新药研究与开发概论(20130226)
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新药研究与开发
工艺优化
通过实验探究和优化合成条件 、试剂和反应条件，提高合成 的效率和产率。
生产放大
将实验室规模的合成工艺放大 至中试或工业生产规模，确保 工艺的可靠性和可重复性。
知识产权保护
对具有创新性和实用性的合成 工艺进行专利申请，保护知识
产权。
药物质量控制与标准化
质量标准制定
根据相关法规和指导原则，制定药物的质量 标准和控制方法。
抗病毒等。
体外药效学评价
02
利用细胞培养、组织切片等手段，在实验室内评估药物对靶点
的抑制或激活作用。
计算机模拟药物筛选
03
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作用，筛选潜在
的候选药物。
药物安全性评价
01
02
03
急性毒性评价
评估药物在短时间内大量 给ห้องสมุดไป่ตู้后对动物产生的毒性 反应。
长期毒性评价
观察药物在长时间内多次 给药对动物产生的毒性反 应，包括致癌性、致畸性 和生殖毒性等。
伦理
新药研究必须遵循伦理原则，保护受试者的权益和安全。伦理审查是确保新药研究符合伦理要求的重要手段。伦 理委员会负责对新药研究的科学性、安全性、公正性和伦理性进行审查，确保研究符合国际医学伦理标准和法律 法规的要求。
02
新药靶点发现与验证
靶点筛选与验证
靶点筛选
通过高通量测序、基因组学、蛋白质 组学等技术，从大量基因或蛋白质中 筛选出潜在的药物作用靶点。
新药研究与开发
目录
• 新药研究概述 • 新药靶点发现与验证 • 药物设计与合成 • 临床前药效学评价 • 新药临床试验与审批 • 新药市场推广与监管
01
新药研究概述
新药研究的定义与重要性
通过实验探究和优化合成条件 、试剂和反应条件，提高合成 的效率和产率。
生产放大
将实验室规模的合成工艺放大 至中试或工业生产规模，确保 工艺的可靠性和可重复性。
知识产权保护
对具有创新性和实用性的合成 工艺进行专利申请，保护知识
产权。
药物质量控制与标准化
质量标准制定
根据相关法规和指导原则，制定药物的质量 标准和控制方法。
抗病毒等。
体外药效学评价
02
利用细胞培养、组织切片等手段，在实验室内评估药物对靶点
的抑制或激活作用。
计算机模拟药物筛选
03
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作用，筛选潜在
的候选药物。
药物安全性评价
01
02
03
急性毒性评价
评估药物在短时间内大量 给ห้องสมุดไป่ตู้后对动物产生的毒性 反应。
长期毒性评价
观察药物在长时间内多次 给药对动物产生的毒性反 应，包括致癌性、致畸性 和生殖毒性等。
伦理
新药研究必须遵循伦理原则，保护受试者的权益和安全。伦理审查是确保新药研究符合伦理要求的重要手段。伦 理委员会负责对新药研究的科学性、安全性、公正性和伦理性进行审查，确保研究符合国际医学伦理标准和法律 法规的要求。
02
新药靶点发现与验证
靶点筛选与验证
靶点筛选
通过高通量测序、基因组学、蛋白质 组学等技术，从大量基因或蛋白质中 筛选出潜在的药物作用靶点。
新药研究与开发
目录
• 新药研究概述 • 新药靶点发现与验证 • 药物设计与合成 • 临床前药效学评价 • 新药临床试验与审批 • 新药市场推广与监管
01
新药研究概述
新药研究的定义与重要性
新药研究与开发概论PPT课件
➢ 药品的生产：GMP（good manufacturing practice)
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
第1章新药研究与开发概论.
药品通用名也是药典中使用的名称。
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
药物化学新药研究与开发概论
Later phase: all clinical trials, dealing with all data obtained from preclinical and clinical research, optimizing chemical process of drug preparation.
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
第1章 新药研究与开发概论
第一章 新药研究与开发概论
(Brief Introduction of New Drug Research & Development) Development)
从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化 学学科、临床医学等多个领域。 学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调， 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 获得安全、有效、可控的药品， 获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服 务； 另一方面， 另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时 的工程。 的工程。
先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后， 先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接 着要寻找对靶分子有较高亲和力， 着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活 性和选择性的先导化合物。 性和选择性的先导化合物。 先导化合物的优化： 先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展 开的进一步研究，对于先导化合物， 开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其 具有亲和性，一定的活性和选择性， 具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有 较好的生物利用度， 较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。
新 药开发 过程中 前期和 后期开 发研究 的内容 前 期开发 药 物制备 工艺和 剂型工 艺研究 临 床前的 药理、 药效学 研究 亚 急性毒 性研究 长 期毒性 研究 特 殊毒理 学研究 三 致( 致癌 , 致畸, 致突 变) 试验 研究 有 选择的 Ⅰ期 临床研 究 早 期的Ⅱ 期临 床研究 后 期开发 长 期稳定 性研究 最 终剂型 的确立 后 期的Ⅱ 期临 床研究 Ⅲ 期临 床研究 新 药报批 资料整 理 新 药申报 和评价 新 药上市 后的再 评价 I N D 申请
(Brief Introduction of New Drug Research & Development) Development)
从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化 学学科、临床医学等多个领域。 学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调， 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 获得安全、有效、可控的药品， 获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服 务； 另一方面， 另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时 的工程。 的工程。
先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后， 先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接 着要寻找对靶分子有较高亲和力， 着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活 性和选择性的先导化合物。 性和选择性的先导化合物。 先导化合物的优化： 先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展 开的进一步研究，对于先导化合物， 开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其 具有亲和性，一定的活性和选择性， 具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有 较好的生物利用度， 较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。
新 药开发 过程中 前期和 后期开 发研究 的内容 前 期开发 药 物制备 工艺和 剂型工 艺研究 临 床前的 药理、 药效学 研究 亚 急性毒 性研究 长 期毒性 研究 特 殊毒理 学研究 三 致( 致癌 , 致畸, 致突 变) 试验 研究 有 选择的 Ⅰ期 临床研 究 早 期的Ⅱ 期临 床研究 后 期开发 长 期稳定 性研究 最 终剂型 的确立 后 期的Ⅱ 期临 床研究 Ⅲ 期临 床研究 新 药报批 资料整 理 新 药申报 和评价 新 药上市 后的再 评价 I N D 申请
第一章 新药研究与开发概论
第一章新药研究与开发概论第一节引言新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多个学科和领域，包括分子生物学、生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机科学以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学。
这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。
安全性、有效性和可控性是药物的基本属性。
在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。
一．制药工业的特点：1．质量要求高质量标准：企标高于国标。
药典：五年修订一次，法律 2900多种。
GMP：药品生产质量管理规范Good Manufacturing practiceGLP：药品非临床研究质量管理规范Good Laboratory PracticeGCP：药品临床试验管理规范Good Clinical PracticalGSP: 药品经营质量管理规范2.生产过程要求高。
高温、高压、无菌、防火、防爆。
3．供应时间性较强。
既需一定量的储备，又需要常换以防过期，即超前性和必要储备。
4．品种多，更新快。
5．高技术，高投入，高风险，高产出，高效率（附加值高）（插入图片）高投入？近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但是成功率很低，就世界范围统计，创造一个全新药物需要从进行三期临床研究的2．5个候选药中得到，而新药上市则需要6．5个化合物进行临床一期的实验，为此，需要这21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这个过程需要13年，耗资大约3亿美元(1996年Nature)成功率低的原因是:（1）要求新研制的药物比临床应用的药物性质更为优良，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求。
例：恶性肿瘤、心血管疾病、与衰老相关的疾病、内分泌失调、免疫性疾病、中枢神经系统和病毒性疾病等。
（2）判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察。
例如，对慢性毒性和致癌、致畸、致突变、生殖和围产期毒理等试验。
新药研究概论
反义寡核苷酸作为药物应满足条件
容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键 的水解； 能够进入并停留在靶组织处； 能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物 大分子反应。
反义核苷酸分子结构的要求
反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20 碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒 副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细 胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解， 可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变 磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。
DNA的两个重要的功能
复制
DNA mRNA
翻译
细胞分裂 蛋白质
DNA
转录
反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图
A T
G C
A T
T A
C G
C G
A T
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据 核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者 mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸 的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的 核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或 翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的 是癌症和病毒性疾病。
腺苷脱氨酶抑制剂的设计
NH2 N N HO O N N
O HN N N HO O N
H2N HN
OH N N O N
腺苷脱氨酶 HO
OH
OH
H CH2OH N
OH OH
H HN CH2OH N
OH OH
H HN N HO O N CH2OH N
HN N HO O
第二章 新药研究与开发概论
H H3C N O OH
苯吗喃类
H OH H3C N
H
H OH H3C N
OH
吗啡 吗啡喃类
OH
H3C
N
COOC2H5
OH
哌替啶类
(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家 Fuson A-E1=E2 A-B1=B2-E1-E2 根据共轭效应的极性交替分布原则，插烯前后， 原子A的功能和性质可以保持不变。
药代动力学性质。
O R1 N H O OCH3 N X R2 COOH R2 O S O COOH HO NH2 Cl NH2 N N N N CH3 O 拉氧头孢
R1
X S 头孢西丁
S
CH2
氯碳头孢
血药浓度增加,作用时间延长.
生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章
（2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳 香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性， 这些环被称为环等当体。
前药设计的目的
1．提高药物的选择性 2. 增加药物的化学稳定性 3. 延长药物的作用时间 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病 人容易接受
前药修饰的方法
1．形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 2．形成酰胺的前药修饰
生物合成。这种能与DNA或mRNA结
合的互补链称作反义寡核苷酸。
所以认为这类药物从根本上干
预了遗传信息的复制，转录或 翻译，理论上应为治本药物。
1.9 幸运发现的先导物：1927 年，Fleming，青霉素。
（四）先导化合物的优化——生 物利用度、化学稳定性以及代谢 的稳定性。
苯吗喃类
H OH H3C N
H
H OH H3C N
OH
吗啡 吗啡喃类
OH
H3C
N
COOC2H5
OH
哌替啶类
(2)插烯规律：1935年，美国有机化学家 Fuson A-E1=E2 A-B1=B2-E1-E2 根据共轭效应的极性交替分布原则，插烯前后， 原子A的功能和性质可以保持不变。
药代动力学性质。
O R1 N H O OCH3 N X R2 COOH R2 O S O COOH HO NH2 Cl NH2 N N N N CH3 O 拉氧头孢
R1
X S 头孢西丁
S
CH2
氯碳头孢
血药浓度增加,作用时间延长.
生物电子等排体设计的主要方法
（1）经典的生物电子等排体：见各章
（2）环等当体（ring equivalents）。 一些不同的芳 香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性， 这些环被称为环等当体。
前药设计的目的
1．提高药物的选择性 2. 增加药物的化学稳定性 3. 延长药物的作用时间 4. 改善药物的吸收，提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病 人容易接受
前药修饰的方法
1．形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 2．形成酰胺的前药修饰
生物合成。这种能与DNA或mRNA结
合的互补链称作反义寡核苷酸。
所以认为这类药物从根本上干
预了遗传信息的复制，转录或 翻译，理论上应为治本药物。
1.9 幸运发现的先导物：1927 年，Fleming，青霉素。
（四）先导化合物的优化——生 物利用度、化学稳定性以及代谢 的稳定性。
02章新药研究与开发概论
先导物的优化
先导化合物的优化（Lead optimization）。先导 物优化的特征是建立结构与活性的关系，简称构 效关系（Structure-activity relationship, SAR）。 这里所说的活性是泛指的生物活性，包括了药效、 药代、毒性等。构效关系的研究可以是定性的评 价，也可以是定量的研究，后者又分为二维和三 维定量构效关系研究（2D-, 3D-QSAR）。 研究构效关是实验性的总结和概括，但构效关系 的方法学和参数的研究，有许多理论问题。通过 构效分析，进一步指导设计与合成，再经体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优化好的化合 物—候选药物（Drug candidate）。
先导物的发现
新药研究的物质准备是化合物的搜集和制备，通 过活性筛选，对达到所设定活性指标的化合物， 定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同的模型 和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型 和专利考虑等多种因素，从苗头化合物中确定先 导化合物，这就是先导化合物的发现（Lead discovery）。先导化合物是指新发现的对某种靶 标和模型呈现明确药理活性的化合物。先导物可 以是已知的化合物，但其活性应是新发现的。当 然，先导物的化学结构最好也是新颖的。先导物 可以从多方面的来源得到：天然产物，化学合成 化合物，生物合成化合物等。
第二节 分子的多样性－先导化合物的发现
（Molecular Diversity－Lead Discovery）
一、天然产物具有多样性，是先导化合物的重要 来源 自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。 植物、动物、微生物以及海洋生物等在物竞天择 的环境和进化过程中，为了自身的生存和种群的 繁衍，制造了各色各样的代谢物质，这些物质往 往会保护自己免被周围环境的生物或不适条件所 毁灭。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与 其共存的“异己”生长；一些植物为了保存自己 不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类或作 用于中枢神经系统的生物碱，或产生有不愉快味 道、引起呕吐的物质等；动物脏器中提炼的激素， 虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物
新药研究概论
先导物发现
先导物优化
互补性
反相似性
相似性
包容性 不相似性
多样性
Lead discovery
• 分子的多样性
• 天然生物活性物质 • 组合化学 • 组合生物合成和组合生物催化 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 虚拟筛选
• 分子的互补性
• 基于生物大分子结构和作用机理的药物分 子设计
• 反义寡核苷酸
• 药物分子设计由多学科相互穿插， 交替进行
基因组 生物信息学
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
药物化学 有机药物化学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点
H3C CH3
Cl
NN
H2N
N
NH2
Cycloguanil (antimalarial)
O
H2N S
NH2
O
O
O
O SN
NCNS
H
H
O
Tolbutamide (antidiabetic)
CH3
Cl
O
H2N S O
H2N S O
N NH
S OO
CH2 NH2
Mafenide (antiinfectious)
OH CH3O HO
OH O
OH OH
Oห้องสมุดไป่ตู้ O
Cl O
首轮衍生物20个
酰化： 酯，酰胺 碳酸酯 氨甲酸酯
糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷
新药研究与开发概论
新药研究与开发概论
新药研究与开发的基本概念包括确定研究目标、搜集药物素材、进行
活性筛选、进行药物化学和药理学研究、进行临床试验和评价新药的安全
性和疗效。
新药的研发过程一般可以分为药物发现、药物开发和相关临床
试验三个阶段。
第一阶段是药物发现，其目的是寻找具有治疗潜力的新化合物。
在这
一阶段，研究人员需要通过对疾病机制的了解和分子生物学技术的应用，
确定新药的靶标和搜集药物素材。
搜集药物素材可以通过天然产物、化学
合成、高通量筛选等方法进行。
活性筛选是药物发现的关键步骤，通过对
药物素材进行测试，筛选出具有良好治疗潜力的化合物。
第二阶段是药物开发，其目标是通过药物化学和药理学研究，改进和
优化新药的性质和活性。
药物化学是指对新药的分子结构进行修饰和合成，以增加其化学稳定性和药物代谢特性。
药理学研究是指对新药的药物效应、毒性和代谢途径等进行评价和研究，以确保其安全性和疗效。
第三阶段是相关临床试验，其目标是评价新药的安全性和疗效。
临床
试验是新药研究与开发的最后关键环节，也是新药上市的前提条件。
临床
试验分为三个阶段：第一阶段是安全性评价，主要针对健康志愿者，了解
药物的安全性和耐受性；第二阶段是疗效评价，主要针对患者，评价新药
的疗效和副作用；第三阶段是大样本临床试验，主要针对大规模患者群体，验证新药的疗效和安全性。
总之，新药研究与开发是一项综合性的工作，包括药物发现、药物开
发和相关临床试验三个阶段。
通过科学的方法和技术，可以不断探索和开
发出具有治疗潜力的新药，为人类的健康和疾病治疗作出重要贡献。
药物研究和开发概论
是该企业体现最佳旳品种，同比增长了26.4%，
销售额到达32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺
癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，
Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增长了
21%。
阿斯利康企业
2023年阿斯利康企业业绩
有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，
入围产品旳总销售收入达139.33亿美元
申报新药：新药申请NDA
药物化学中涉及旳基本概念
药效团pharmacophore：一系列具有相同药理
作用旳化合物中所共有旳几种空间排布相同或
相同旳构造部分或基团旳总称
药效团能够揭示药物旳构效关系，解释不通构
造类型旳化合物具有相同药理作用机制旳原因，
还能够根据药效团进行新构造类型旳药物分子
设计
HMG-CoA还原酶克制剂
2023年全球药物销售情况
2023年，全球药物市场销售额达6430亿美元
前50强药物旳总销售额到达1638亿美元，占全
球药物市场旳25.5%。
前10位品种旳销售额到达605亿美元，占前50
强药物销售总额旳36.9%
排第一位旳立普妥销售额到达了128.9亿美元
可见，畅销药在医药市场中旳地位举足轻重
4-phenylpiperidine: pethidine哌替啶, alphaprodine阿法罗定
4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶: fentanyl, alfentanil, sufentanil
Acyclic analgesics
通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他
酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁
销售额到达32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺
癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，
Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增长了
21%。
阿斯利康企业
2023年阿斯利康企业业绩
有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，
入围产品旳总销售收入达139.33亿美元
申报新药：新药申请NDA
药物化学中涉及旳基本概念
药效团pharmacophore：一系列具有相同药理
作用旳化合物中所共有旳几种空间排布相同或
相同旳构造部分或基团旳总称
药效团能够揭示药物旳构效关系，解释不通构
造类型旳化合物具有相同药理作用机制旳原因，
还能够根据药效团进行新构造类型旳药物分子
设计
HMG-CoA还原酶克制剂
2023年全球药物销售情况
2023年，全球药物市场销售额达6430亿美元
前50强药物旳总销售额到达1638亿美元，占全
球药物市场旳25.5%。
前10位品种旳销售额到达605亿美元，占前50
强药物销售总额旳36.9%
排第一位旳立普妥销售额到达了128.9亿美元
可见，畅销药在医药市场中旳地位举足轻重
4-phenylpiperidine: pethidine哌替啶, alphaprodine阿法罗定
4-anilidopiperidine4-苯胺基哌啶: fentanyl, alfentanil, sufentanil
Acyclic analgesics
通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他
酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁
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2. 评价模型的建立 (Biological evaluation model) • 生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体 内测试(in vivo). • 体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、 组织标本和器官、微生物等。
7
8
• 体内测试的重要性在于确定候选的药物在 有生命系统中能否达到预期的靶点，产生 希望的生理效应，是否有其他的不良反应。
15
• III期临床研究(Phase III) ：在较大规模 的病人身上进行药效学研究，证明药物具 有所希望的疗效和安全性。 • IV期临床研究(Phase IV) ：新药上市后的 跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安 全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应 症。
16
第二节 药物合成研究和质量标准 (Drug synthesis and quality standard)
一、药物合成及工艺研究 （1）发现阶段：需要合成大量的候选的化合物，但 每种化合物的量很少（20mg 20mg-50mg) 50mg)。 （2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一 般需要10－50Kg） (3) 上市销售: (500 Kg -) 工业化的大规模生产，工艺 的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考 虑因素。
生物测试的指标 (Index of biological evaluation)
• ED50是指50%的受试动物产生预期生理活 性的药物剂量。 • LD50（半数致死剂量）是指50%受试动物 死亡时的药物剂量。
R O
HH H N N O
R S Me Me COOMe 水解 酶 O
HH H N N O
23 24
4
2、药物的命名 (Drug names)
药物的名称一般包括：通用名、商品名、化学名
药物开发者按照WHO规则，经过药物行政管理 1. 通用名： 部门批准，任何生产者都可以使用的名称。同 类药物一般有相同的词干、词头或词尾。
Me Me Me COOH
英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance) ) 中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)
音译为主，注意顺口、易记
• • • •
2. 商品名 （brand names)：药品生产商起的名 3. 化学名 (chemical names)：根据IUPAC规则的命名, 与 25 药物化学结构对应
英文通用名：ibuprofen 中文通用名：布洛芬 商品名：芬必得TM，托恩,抚尔达，利多能 化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸；2-(4isobutylphenyl)propanoic acid
21
• 分类2: 改变给药途径并且尚未在国内外上市销售 的制剂 • 分类3: 已经在国外上市销售但尚未在国内上市销 售的药品 • 分类4: 改变已上市销售药物的酸根、碱基（或金 属元素） 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 • 分类5: 改变国内已上市销售药物的剂型，但不改 变给药途径的制剂。 • 分类6: 已有国家药品标准的原料药或者制剂。
19 20
第三节 我国新药的分类和管理 (Classification of new drugs)
我国化学药物的注册分为六类： 分类1(Class 1): 未在国内外上市销售的药品 （1) 通过合成或半合成方法得到的原料药及其制剂。 （2) 天然物质中提取的或通过发酵提取的新的有效单 体及其制剂。 （3) 用拆分或合成方法制备的已知药物的光学异构体 及其制剂。 （4) 由已经上市的多组分药物制备为较少组分的药物 （5) 新的复方制剂
抗生素 抗生素 抗生素 合成抗菌药 合成抗真菌药 抗病毒药 促胃动力药 合成降糖药 前列腺素激素药
西泮、唑仑 苯二氮卓类
普萘洛尔等 β-受体受体阻滞剂
洛伐他丁等 HMG-CoA抑制剂
28 28
本章复习题
• • • 目前新药研发的典型流程？其中各个步骤 的内容和意义？ 我国新药的分类制度？ 什么是药物的通用名 商品名和化学名 什么是药物的通用名、商品名和化学名？ 给出下列药物的三种名称？
22
新药申请 （New Drug Application，NDA） • • • • • 一个典型的NDA必须包括： 1. 综述资料 2 药学研究资料 2. 3. 药理和毒理研究资料 4. 临床研究资料
第四节 新药研究和开发中的其它问题
1、药物专利 (Patent)
• 世界上绝大部分国家都实行药物专利，保护期多数为20年。 中国从1993年起开始实施药物专利，保护期为20年。 • 药物有关的专利主要有化合物专利、生产工艺专利、制剂专 利、新用途专利、晶形专利等，其中化合物专利是最根本和 最有效的。 • 研究公司一般会在项目完成临床前试验后申请专利保护，专 利申请会覆盖一组化合物而不仅是一个化合物。
13
临床前研究必须解决的问题
（1) 药物在试验动物上具有明确的药效； （2) 在动物上药物的吸收和代谢结果可以 接受 并且预期与人体的结果类似 接受，并且预期与人体的结果类似； （3) 通过各种毒性试验后，没有发现明显 的毒性作用。
14
三、临床研究 (Clinical study)
• I期临床研究 (Phase I)：确定新药在人体 上的毒性和耐受性，获得药物代谢动力学 数据。 • II期临床研究(Phase II) ：在少量的病人 身上进行新药的药效学研究，确证药物具 有明确的疗效，观察药物的安全性和不良 反应，确定最佳的用药剂量等。
17
对乙酰氨基酚的合成
HNO3 H2SO4 HO NO2
1)
HOΒιβλιοθήκη ZnHONH2 Ac2O
2)
NO2
Fe
NHOH
Pt
HO
NH2
Ac2O
HO
NHCOCH3
Ac2O 3) HO HO
NH2OH. HCl COCH3 HO
NOH C CH3
H2SO4
18
3
二、药物质量和质量标准 (Quality and quality standard of drugs)
27 27 非甾体抗炎药
-cilline cef-my(i)cin -oxacin -connazole -vir、-vudine -pride gliprost-
西林 头孢 霉素 沙星 康唑 韦、夫定 必利 格列 前列
青霉素类 头孢菌素类 链、红霉素类 萘啶酸类 咪康唑类 核苷类似物 西沙必利类 磺酰脲类 前列腺素类
第一章 新药研究与开发概论 (Brief introduction of new drug research and development)
第一节 新药研究与开发的过程和方法 (Process and methods of new drug research and development)
• 新药物的研究是药物化学最核心的研究内 容。新药物从发现到上市是一个复杂的系 统工程，需要涉及化学、药学、生物化学、 临床医学等很多学科，也需要通过很多的 法定程序。新药研究风险高，投资巨大， 要求很高的经验和组织技能。
S
Me Me
COOH 青霉素
青霉素甲酯
9
10
• 药物的治疗指数（TI＝LD50/ED50），越大表示 药物越安全。
治疗剂量曲线 95 50 5 5 10 ED50 50 100 LD50
3. 先导物的发现 (identification of lead compound) 对特定的靶标产生明确药理活性的化合物。 4. 先导化合物的结构优化 (Structural optimization of lead compound)
3
II期临床
I期临床
临床前研究
开发阶段
III期临床 上市 IV期临床
需要约13年时间和6-8亿美元！
4
新药研究中化合物数量的变化
新药物
药效
10000
10
临床
1
药代
NCE
新药
毒副 作用
初筛
5
理化 性质
6
1
一、新药研究阶段 (Stages of new drug research)
1. 靶标的确定 (Target identification) 选择合理的药物靶标是新药成功的先决条件。
• 稳定性 (Stability)：药物在储存和使用条件下的 稳定性 • 纯度(Purity)：有效成分的含量，杂质的种类和含 量、杂质引起的生理副反应 (药物中的杂质一般 来源于原料、生产过程、储存过程等) • 质量标准(quality standard)：《中华人民共和国 药典》和《国家药品标准》
1 2
新药研究和开发的过程
1. 研究阶段：NCE（New Chemical Entity, 新化学实体)的发现和确认。
研究阶段
新药研制流程 (Process of new drug research)
（1)药物靶标 的确认； （2)活性筛选 模型的建立
先导化合物 的发现
先导化合物 的优化
2. 开发阶段：NCE通过评价上市。各种药学评 价、临床试验、剂型的确定、生产工艺的完 善、质量控制和法律程序的完成。
应的比例 客观反应
致死剂量曲线
剂量（mg)
修饰先导化合物的结构，使之满足各种评价标 准，最后产生NCE。
11 12
一种镇静药物的治疗和致死剂量－药物效应曲线
2
二、临床前研究 (Preclinical study)
• • • • • • 临床前的药理、药效学研究 急性和慢性毒性实验 三致试验（致癌，致畸和致突变） 特殊毒理学研究 药物制备工艺和剂型工艺研究 IND申请 （Investigating New Drug, 研 究中新药)