新药研究概论

新药研究概论

(Outline of Drug Research )

一、单项选择题

1．下列不正确的说法是

A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用

B．软药是易于被代谢和排泄的药物

C．生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性

D．先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体

2．下列具有正诱导效应的原子或基团是

A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原子或基团是

A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原子或基团是

A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH

5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原子或基团是

A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR

6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原子或基团是

A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH2

7．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是

A．B．C． D.

N CH3O

O

N(CH3)2

++

N

CH3O C

O

N+(CH3)3

+

N

CH2OCOC(CH3)3

O C

O

N(CH3)2

+

N

CH2COC(CH3)3

O C

O

N(CH3)2

8．通常前药设计不用于

A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布

B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质

D．改变药物的作用靶点

9．醇类原药修饰成前药时可以制成

A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成

A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛

11．新药研发过程不包括下列哪一项

A．制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得NCE

B．临床前研究，获得IND

C．临床试验（或临床验证），获得NDA

D．上市后研究，临床药理和市场推广

12．下列概念正确的是

A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体

B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称作孪药

C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体

D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，转变成无活性和无毒性的化合物

13．下列何者是从天然生物活性物质产生先导物

A．南美洲古柯叶中的局麻物质可卡因

B．抗过敏药异丙嗪的镇静作用

C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺

D．由HIV蛋白水解酶的作用及其三维结构设计出HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药

A．普鲁卡因B．氯化十六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作用作为新的治疗作用来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。其一如下

A．缩氨硫脲的合成中间体异烟肼B．黄花蒿中抗疟有效成分青蒿素C．由组胺的促进胃酸分泌作用研究出西咪替丁D．磺酰脲类降血糖药

二、填空题

1．范围包括、、、和的天然生物活性物质是先导化合物的重要来源。

2．氢化物置换规则是指：从周期表中的第列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，其化学性质，由其所含的原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较族元素相似。

3．按Topliss决策法，对芳环进行优化时，若苯环4-Cl取代使活性增强，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代使活性减弱，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代后使活性不变，则下一步应合成苯环取代的化合物。4．药物进入体内到产生药效，要经历、和三个重要相。

5．药物具有、和的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的所决定的。

6．先导化合物是指具有，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。

其和构成了药物分子设计的两个大体阶段。

7．组合化学的研究内容包括、和。

8．组合化学同时制备含众多分子的，当构建块的数目以代数级数增加时，所生成的库容量则以增加。组合化学与技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度。

9．组合化学库的规模大小，即库中含有的化合物数目多少，取决于和。若以N 表示化学库规模，n表示投入构建块的步骤数，若每步投入相同构建块数b，则N ＝。若每步投入不同构建块数a，b，c，…则N＝。若为多组分缩合反应，一步完成，投入构建块（即各组分）数a，b，c，…则N＝。

10．组合合成的主要方式有和，合成策略可大致分为和。

11．能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成的互补链称作，是以为靶点的药物，其作用的基础是原则。

12．抗体导向的酶促前药方法是新近发展起来的一种新药设计策略，目的是提高药物作用的部位特异性，其中常用的酶有、和。

13．药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有的的分子操作。14．新药研究的主要因素包括：①；②；③；④。

15．分子的、和构成了药物分子设计方法的策略基础。

16．药物合成的因其与目标药物结构的相似性，或有相同的配置，会呈现与终产物相似或相同的活性，成为发现先导物或有效药物的途径之一。

三、名词解释题

1．molecular drug design

2．rational drug design

3．computer aided drug design (CADD)

4．lead compound

5．combinatorial chemistry

6．virtual screening

7．structure-based drug design

8．bioisosteres

9．Topliss决策法

10．t win drug

11．p rodrug

12．s oft drug

13．h ard drug

四、问答题

1．以吗啡为先导化合物，采用剖裂法对其进行结构简化和作用优化，产生了一系列合成镇