.临床试验：在该阶段，研究人员需要在人体上进行研究，以确定该药物在人体内的药效和安全性。
4.新药上市：在该阶段，研究人员需要向国家药监局提交申请，经过审批后才能上市销售。
第四章新药研发中的关键技术新药研发是药学研究的重要领域，研究人员需要掌握一些关键技术才能提高开发新药的效率和成功率。
1.基因工程技术：目前，基因工程技术已经成为新药研发的重要手段之一。
基因工程技术可以通过分子生物学手段改造生物体内的基因，从而产生具有特定药理作用的蛋白质。
2.高通量筛选技术：高通量技术可以同时测试大量不同的化合物，以寻找具有治疗作用的化合物。
3.单克隆抗体技术：单克隆抗体技术是一种基于细胞克隆的技术，可以制备出具有特定亲和力的单一克隆抗体。
第五章结语新药研发是药学研究的一个重要领域，其所涉及的知识和技术非常广泛。
第一章新药研究与开辟概论精华课件
艺的研究资料及文献资料、 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料、 10.质量研究工作的试验资料及文献资料、 11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品、 12.样品的检验报告书、 13.辅料的来源及质量标准、 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料、 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标
影响的试验资料及文献资料、 23.致突变试验资料及文献资料、 24.生殖毒性试验资料及文献资料、 25.致癌试验资料及文献资料、 26.依赖性试验资料及文献资料、 27.动物药代动力学试验资料及文献资料。
临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确 定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进 行比较，了解其治疗价值和安全性，确立新药的适 应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、 疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。
临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新
药的药效研究的临床试验。新药申请（NDA）
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、 贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限 度指标。
药物的质量标准
《中华人民共和国药典》；药典就是国家控制 药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供 应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。
未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的 《国家药品标准》
*神农尝百草——经验性，无意识的 *动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处
在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求 高，受试样品的量大。)
* 现 代 药 物 筛 选 —— 高 通 量 药 物 筛 选 （ high throughput screening，HTS）(筛选模型为酶、受 体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动 物模型－转基因动物。
第一章 新药研究与开发
病因 （发病机理）
化合物设想 （计算机模拟）
无 活 性
合成
无活性
纯化 （特征描述）
测活 体外（试管）
有活性
活体 动物模型
有活性
血药浓度 维持时间 毒副作用 易于吸收 能够代谢排泄
失败
临床
高风险
项目 实验室试验 临床前动物试验 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 ⅢB期
新药的诞生过程
Ⅳ期
项目数量 成功率 受试人数 需时 目的 10 000 2~10年 2% 1~3年 200 50% 10~100 100 70% 数月 安全为主 25~500 数月至2年 短期安全、但疗效为主 70 33% 2 000~3 000 1~4年 30 安全、疗效、剂量 25%-30% 2 000~3 000 1~3年 30 同Ⅲ期注册批审期 最终：10种 上市后监察 10%-30% （2年后：1~3种）
5.现有药物的药剂学研究开发－发展制剂新产品
基因重组 细胞融合 分离提纯
人胰岛素 干扰素 单克隆抗体 人生长激素
表皮生长因子
白介素 TNF TPA
6.应用现代新技术对老产品的生产工 艺进行技术革新和技术改造
提取 天然产物 发酵提取 （生物技术） 有效成分 有效部位
7.天然产物（植物药、动物药、矿物药）的提取和发酵提取
二、新药研发的经济学特点
高成本
人力（掌握相关知识与技能的高科技人才） 物力（高科技含量的仪器和设备） 资金（投入阈值高） 时间（研发周期长）
8000
6800 3500
美元（亿）
6000 4000 2000 0
2000 年度
2010
全球市场销售额
全球前50家医药企业研究经费为 555 亿
第1章新药研究与开发概论.
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
新药研究与开发概论(20130226)
2. 评价模型的建立 (Biological evaluation model) • 生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体 内测试(in vivo). • 体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、 组织标本和器官、微生物等。
7
8
• 体内测试的重要性在于确定候选的药物在 有生命系统中能否达到预期的靶点，产生 希望的生理效应，是否有其他的不良反应。
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• III期临床研究(Phase III) ：在较大规模 的病人身上进行药效学研究，证明药物具 有所希望的疗效和安全性。 • IV期临床研究(Phase IV) ：新药上市后的 跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安 全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应 症。
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第二节 药物合成研究和质量标准 (Drug synthesis and quality standard)
一、药物合成及工艺研究 （1）发现阶段：需要合成大量的候选的化合物，但 每种化合物的量很少（20mg 20mg-50mg) 50mg)。 （2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一 般需要10－50Kg） (3) 上市销售: (500 Kg -) 工业化的大规模生产，工艺 的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考 虑因素。
生物测试的指标 (Index of biological evaluation)
• ED50是指50%的受试动物产生预期生理活 性的药物剂量。 • LD50（半数致死剂量）是指50%受试动物 死亡时的药物剂量。
R O
HH H N N O
R S Me Me COOMe 水解 酶 O
HH H N N O
23 24
4
2、药物的命名 (Drug names)
药物的名称一般包括：通用名、商品名、化学名
第一章 新药研究与开发概论
第二章新药研究与开发概论第一节引言新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多个学科和领域，包括分子生物学、生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机科学以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学。
这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。
安全性、有效性和可控性是药物的基本属性。
在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。
一．制药工业的特点：1．质量要求高质量标准：企标高于国标。
药典：五年修订一次，法律 2900多种。
GMP：Good Manufacturing practice2.生产过程要求高。
高温、高压、无菌、防火、防爆。
3．供应时间性较强。
既需一定量的储备，又需要常换以防过期，即超前性和必要储备。
4．品种多，更新快。
5．高技术，高投入，高产出，高效率（附加值高）高投入？近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但是成功率很低，就世界范围统计，创造一个全新药物需要从进行三期临床研究的2．5个候选药中得到，而新药上市则需要6．5个化合物进行临床一期的实验，为此，需要这21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这个过程需要13年，耗资大约3亿美元(1996年Nature)成功率低的原因是:（1）要求新研制的药物比临床应用的药物性质更为优良，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求。
例：恶性肿瘤、心血管疾病、与衰老相关的疾病、内分泌失调、免疫性疾病、中枢神经系统和病毒性疾病等。
（2）判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察。
例如，对慢性毒性和致癌、致畸、致突变、生殖和围产期毒理等试验。
（止吐药孕期、安乃静、康泰克）为了提高成功的概率，并尽量降低人力和物力的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的。
第二节新药研究与开发的过程和方法一概念新药：“西药”即化学药物，不包括中药。
国外：是指那些具有专利保护的全新结构的具药效的化学实体（New Chemical Entity、NCE）或新复方制剂。
天然产物新药开发-第一章 新药的发现
三、酶和受体技术 特异性抑制剂，药效团模型
四、筛选 体外、体内、高通量筛选
五、新型剂型的研究
第三节：新药发现的途径
一、天然产物为新药研究提供了丰富的来源
很多新药来源于天然产物： 如吗啡，奎宁，阿托品，麻黄素，强心苷， 雌激素，雄激素，胰岛素。
第一节：新药的概念
“新药”的定义： 1985年，《中华人民共和国药品管理法》： “新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品，凡增 加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的，亦属于新 药范围”。 2002年实施新《药品管理法》，给新药定义为： “首次在我国上市销售的药品，已上市药品，凡增加新 的适应证，改变给药途径和改变剂型的，亦属于新药范 围。”
第二节：新药研究的特点
新药研究是一项系统工程， 包括新药设计、工艺制备、 药理筛选、安全评价、临床 研究、质量控制、生产等系 列步骤。 具有难度高、周期长、成功 率低、投资多、利润高的特 点。
第二节：新药研究的特点
难度高：
新药研究与临床试验应经行政管理部门审批 符合GLP、GMP、GCP的规范要求 研究过程中的监督 申报资料的专家评审 CFDA批准上市
第二节：新药研究的特点
成功率低：
研究时间 12-15 10-12 10 8-9 6-8 4-6 0-4
筛选目标化合物 上市后的监察
注册，上市 1
2-5个 5-10个 100-200个 10000-30000个
研究阶段 IV期临床试验
III期临床试验 II期临床试验 I期临床试验 临床前研究 化合物的合成与筛选
第二节：新药研究的特点
周期长：
研究时间 12-15 10-12 10 8-9 6-8 4-6 0-4
第一章 新药研究与开发概论
第一章新药研究与开发概论第一节引言新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多个学科和领域，包括分子生物学、生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机科学以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学。
这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。
安全性、有效性和可控性是药物的基本属性。
在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。
一．制药工业的特点：1．质量要求高质量标准：企标高于国标。
药典：五年修订一次，法律 2900多种。
GMP：药品生产质量管理规范Good Manufacturing practiceGLP：药品非临床研究质量管理规范Good Laboratory PracticeGCP：药品临床试验管理规范Good Clinical PracticalGSP: 药品经营质量管理规范2.生产过程要求高。
高温、高压、无菌、防火、防爆。
3．供应时间性较强。
既需一定量的储备，又需要常换以防过期，即超前性和必要储备。
4．品种多，更新快。
5．高技术，高投入，高风险，高产出，高效率（附加值高）（插入图片）高投入？近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但是成功率很低，就世界范围统计，创造一个全新药物需要从进行三期临床研究的2．5个候选药中得到，而新药上市则需要6．5个化合物进行临床一期的实验，为此，需要这21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这个过程需要13年，耗资大约3亿美元(1996年Nature)成功率低的原因是:（1）要求新研制的药物比临床应用的药物性质更为优良，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求。
例：恶性肿瘤、心血管疾病、与衰老相关的疾病、内分泌失调、免疫性疾病、中枢神经系统和病毒性疾病等。
（2）判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察。
例如，对慢性毒性和致癌、致畸、致突变、生殖和围产期毒理等试验。
新药开发课件
我国目前新药研究与开发总的状况
新药研究经费严重不足 研究相关条件不配套 科研立项低水平重复 缺乏高瞻远瞩的战略人才 创新思维匾乏
我国目前新药研究与开发总的状况
另外，制剂缺乏基础性研究，大多是 应用型研制，水平低，剂型单一，技术落 后，辅料品种和质量上远远落后于国外先 进企业，竞争力差，难以进人国际市场， 绝大部分只能以粗原料出口，附加值低。
第二节 新药开发的基本过程
新药开发的基本过程包括以下九个方面。 1. 选题与论证 新药的选题与论证应从以下三个方面着手： （1）市场 （2）功能 （3）效益 2. 立题
3. 设计方案
包括: 药物的成分或者处方筛选、制备工艺、 质量标准、稳定性、药效学、毒理学和临床验 证等方面。
4. 临床前研究
在研究方案完成后即可开展具体的研究工作。
药物筛选的方法概括起来大致有如下 几种。 ①随机筛选。 ②经验式筛选。 根据结构 - 活性关系（构效关系）， 不断对化合物进行结构修饰，由此发 现同类型而作用更好的新药物，许多 “me-too"药（仿制药）都是通过这 种方式发现的。
③合理药物设计。合理药物设计是指 根据基因组学、蛋白质组学等确定的 靶点结构，基于药物与受体作用的所 谓“锁-钥”模型，利用计算机进行 药物设计的一种方法。 ④高通量筛选(high-throughput scr我国新药研究与开发的 总体水平与先进国家相比还有很大的差距， 形势不容乐观，特别是我国成为世界贸易 组织（World Trade Organization , WTO ）成 员后，知识产权保护的压力剧增，这给我 国新药的研究带来了严峻的挑战，同时也 带来了新的机遇。
一、国外新药研发的现状和趋势
根据WHO 公布的世界卫生状况显示， 导致人类死亡的疾病排序为：心脏病、癌 症、脑血管病、下呼吸道感染、结核病、 慢性支气管阻塞、腹泻、痢疾、艾滋病和 乙型肝炎，以上表明除心、脑血管疾病和 癌症外，各种传染病仍是人类的大敌。
第一章 新药的研究与开发
新药的研究与开发1.试述新药的概念及新药研究的基本阶段和过程。
2.试述先导化合物的主要来源及天然活性成分的主要种类。
3.试述生物电子等排的原理。
4.试述常用的前药原理与常用修饰方法。
5.区别前药、硬药与软药的概念与意义。
6.试述计算机辅助药物设计的目的与方法。
7.解释激动剂与拮抗剂概念。
8.试述定量构效关系的原理及二维定量构效关系的描述符的种类。
1.新药是指第一次用作药物的新化学实体(New Chemical Entities,NCE)。
新药研究与开发指新药从实验室的发现到上市用于临床的整个过程，包括新化学实体设计、寻找和发现。
新药的研究与开发有许多方式和途径，其关键的任务是要找到一个可供研究的先导化合物，从先导化合物为出发，经进一步的结构改造、优化和设计，最终发现活性高、毒副作用低、安全有效的新化学实体——新药。
新药的研究过程基本上可分为两个阶段：即先导化合物的发现和先导化合物的优化，这是两个相互循环相联系的研究过程。
2.先导化合物的主要来源为：从天然活性物质中筛选和发现先导化合物；以生物化学或药理学为基础发现先导化合物；从药物的代谢产物中发现先导化合物；从药物的临床副作用的观察中发现先导化合物；由药物合成的中间体作为先导物；通过组合化学的方法得到先导化合物；用普筛方法发现先导化合物。
其中从天然活性物质中筛选和发现先导化合物主要包括：从植物中发现和分离的有效成分、从微生物及代谢产物中获得先导化合物、从内源性活性物质结构研究出发得到的化合物以及来源于海洋环境中的先导化合物。
3.生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。
这些相似可以是基团或取代基的外电子层构型、电子密度、分子的形状和大小的相似，也可以是pK a、静电势、最高分子占有轨最低空轨道、脂溶性、pK a、化学反应性和生物转化的相似。
前者是经典电子等排，后者是非经典电子等排。
4.前药是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为活性的药物。
新药研究与开发概论
新药研究与开发概论
新药研究与开发的基本概念包括确定研究目标、搜集药物素材、进行
活性筛选、进行药物化学和药理学研究、进行临床试验和评价新药的安全
性和疗效。
新药的研发过程一般可以分为药物发现、药物开发和相关临床
试验三个阶段。
第一阶段是药物发现，其目的是寻找具有治疗潜力的新化合物。
在这
一阶段，研究人员需要通过对疾病机制的了解和分子生物学技术的应用，
确定新药的靶标和搜集药物素材。
搜集药物素材可以通过天然产物、化学
合成、高通量筛选等方法进行。
活性筛选是药物发现的关键步骤，通过对
药物素材进行测试，筛选出具有良好治疗潜力的化合物。
第二阶段是药物开发，其目标是通过药物化学和药理学研究，改进和
优化新药的性质和活性。
药物化学是指对新药的分子结构进行修饰和合成，以增加其化学稳定性和药物代谢特性。
药理学研究是指对新药的药物效应、毒性和代谢途径等进行评价和研究，以确保其安全性和疗效。
第三阶段是相关临床试验，其目标是评价新药的安全性和疗效。
临床
试验是新药研究与开发的最后关键环节，也是新药上市的前提条件。
临床
试验分为三个阶段：第一阶段是安全性评价，主要针对健康志愿者，了解
药物的安全性和耐受性；第二阶段是疗效评价，主要针对患者，评价新药
的疗效和副作用；第三阶段是大样本临床试验，主要针对大规模患者群体，验证新药的疗效和安全性。
总之，新药研究与开发是一项综合性的工作，包括药物发现、药物开
发和相关临床试验三个阶段。
通过科学的方法和技术，可以不断探索和开
发出具有治疗潜力的新药，为人类的健康和疾病治疗作出重要贡献。
新药发现与开发
06
新药研发的挑战与机遇
新药研发面临的挑战
高昂的研发成本
新药研发需要投入大量资金，包括研究、开 发、临床试验等各个阶段。
高风险性
新药研发成功率低，大部分药物在临床试验 阶段失败，前期投入可能无法收回。
研发周期长
新药研发从实验室研究到上市通常需要1015年时间，甚至更长。
通过激活或抑制免疫系统，治疗疾病，为 新药研发提供新的治疗策略。
未来新药研发的机遇
罕见病和个性化治疗
针对罕见病和个性化治疗的需求，开发定制 化的药物和治疗方案。
跨界合作和创新
通过跨界合作，结合不同领域的技术和专业 知识，开发创新药物和治疗手段。
数字化和智能化技术
利用数字化和智能化技术，提高新药研发的 效率和质量，降低成本和风险。
试验类型选择
根据药物性质、研究目的和疾 病特点，选择合适的临床试验 类型，如随机对照试验、交叉
试验等。
受试者选择
制定明确的入选和排除标准， 确保受试者具有代表性且能反 映目标人群特点。
试验方案制定
详细规划试验流程、用药方案 、观察指标、数据收集方法等 ，确保试验的科学性和可行性 。
伦理审查
提交试验方案至伦理委员会进 行审查，确保试验符合伦理道
高通量筛选
03
利用自动化设备和灵敏的检测方法，对大量化合物进行快速筛
选，找出具有潜在活性的候选药物。
靶标验证及优化
生物学验证
通过细胞实验和动物模型，验证候选药物对靶标的作用效果和选 择性，评估其治疗潜力。
化学优化
对候选药物进行化学结构修饰和优化，提高其药效学性质、药代 动力学性质和安全性。
药物化学作业【精选文档】
药物化学第一部分；绪论及药学基本概念6，2绪论第一章：新药研究与开发概论第二章：药物设计的基本原理和方法第三章:药物的结构和生物活性第四章:药物代谢第二部分：中枢神经系统用药9， 6第五章：镇定催眠药和抗癫痫药第六章：精神神经病治疗药第七章：神经退行性疾病治疗药第八章：镇痛药第三部分：外周神经用药10，8第九章：局部麻醉药第十章：拟胆碱和抗胆碱药第十一章：组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药第十二章：作用于肾上腺能受体的药物第四部分；与血有关疾病用药7, 4第十三章：抗高血压药和利尿药第十四章：心脏疾病药物和血脂调节药第十六章：降血糖药和骨质疏松治疗药第五部分:抗病毒及抗菌及抗寄生虫药9,7第十七章:合成抗菌药第十八章：抗病毒药第十九章:抗生素第二十一章：抗寄生虫药第六部分；其他7, 5第十五章：甾体激素药物第二十二章：非甾体抗炎药第二十章：抗肿瘤药第二十三章：维生素药物化学习题第一部分:绪论及药学基本概念 61. 什么是药物?什么是药物化学？药物化学的主要任务？2．什么是先导化合物？发现先导物主要有哪些途径,举出二种从天然产物中发现先导物的例子。
3．什么是前体药物（前药)举例说明。
4．应用前药原理进行化学结构修饰的目的主要有哪些?5．为什么药物的脂水分配系数在一定范围内，才能显示最佳的药效？6．为什么药物的解离度对药效有影响？7．药物分子中电子密度分布是否均匀，对药效有何影响？8．药物分子与受体作用的键合形式主要有哪些？9．立体异构对药效的影响主要包括那些？10．举出至少三个对映异构体的药理活性有显著差异的例子。
11. 什么是药物代谢?举例说明药物代谢所涉及的反应类型。
12. 药物代谢在药物开发中有哪些主要用途？第二部分：中枢神经系统用药91．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别,如何进行鉴别？4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？6．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐？7．苯妥英钠属哪种结构类型？写出卡马西平的结构及用途?8．写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。
生命科学中的新药发现和开发
生命科学中的新药发现和开发近年来，生命科学领域的发展和突破给医学带来了新的机遇和挑战。
新药的研究和开发已成为医学领域中的热门话题。
随着生命科学技术的不断进步，新药发现和开发正日益成为世界范围内的重要研究领域。
本文将从新药的定义、发现和开发等方面进行探讨，希望为读者提供一些有益的信息。
一、新药的定义新药的定义较为严格，一般指尚未上市、针对某一疾病进行研发的药品。
新药通常需经历严格的评价、试验和批准，才能进入市场。
世界卫生组织认为，新药必须具备以下三个方面的特征：首先，它必须是新的，不能是已有品牌的复制品；其次，它必须具有治疗某一特定疾病的作用；第三，它必须在动物或人体上进行了广泛的测试和试验，证明它是安全和有效的。
二、新药的发现新药的发现有多种途径。
传统的药物发现方法主要是通过合成有机化合物，或自然产物的筛选来发现新的化合物。
近年来，随着生命科学技术的快速发展，探索合成药物和天然药物之外的新药发现途径也逐渐拓展。
例如，基于基因编辑和基因系统的新药发现途径越来越受到重视，对于罕见病的药物研发显得尤为重要。
此外，还有一些现代发现新药的方法，如药物复合、虚拟筛选和机器学习等。
药物复合是指将多个药物分子或治疗方法进行结合，以达到更好的治疗效果。
药物复合技术在多个领域中已得到广泛应用，例如肿瘤治疗、心血管病的治疗等。
虚拟筛选是通过计算机模拟药物分子和其靶点间的交互，减少实验次数和时间的方法，从而找到最有可能的药物候选分子。
机器学习则依赖于大量的数据和算法模型，从而发现药物候选分子。
这些现代化的方法大大缩短了新药研究和开发的时间。
三、新药的开发新药的开发包括若干步骤，例如药物设计、药物化学、药物分析、药代动力学和药效学等。
药效学是评估药物疗效的学科，而药代动力学则是评估药物在体内的代谢和分布的学科。
在新药开发的过程中，需要进行大量的实验和数据分析，常用的工具有高通量筛选和多维数据分析等。
其中，高通量筛选是新药发现和开发中十分重要的方法，它允许同时研究许多不同的药物分子，以及它们与靶点的交互作用。
新药发现与开发---第章概论(1)
新药发现与开发---第章概论(1)新药发现与开发是一项很复杂的过程，需要多个学科的交叉，包括药理学、化学、生物学、统计学等。
为了更好地理解新药发现与开发的过程，本文将从以下几个方面进行探讨。
一、新药发现的定义和意义新药发现是指在药物研究和开发过程中，通过各种途径和手段筛选和鉴定新的药物分子和靶点，进而实现发现新的药物的过程。
新药发现的意义在于能够为疾病治疗提供更加有效、安全的治疗手段，满足社会和人民对于健康的需求。
二、新药发现的流程新药发现的流程通常包括以下几个环节：药物分子设计、in vitro和in vivo 药物活性筛选、ADME、药效学和药物安全性评价等。
药物分子设计是新药发现的关键环节之一，需要有一定的化学基础和实验技能，通过有针对性地设计新的药物化合物，提高其药效和安全性；药物活性筛选常常在细胞和动物模型中进行，目的是筛选出具有良好药物活性的化合物，为后续的药效和安全性评价奠定基础。
三、新药发现的技术趋势近年来，新药发现的技术趋势主要包括以下几个方面：大数据和人工智能、体外筛选与体内验证相结合、靶向药物研究和多靶点作用研发、药物多样性和人工智能驱动的创新等。
这些趋势的出现既是新药发现的必然趋势，也为新药发现带来了新的机遇和挑战。
四、新药发现存在的问题和挑战新药发现需要巨大的投资和人力资源，常常需要长时间的研究和开发过程，同时也存在着药物研究的风险和不确定性。
新药发现还面临着药物安全性和药效学评价等方面的挑战，需要针对性地解决这些问题和挑战，以推动新药发现和应用的发展。
总之，新药发现与开发是一个非常复杂和系统性的过程，需要多学科的交叉和综合能力的支撑，同时也需要不断地创新和进步，以提高新药的效果和质量，为人类健康事业做出更大的贡献。
新药开发-绪论
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2011-3-1
Bioinformatics and Drug Discovery
生物信息学与药物发现
• Identification of viable drug targets活性药物靶点的确定 • Target Sequence Predicted Ligand
靶点序列 配基预测
Sequence
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2011-3-1
• 研究内容：
1. 20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21 世纪将扩展到核酸和糖类等，通过对细胞和基 因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的， 研究的重心将转向细胞核内。 2. 细胞的生物学行为受外源信号的控制，信号传 递过程的偏差就会引起各类疾病，因而阻断特 定细胞内特定细胞传递途径可治疗某些疾病。 3. 细胞内信号的传递是经由一系列蛋白质—蛋白 质的相互作用而实现的。以相互作用的结构特 征为基础，设计和开发治疗性小分子药物使可 行的并且是合理的。
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2011-3-1
• 20世纪新药研究
目光主要集中在细胞 膜上起作用的受体靶 和酶靶，以传递和阻 断信息为目的。主攻 目标在细胞边缘；
• 21世纪研究的热点
目光转移到在细胞内 起作用的核酸及多糖 靶，主要是细胞内基 因的修饰与调控。主 攻目标在细胞内
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2011-3-1
㈢、 项目研究
内容：
• 药学研究 • 药理研究 • 临床前毒理学研究。
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2011-3-1
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胞的失控性增生导致血癌。在此基础上，俄勒冈健康与科学大学
的Druker提出以酪氨酸激酶（bcr-abl）作为药物靶点的设想，通 过相应的抑制剂来治疗慢性粒细胞白血病。他与瑞士汽巴嘉基制 药公司的研究员Lydon合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛 选技术，发现了2-苯胺基嘧啶这一先导化合物，通过修饰最终得 到了伊马替尼，相关专利于1992年申报。 1996年， 汽巴嘉基公司和山德士（Sandoz）公司合并，成立诺 华公司（Novartis）。
1
人类基因组计划与新药
人类基因体内有25，000个。有限的！谁掌握的多，谁就 领跑世界。
美国Nu Skin（纽交所股票代码：NUS)公司现在已经掌握
了人体内372个抗衰老基因，称之为YGC青春基因群组。 通过ageLoc技术（辨识，锁定，重设，直击老化根源， 使其回复到年轻的状态），帮助人们抗衰老。领先世界10 年。现在上市两项个人保样品，ageLoc修身养颜Spa（6
《新药开发概论》
陈易彬，
2006
《新药发现与开发》 陈小平，马凤余
2017
2
新药研究与开发概论
一、概论
二、新药的发现研究
三、新药的开发研究
四、新药的工艺与质量研究
五、新药研究的选题 六、新药研究的信息利用 七、新药的注册管理
什么是药 ？
根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的 定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调 节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的 物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、
基因组就是一个物种中所有基因的整体组成，每个细胞内的
基因总数就是即为基因组。
1
英国剑桥大学sanger 建立DNA 序列的测定方法，他先后获得 两次诺贝尔奖。
Sanger法是根据核苷酸在某一固定的点开始，随机在某一个 特定的碱基处终止，并且在每个碱基后面进行荧光标记，产 生以A、T、C、G结束的四组不同长度的一系列核苷酸，然 后在尿素变性的PAGE胶上电泳进行检测，从而获得可见 1 DNA碱基序列的一种方法。
子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来 随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于
结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但
是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
依赖于生命科学的研究基础。据统计表明，约有60%以上的生物 技术成果被用于医药生产行业或者改良传统药物。 生命科学贯穿于新药研究的基本原理之中，研究表面人体很多疾 病根本原因都是和人体的基因有关，一个基因的突变就会影响蛋
白质中某个氨基酸的，引起酶、受体、离子通道的变异或者缺陷ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
而发病。
2
1.3 新药及其开发过程
培养等方法，快速繁殖和培养出人们所需要的新物种的生物工
程技术。
2
4)酶工程
酶工程就是将酶或者微生物细胞，动植物细胞，细胞器等在
一定的生物反应装置中，利用酶所具有的生物催化功能，借 助工程手段将相应的原料转化成有用物质并应用于社会生活 的一门科学技术。它包括酶制剂的制备，酶的固定化，酶的 修饰与改造及酶反应器等方面内容。
性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。
先导化合物的产生主要通过：天然活性成分的分离提取、药物分 子的合理设计、组合化学的合成方法等。
3
1）天然活性成分的分离提取
天然的动物、植物、微生物、海洋生物和人体的内源性物质一 直是新药的一个主要来源。临床上使用的药物多半来自于天然 产物及其衍生物，例如：抗生素、维生素、生物碱、甾体类激 素等等。 天然的活性物质中发现的新构型，在药物筛选中命中率要比合
1) 已知靶点物质的三维结构，以底物-靶物复合物模式直接进
行药物的设计。 2) 未知靶物质的三维结构，则可以利用药物分子与靶物质的互 补性，推测底物-靶点相互作用模式，进行间接药物的设计。
3
抗癌药伊马替尼（格列卫）的设计
20世纪八十年代，大量科学研究表明慢性粒细胞白血病有两条染 色体发生换位，产生了高活性酪氨酸激酶（bcr-abl）从而造成细
紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离
他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T.
这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，
McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，
一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。
新药（New Drugs）是新研制的、临床尚未使用过的药物，其
化学结构或者组分、药理作用或应用方式不同于现有药品。 2015年，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。根据物质 基础的原创性和新颖性，新药又可以分为创新药和改良型新药。
2
1.3.2 新药的研发过程
新药的研发是指新药从实验室发现到上市应用的全过程，主要经历 两大阶段：新药的发现研究，新药的开发研究。它包括先导化合物 的产生和优化、候选药物的临床前和临床实验等内容。
1965年 上海生化所人工牛胰岛素的合成。
新技术：冷冻电子显微镜
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蛋白质-脂质体系 生物体内普遍存在的膜结构，统称为生物膜。它包括细胞外周 膜和细胞内具有各种特定功能的细胞器膜。从化学组成看，生
物膜是由脂质和蛋白质通过非共价键构成的体系。
功能一：生物体的能量转换主要在膜上进行。生物体取得能量 的方式，或是像植物那样利用太阳能在叶绿体膜上进行光合磷
1833年 洋金花中分离得到阿托品
1899年 第一个化学合成药阿司匹林上市
为了得到更加理想的药物，“药物化学”应 运而生。 7
新药的发展经历三次飞跃： 第一次从20世纪初至中叶，新药发展主要针对各种感染性疾 病，以磺胺药、抗生素的发现和使用为标志。
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第二次从20世纪60年代开始，新药的发展转移到治疗各种非感染 性疾病，发现了受体拮抗剂，酶抑制剂等，以β-肾上腺素受体普 萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼替丁为代表。
1
1.2 新药研究的生物学基础 DNA双螺旋结构，人类基因组计划的完成
1
1.2.1 分子生物学概述
从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明
生命现象本质的科学；其主要研究领域包括蛋白质体
系、蛋白质-核酸体系 （中心是分子遗传学)和蛋白质
-脂质体系（即生物膜）。
1953年沃森、克里克提出DNA分子的双螺旋结构
酸化反应；或是像动物那样利用食物在线粒体膜上进行氧化磷
酸化反应。 功能二：生物膜的另一重要功能是细胞间或细胞膜内外的信息
传递。广泛地存在着一类称为受体的蛋白质。激素和药物的作
用都需通过与受体分子的特异性结合而实现。
1
1.2.2 基因组学概述
基因组学阐明整个基因组的结构、结构与功能的关系以及基 因之间相互作用的科学。 1）基因和基因组 人体细胞核中有23对46条染色体，其上缠绕这DNA分子， 呈现螺旋结构。基因就是其中具有遗传效应的DNA分子片段。
模型是分子生物学诞生的标志。
1 1 3
蛋白质—核酸体系 生物体的遗传特征主要由核酸决定。 绝大多数生物的基因都由 DNA构成。遗传信息要在子代的
生命活动中表现出来，需要通过复制、转录和转译。
基因在表达其性状的过程中贯串着核酸与核酸、核酸与蛋白 质的相互作用。
1
蛋白质体系
各种生命活动主要通过蛋白质来实现，酶、激素、抗体， 调控因子的化学本质都是蛋白质。 蛋白质占人体干重的42%~45%，是细胞的重要组成部 分。
2) 人类基因组计划
人类基因组计划是由诺贝尔奖获得者、美国的杜尔贝克在1986 年提出，中国也是主要参与者之一。2003年完成了人类基因组 序列图的绘制。2006年完成最后一个染色体的测序工作。
结果（1）人类基因组由31.65亿个碱基对组成，含有3.9万个基
因；（2）人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠“。（3）男 性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y 染色体上进行的。（4）人类基因组中大约有200多个基因是来 自于插入人类祖先基因组的细菌基因。
普萘洛尔
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第三次从20世纪70年代开始，各种基因工程、细胞工程药 物的出现，使生物大分子活性药物广泛的应用于临床，产生
了人生长素、胰岛素、干扰素等生物技术药物。
1 0
定量构效关系（QSAR）：一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以 数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分
2
5）发酵工程
是指采用现代工程技术手段，利用微生物的某些特定功能，为人
类生产有用的产品，或直接把微生物应用于工业生产过程的一种
新技术。发酵工程的内容包括菌种的选育、培养基的配制、灭菌、 扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯等方面。
2
1.2.4 生物科学与新药的研究
生命科学引领着医药领域革命性的变化，如今很多上市的新药都
3
青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯
的一种无色针状晶体，由中国药学家屠呦呦在1971年发现。青 蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药。
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2）药物分子的合理设计
合理药物分子设计是当前新药先导化合物产生的主要途径之一，它 是以诸多科学理论为指导来构建具有预期药理活性的新分子实体。 合理药物分子设计两种基本方法：
抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊
断药品等。 新药（New Drugs）是指化学结构、药品组分和药理作用 不同于现有药品的药物。新药系指未曾在中国境内上市销售 的药品
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第一章 概论
1.1 新药研究的发展历程
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化学药物最早始于200年前，起源于天然药物，意大利生理学家F.Fontana