新药发现与开发---第一章概论

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5）发酵工程
是指采用现代工程技术手段，利用微生物的某些特定功能，为人
类生产有用的产品，或直接把微生物应用于工业生产过程的一种
新技术。发酵工程的内容包括菌种的选育、培养基的配制、灭菌、 扩大培养和接种、发酵过程和产品的分离提纯等方面。
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1.2.4 生物科学与新药的研究
生命科学引领着医药领域革命性的变化，如今很多上市的新药都
2) 人类基因组计划
人类基因组计划是由诺贝尔奖获得者、美国的杜尔贝克在1986 年提出，中国也是主要参与者之一。2003年完成了人类基因组 序列图的绘制。2006年完成最后一个染色体的测序工作。
结果（1）人类基因组由31.65亿个碱基对组成，含有3.9万个基
因；（2）人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠“。（3）男 性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y 染色体上进行的。（4）人类基因组中大约有200多个基因是来 自于插入人类祖先基因组的细菌基因。
普萘洛尔
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第三次从20世纪70年代开始，各种基因工程、细胞工程药 物的出现，使生物大分子活性药物广泛的应用于临床，产生
了人生长素、胰岛素、干扰素等生物技术药物。
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定量构效关系（QSAR）：一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以 数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分
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3）组合化学的合成方法
组合化学(combinatorial chemistry)是将一些称之为构建模块 的基本小分子（如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学分 子）通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同组合，
紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离
他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T.
这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，
McPhail）合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构，
一种三环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。
性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。
先导化合物的产生主要通过：天然活性成分的分离提取、药物分 子的合理设计、组合化学的合成方法等。
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1）天然活性成分的分离提取
天然的动物、植物、微生物、海洋生物和人体的内源性物质一 直是新药的一个主要来源。临床上使用的药物多半来自于天然 产物及其衍生物，例如：抗生素、维生素、生物碱、甾体类激 素等等。 天然的活性物质中发现的新构型，在药物筛选中命中率要比合
1965年 上海生化所人工牛胰岛素的合成。
新技术：冷冻电子显微镜
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蛋白质-脂质体系 生物体内普遍存在的膜结构，统称为生物膜。它包括细胞外周 膜和细胞内具有各种特定功能的细胞器膜。从化学组成看，生
物膜是由脂质和蛋白质通过非共价键构成的体系。
功能一：生物体的能量转换主要在膜上进行。生物体取得能量 的方式，或是像植物那样利用太阳能在叶绿体膜上进行光合磷
1) 已知靶点物质的三维结构，以底物-靶物复合物模式直接进
行药物的设计。 2) 未知靶物质的三维结构，则可以利用药物分子与靶物质的互 补性，推测底物-靶点相互作用模式，进行间接药物的设计。
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抗癌药伊马替尼（格列卫）的设计
20世纪八十年代，大量科学研究表明慢性粒细胞白血病有两条染 色体发生换位，产生了高活性酪氨酸激酶（bcr-abl）从而造成细
胞的失控性增生导致血癌。在此基础上，俄勒冈健康与科学大学
的Druker提出以酪氨酸激酶（bcr-abl）作为药物靶点的设想，通 过相应的抑制剂来治疗慢性粒细胞白血病。他与瑞士汽巴嘉基制 药公司的研究员Lydon合作研发抗肿瘤药物。他们通过高通量筛 选技术，发现了2-苯胺基嘧啶这一先导化合物，通过修饰最终得 到了伊马替尼，相关专利于1992年申报。 1996年， 汽巴嘉基公司和山德士（Sandoz）公司合并，成立诺 华公司（Novartis）。
《新药开发概论》
陈易彬，
2006
《新药发现与开发》 陈小平，马凤余
2017
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新药研究与开发概论
一、概论
二、新药的发现研究
三、新药的开发研究
四、新药的工艺与质量研究
五、新药研究的选题 六、新药研究的信息利用 七、新药的注册管理
什么是药 ？
根据《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药品的 定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调 节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的 物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、
依赖于生命科学的研究基础。据统计表明，约有60%以上的生物 技术成果被用于医药生产行业或者改良传统药物。 生命科学贯穿于新药研究的基本原理之中，研究表面人体很多疾 病根本原因都是和人体的基因有关，一个基因的突变就会影响蛋
白质中某个氨基酸的，引起酶、受体、离子通道的变异或者缺陷
而发病。
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1.3 新药及其开发过程
模型是分子生物学诞生的标志。
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蛋白质—核酸体系 生物体的遗传特征主要由核酸决定。 绝大多数生物的基因都由 DNA构成。遗传信息要在子代的
生命活动中表现出来，需要通过复制、转录和转译。
基因在表达其性状的过程中贯串着核酸与核酸、核酸与蛋白 质的相互作用。
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蛋白质体系
各种生命活动主要通过蛋白质来实现，酶、激素、抗体， 调控因子的化学本质都是蛋白质。 蛋白质占人体干重的42%~45%，是细胞的重要组成部 分。
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2）蛋白质工程
以蛋白质分子的结构规律及其生物功能的关系作为基础，通 过化学、物理和分子生物学的手段进行基因修饰或基因合成， 对现有蛋白质进行改造，或制造一种新的蛋白质，以满足人
类对生产和生活的需求。
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3）细胞工程
是指应用现代细胞生物学、发育生物学、遗传学和分子生物学 的理论与方法，按照人们的需要和设计，在细胞水平上的遗传 操作，重组细胞结构和内含物，以改变生物的结构和功能，即 通过细胞融合、核质移植、染色体或基因移植以及组织和细胞
酸化反应；或是像动物那样利用食物在线粒体膜上进行氧化磷
酸化反应。 功能二：生物膜的另一重要功能是细胞间或细胞膜内外的信息
传递。广泛地存在着一类称为受体的蛋白质。激素和药物的作
用都需通过与受体分子的特异性结合而实现。
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1.2.2 基因组学概述
基因组学阐明整个基因组的结构、结构与功能的关系以及基 因之间相互作用的科学。 1）基因和基因组 人体细胞核中有23对46条染色体，其上缠绕这DNA分子， 呈现螺旋结构。基因就是其中具有遗传效应的DNA分子片段。
培养等方法，快速繁殖和培养出人们所需要的新物种的生物工
程技术。
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4)酶工程
酶工程就是将酶或者微生物细胞，动植物细胞，细胞器等在
一定的生物反应装置中，利用酶所具有的生物催化功能，借 助工程手段将相应的原料转化成有用物质并应用于社会生活 的一门科学技术。它包括酶制剂的制备，酶的固定化，酶的 修饰与改造及酶反应器等方面内容。
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人类基因组计划与新药
人类基因体内有25，000个。有限的！谁掌握的多，谁就 领跑世界。
美国Nu Skin（纽交所股票代码：NUS)公司现在已经掌握
了人体内372个抗衰老基因，称之为YGC青春基因群组。 通过ageLoc技术（辨识，锁定，重设，直击老化根源， 使其回复到年轻的状态），帮助人们抗衰老。领先世界10 年。现在上市两项个人保样品，ageLoc修身养颜Spa（6
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1）基因工程 基因工程（genetic engineering）又称基因拼接技术和DNA重
组技术，是以分子遗传学为理论基础，以分子生物学和微生物学
的现代方法为手段，将不同来源的基因按预先设计的蓝图，在体 外构建杂种DNA分子，然后导入活细胞，以改变生物原有的遗传 特性、获得新品种、生产新产品。基因工程技术为基因的结构和 功能的研究提供了有力的手段。
（1720-1805）通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试，得出了天然 药物都有其活性成分，选择作用于机体某个部位而引起典型反应的客观结
论。这一结论在1805年被德国化学家F.W.Serturner首先从罂粟中分离提
纯吗啡所证实。由此掀起了天然药物中分离有效成分的浪潮。 1823年 金鸡纳树皮中分离奎宁
抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊
断药品等。 新药（New Drugs）是指化学结构、药品组分和药理作用 不同于现有药品的药物。新药系指未曾在中国境内上市销售 的药品
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第一章 概论
1.1 新药研究的发展历程
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化学药物最早始于200年前，起源于天然药物，意大利生理学家F.Fontana
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1.2 新药研究的生物学基础 DNA双螺旋结构，人类基因组计划的完成
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1.2.1 分子生物学概述
从分子水平研究生物大分子的结构与功能从而阐明
生命现象本质的科学；其主要研究领域包括蛋白质体
系、蛋白质-核酸体系 （中心是分子遗传学)和蛋白质
-脂质体系（即生物膜）。
1953年沃森、克里克提出DNA分子的双螺旋结构
基因组就是一个物种中所有基因的整体组成，每个细胞内的
基因总数就是即为基因组。
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英国剑桥大学sanger 建立DNA 序列的测定方法，他先后获得 两次诺贝尔奖。
Sanger法是根据核苷酸在某一固定的点开始，随机在某一个 特定的碱基处终止，并且在每个碱基后面进行荧光标记，产 生以A、T、C、G结束的四组不同长度的一系列核苷酸，然 后在尿素变性的PAGE胶上电泳进行检测，从而获得可见 1 DNA碱基序列的一种方法。
1833年 洋金花中分离得到阿托品
1899年 第一个化学合成药阿司匹林上市
为了得到更加理想的药物，“药物化学”应 运而生。 7
新药的发展经历三次飞跃： 第一次从20世纪初至中叶，新药发展主要针对各种感染性疾 病，以磺胺药、抗生素的发现和使用为标志。
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第二次从20世纪60年代开始，新药的发展转移到治疗各种非感染 性疾病，发现了受体拮抗剂，酶抑制剂等，以β-肾上腺素受体普 萘洛尔、H2受体拮抗剂雷尼替丁为代表。
项专利)和ageLoc焕新套装(14项专利和Patents Pending)。
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1.2.3 生物技术概述
生物技术（生物工程）是应用生物学、化学和工程学的基本原
理，利用生物体(包括微生物，动物细胞和植物细胞) 或其组成
部分(细胞器和酶) 来生产有用物质，或为人类提供某种服务的 技术；以基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程和发酵工 程为代表。
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临床实验 发现 临床前 研究
I期
II 期
III 期
政 府 审 批
IV 期
平均约15年
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1.3.2.1 先导化合物的产生和优化
先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过 各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未 必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒
新药（New Drugs）是新研制的、临床尚未使用过的药物，其
化学结构或者组分、药理作用或应用方式不同于现有药品。 2015年，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。根据物质 基础的原创性和新颖性，新药又可以分为创新药和改良型新药。
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1.3.2 新药的研发过程
新药的研发是指新药从实验室发现到上市应用的全过程，主要经历 两大阶段：新药的发现研究，新药的开发研究。它包括先导化合物 的产生和优化、候选药物的临床前和临床实验等内容。
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青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯
的一种无色针状晶体，由中国药学家屠呦呦在1971年发现。青 蒿素是继乙氨嘧啶、氯喹、伯喹之后最有效的抗疟特效药。
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2）药物分子的合理设计
合理药物分子设计是当前新药先导化合物产生的主要途径之一，它 是以诸多科学理论为指导来构建具有预期药理活性的新分子实体。 合理药物分子设计两种基本方法：
子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来 随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于
结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但
是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
成化合物的高的多，而且天然结构对于新型分子骨架的研究也
具有借鉴意义。
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从天然产物中发现的新药，近20年来最引人瞩目的要首推紫杉醇。 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall） 首次从一种生长在美国西部太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材 中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现