新药研究概论
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
第一章 新药研究概论
– – – – – –
已知化学物用作新药 已上市药物结构改造——me-too药 已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料
（二）药品研发的竞与风险 • 新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费10－ 12年的时间，平均耗资大约在10亿美元 左右
药物研发的漫长道路
临床前安全性 临床药理学与安全性
1-2 产品
发现
探索研究
充分研究
I期 期
0 5
II期 期
10
III期 期
15
想法
11 - 15 Years
药物
全新药物的研发难度加大
FDA新药申请 全新化学药物 2002年 78个 18个 2003年 72个 21个
历年上市的全新化学药物数目
60
53
50
39
40
35 30 30 28 26 25 22 27 24 21 17
估计值
来源：PhIIC
做临床的费用高达3 做临床的费用高达3～5亿美元 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 10个品种上市只有 10个品种上市只有3个可以盈利 个品种上市只有3
几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件
四、新药开发程序
靶 标 鉴 定 及 确 证 先 药 导 物 化 候 合 选 物 物 发 现 预 临 床 研 试 验 究 批 审 临 床 新 药
第一章 新药研究概论
本章内容
新药研究现状 各国关于新药的定义 药品研究开发的特点 新药开发程序 新药设计的发展趋势
一、我国新药研究的现状
1、医药产业具有巨大的经济利益 2001年，全球药品销售额为3500亿美元； 2010年，预计将达6800亿美元。 2、我国医药工业发展迅速 • 总产值年均增长率超过17% • 2000年，共有药品生产企业6000多家 2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家 • 可生产化学原料药1500多种 • 制剂品种规格4000多种
新药研发概论
新药研发概论新药研发概论新药研发是通过系统性的科学研究和临床试验，从而创制出可用于治疗疾病的全新药物。
该领域需要跨学科的知识和专业技能，包括化学、生物学、药理学、临床医学等。
新药的研发通常需要数年甚至数十年的时间和巨额的投资。
新药的研发过程通常由以下几个步骤组成。
首先，新药的发现是整个研发过程的起点。
科学家通过不同的方法，如药物筛选和分子设计，寻找可能对特定疾病起作用的分子。
这是一个非常复杂和耗时的过程，需要大量的实验和数据分析。
然后，新药的设计和合成是必不可少的。
一旦找到了可用于治疗的分子，化学家会进行修改并合成出新的化合物。
这个过程需要深入的化学知识和技术，以确保新药的安全性和有效性。
随后，药物的评估和筛选成为重要环节。
这个阶段通常涉及对新药的活性、毒性和代谢动力学等进行测试和评估。
这些测试用于评估新药的有效性和安全性，并选择出最有潜力的候选药物进入下一阶段。
进入临床试验阶段后，新药研发面临着更多的挑战。
临床试验通常分为三个阶段。
第一阶段是安全性试验，目的是评估新药对人体的耐受性和毒副作用。
第二阶段是有效性试验，通过对具体疾病患者的治疗来评估新药的疗效。
最后一个阶段是大规模的三期试验，包括数百乃至上千名患者，用于评估新药的疗效和安全性。
最后，新药的上市审批是最终的目标。
当新药通过所有必要的临床试验，并获得相关监管机构的批准后，才能正式上市。
这个过程通常需要向监管机构提交完整的申请文件，包括临床试验数据、药物说明书和生产工艺等。
值得注意的是，新药研发的成功率非常低。
据统计，只有很少一部分新药能够通过所有的临床试验并最终上市。
这是因为新药研发的过程异常复杂和昂贵，其时间和资金的投入都极大。
然而，新药研发对于医药行业和患者来说都是非常重要的。
新药的问世可以为患者提供新的治疗选择，改善疾病的治疗效果。
同时，新药的研发也为企业带来巨大的商业机会，促进了医药科技的进步和发展。
总之，新药研发是一项复杂而艰巨的任务，需要科学家们的不懈努力和持久的耐心。
《新药研究概论》课件
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制
精选第五章新药研究概论资料
艾美拉唑
Sertraline
舍曲林
Celecoxib
塞来考昔 关节炎
Gabapentin
加巴喷丁抗癫痫药
1.3 新药研发是一项系统工程，涉 及多个学科
分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学
药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学
4、上市后研究，四期临床（临床药理）
一类试生产期，Phase IV: >2000例
临床实验
发现
临床前 研究
I期
II 期
平均约15年
III 期
政
府 审
IV 期
批
促红细胞生成素
Atorvastatin Simvastatin
辛伐他汀
Lansoprazole
兰索拉唑
Erythropoietin 奧氮平Olanzapine
第五章 新药研究概论 Outline of Drug Research
新药研究
1 新药研发 R&D of New Drugs
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
2 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
3 先导化合物 Lead Compound
1 新药研发 R&D of New Drugs 1.1 New Drugs
组合合成 Combinatorial synthesis
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课“组合化学与新药研究”
组合生物合成 Combinatorial biosynthesis
新药研究概论
反义寡核苷酸作为药物应满足条件
容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键 的水解； 能够进入并停留在靶组织处； 能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物 大分子反应。
反义核苷酸分子结构的要求
反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20 碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒 副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细 胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解， 可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变 磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。
DNA的两个重要的功能
复制
DNA mRNA
翻译
细胞分裂 蛋白质
DNA
转录
反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图
A T
G C
A T
T A
C G
C G
A T
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据 核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者 mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸 的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的 核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或 翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的 是癌症和病毒性疾病。
腺苷脱氨酶抑制剂的设计
NH2 N N HO O N N
O HN N N HO O N
H2N HN
OH N N O N
腺苷脱氨酶 HO
OH
OH
H CH2OH N
OH OH
H HN CH2OH N
OH OH
H HN N HO O N CH2OH N
HN N HO O
新药研究概论
R=Ph, R'=Ac 紫杉醇 R=t-BuCO, R'=H Docetaxel
(五) 大环内酯类抗生素
CH3 O H3 C HO H 3C C 2 H5 O O O CH3 H3 C O CH3 OH OCH3 RO OH CH 3 HO O O CH3 N(CH 3) 2
第四章 新药研究概论
新药——指第一次用作药物的新的化学实体（new chemical entities, NCE）），即新的药用化合物。这些 药物或以单方或以复方制成各种制剂供临床上使用。新药需 具有安全性、有效性和可控性。
现使用的已有近4000个化学药物，每年还以20-30个的 速度增加。随着药物数量的增加，以及对治疗要求的提高， 新药问世的速度有减缓的趋势，且耗资巨大（约8亿美元）， 耗时长（约15年），耗人力多。
先导化合物产生的途径：
基于临床副作用观察产生的先导物
药物合成的中间体作为先导物
基于生物大分子结构和作用机理设计先导物
反义核苷酸、幸运发现的先导物。
一、天然生物活性物质 （一）青蒿素 青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化合物， 具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明是必要 的药效团。由于青蒿素的生物利用度较低，而且复发率较高， 对其进行优化获得一些更好的治疗各种疟疾的药物。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和 先导化合物的优化。 先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径 或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。
先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强， 特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步 结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的
02章新药研究与开发概论
先导物的优化
先导化合物的优化（Lead optimization）。先导 物优化的特征是建立结构与活性的关系，简称构 效关系（Structure-activity relationship, SAR）。 这里所说的活性是泛指的生物活性，包括了药效、 药代、毒性等。构效关系的研究可以是定性的评 价，也可以是定量的研究，后者又分为二维和三 维定量构效关系研究（2D-, 3D-QSAR）。 研究构效关是实验性的总结和概括，但构效关系 的方法学和参数的研究，有许多理论问题。通过 构效分析，进一步指导设计与合成，再经体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优化好的化合 物—候选药物（Drug candidate）。
先导物的发现
新药研究的物质准备是化合物的搜集和制备，通 过活性筛选，对达到所设定活性指标的化合物， 定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同的模型 和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型 和专利考虑等多种因素，从苗头化合物中确定先 导化合物，这就是先导化合物的发现（Lead discovery）。先导化合物是指新发现的对某种靶 标和模型呈现明确药理活性的化合物。先导物可 以是已知的化合物，但其活性应是新发现的。当 然，先导物的化学结构最好也是新颖的。先导物 可以从多方面的来源得到：天然产物，化学合成 化合物，生物合成化合物等。
第二节 分子的多样性－先导化合物的发现
（Molecular Diversity－Lead Discovery）
一、天然产物具有多样性，是先导化合物的重要 来源 自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。 植物、动物、微生物以及海洋生物等在物竞天择 的环境和进化过程中，为了自身的生存和种群的 繁衍，制造了各色各样的代谢物质，这些物质往 往会保护自己免被周围环境的生物或不适条件所 毁灭。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与 其共存的“异己”生长；一些植物为了保存自己 不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类或作 用于中枢神经系统的生物碱，或产生有不愉快味 道、引起呕吐的物质等；动物脏器中提炼的激素， 虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物
新药研究概论
新药研究概论新药研究概论(Outline of Drug Research )⼀、单项选择题1．下列不正确的说法是A．前药进⼊体内后需转化为原药再发挥作⽤B．软药是易于被代谢和排泄的药物C．⽣物电⼦等排体置换可产⽣相似或相反的⽣物活性D．先导化合物是经各种途径获得的具有⽣物活性的药物合成前体2．下列具有正诱导效应的原⼦或基团是A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原⼦或基团是A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原⼦或基团是A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原⼦或基团是A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原⼦或基团是A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH27．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是A．B．C． D.N CH3OON(CH3)2++NCH3O CON+(CH3)3+NCH2OCOC(CH3)3O CON(CH3)2+NCH2COC(CH3)3O CON(CH3)28．通常前药设计不⽤于A．增加⾼极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提⾼药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作⽤靶点9．醇类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛11．新药研发过程不包括下列哪⼀项A．制定研究计划，设计实验⽅案并实施之，获得NCEB．临床前研究，获得INDC．临床试验（或临床验证），获得NDAD．上市后研究，临床药理和市场推⼴12．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种⽣物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分⼦，称作孪药C．外围电⼦数⽬相同或排列相似，具有相同⽣物活性或拮抗⽣物活性的原⼦、基团或部分结构，即为经典⽣物电⼦等排体D．软药是指⼀类本⾝有治疗效⽤或⽣物活性的化学实体，当在体内起作⽤后，转变成⽆活性和⽆毒性的化合物13．下列何者是从天然⽣物活性物质产⽣先导物A．南美洲古柯叶中的局⿇物质可卡因B．抗过敏药异丙嗪的镇静作⽤C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺D．由HIV蛋⽩⽔解酶的作⽤及其三维结构设计出HIV蛋⽩酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药A．普鲁卡因B．氯化⼗六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作⽤作为新的治疗作⽤来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。
新药研究概论
先导物发现
先导物优化
互补性
反相似性
相似性
包容性 不相似性
多样性
Lead discovery
• 分子的多样性
• 天然生物活性物质 • 组合化学 • 组合生物合成和组合生物催化 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 虚拟筛选
• 分子的互补性
• 基于生物大分子结构和作用机理的药物分 子设计
• 反义寡核苷酸
• 药物分子设计由多学科相互穿插， 交替进行
基因组 生物信息学
数学 统计学
分子生物学 结构生物学
药物设计学
药物化学 有机药物化学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
Introduction
• 新药研发 R&D of New Drugs
• 新药 • 新药研发过程 • 新药研发涉及学科 • 新药研发特点
H3C CH3
Cl
NN
H2N
N
NH2
Cycloguanil (antimalarial)
O
H2N S
NH2
O
O
O
O SN
NCNS
H
H
O
Tolbutamide (antidiabetic)
CH3
Cl
O
H2N S O
H2N S O
N NH
S OO
CH2 NH2
Mafenide (antiinfectious)
OH CH3O HO
OH O
OH OH
Oห้องสมุดไป่ตู้ O
Cl O
首轮衍生物20个
酰化： 酯，酰胺 碳酸酯 氨甲酸酯
糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷
新药研究与开发概论
新药研究与开发概论
新药研究与开发的基本概念包括确定研究目标、搜集药物素材、进行
活性筛选、进行药物化学和药理学研究、进行临床试验和评价新药的安全
性和疗效。
新药的研发过程一般可以分为药物发现、药物开发和相关临床
试验三个阶段。
第一阶段是药物发现，其目的是寻找具有治疗潜力的新化合物。
在这
一阶段，研究人员需要通过对疾病机制的了解和分子生物学技术的应用，
确定新药的靶标和搜集药物素材。
搜集药物素材可以通过天然产物、化学
合成、高通量筛选等方法进行。
活性筛选是药物发现的关键步骤，通过对
药物素材进行测试，筛选出具有良好治疗潜力的化合物。
第二阶段是药物开发，其目标是通过药物化学和药理学研究，改进和
优化新药的性质和活性。
药物化学是指对新药的分子结构进行修饰和合成，以增加其化学稳定性和药物代谢特性。
药理学研究是指对新药的药物效应、毒性和代谢途径等进行评价和研究，以确保其安全性和疗效。
第三阶段是相关临床试验，其目标是评价新药的安全性和疗效。
临床
试验是新药研究与开发的最后关键环节，也是新药上市的前提条件。
临床
试验分为三个阶段：第一阶段是安全性评价，主要针对健康志愿者，了解
药物的安全性和耐受性；第二阶段是疗效评价，主要针对患者，评价新药
的疗效和副作用；第三阶段是大样本临床试验，主要针对大规模患者群体，验证新药的疗效和安全性。
总之，新药研究与开发是一项综合性的工作，包括药物发现、药物开
发和相关临床试验三个阶段。
通过科学的方法和技术，可以不断探索和开
发出具有治疗潜力的新药，为人类的健康和疾病治疗作出重要贡献。
新药研发概论PPT课件
3．专利的保护对象及条件
• 药品专利的保护对象主要是药品领域的 新的发明创造 • 包括新开发的原料药，新的药物制剂或 复方，新的制备工艺或其改进 • 但是专利能否授权的条件是 该发明的新颖性、创造性和实用性。
39
第三节 新药研发中的其他问题
• （一）知识产权和专利
• （二）药物的命名 • （三）手性药物
40
（二）药物的命名
• 1．药品的商品名 • 2．药物的通用名
• 3．药物的化学名
41
商品名
制药企业为保护自己所开发产品的生产 权和市场占有权而使用的名称。
桂林集琦药业 亭立
Sibutramine Hydrochloride 西布曲明
美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭
南京医药集团 可秀 重庆太极集团 曲美
18
1、药物合成工艺研究
The Synthetic Research of Drugs
新药发现：仅需数mg，对合成方法的要求 是简便易行，注重的是样品合成的速度和 样品库的大小以及化学结构的多样性
研发的中期：需数kg，需要深入研究合成 工艺，甚至重新设计合成路线 上市：吨位的生产规模，由工厂完成
齐二药事件
• 工业溶剂 “二甘醇”替代“丙二醇”生产 亮菌甲素注射液,导致11人死亡
牢固树立药品“质量第一”观念 化学试剂27 ≠药品
第三节 新药研发中的 其他问题
The Other Problems in the Research and Development of New Drugs
第三节 新药研发中的其他问题
• 临床前的试验必须在符合GLP （Good Laboratory Practice）的条件下进行；
第四章新药研究概论
6位羟基与9位酮基形成半缩酮，再与12位羟基生成缩 酮，该过程是红霉素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的 主要原因。为避免缩酮的生成，将6位羟基甲醚化，得 到克拉霉素(Clarithromycin，4—15)，临床应用表明， 克拉霉素对胃肠道的刺激很小，而且，因脂溶性增加， 口服生物利用度提高，化学稳定性较好，因而改善了 抗菌作用。
第7页，共73页。
(一)膏蒿素
青蒿素(Artemisinine,Qing Hao Su,4-
1)是我国学者自黄花蒿(Artemisia annula)
分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟
作用，对于氯奎耐药的恶性疟原虫
(Plasmodium berghei)感染的小鼠有明显治
疗作用。青蒿素分子中含有的过氧键证明
citrinum和从Aspergillus terreus的培养液中分别得到的美伐他汀 (Mevastatin，4—17)和麦维诺林(Mevinolin，4-18) ，可选择 性地抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶，该酶是催化3—羟 基—3—甲基戊二酸辅酶A还原成3，5—二羟基—3—甲基戊酸的反应，
是必要的药效团；内酯键经硼氢化钠还原
生成半缩醛，为二氢青蒿素(4—2)，仍保持
活性。由于青蒿素的生物利用度较低；而
且复发率较高，而(4—2)或其甲基化产物蒿
甲醚(4—3)和琥珀酸单酯钠青蒿琥酯(4—4)
的生物利用度提高，临床已用于治疗各种
疟疾。
第8页，共73页。
(二)长春花生物碱
自长春花(Vinca rosea)分离的长春新碱(Vincristine，4—5)和长 春碱(Vinblastina，4—6)，是吲哚化合物的二聚偶联物，最初 认为长春花提取液有降血糖作用，但试验表明无降血糖活性， 但可使血液中白细胞减少。长春花生物碱与微管蛋白结合阻止 徽管蛋白聚合，使细胞周期停止在间期．阻断了细胞分裂而死 亡。长春新碱的抗癌活性高于长春碱，而后者在植物中的含量 是前者的100倍，因而可用半合成方法将长春碱转化为长春新碱。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
新药研究概论(Outline of Drug Research )一、单项选择题1．下列不正确的说法是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用B．软药是易于被代谢和排泄的药物C．生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性D．先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体2．下列具有正诱导效应的原子或基团是A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原子或基团是A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原子或基团是A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原子或基团是A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原子或基团是A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH27．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是A．B．C． D.N CH3OON(CH3)2++NCH3O CON+(CH3)3+NCH2OCOC(CH3)3O CON(CH3)2+NCH2COC(CH3)3O CON(CH3)28．通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点9．醇类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛11．新药研发过程不包括下列哪一项A．制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得NCEB．临床前研究，获得INDC．临床试验（或临床验证），获得NDAD．上市后研究，临床药理和市场推广12．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称作孪药C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，转变成无活性和无毒性的化合物13．下列何者是从天然生物活性物质产生先导物A．南美洲古柯叶中的局麻物质可卡因B．抗过敏药异丙嗪的镇静作用C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺D．由HIV蛋白水解酶的作用及其三维结构设计出HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药A．普鲁卡因B．氯化十六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作用作为新的治疗作用来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。
其一如下A．缩氨硫脲的合成中间体异烟肼B．黄花蒿中抗疟有效成分青蒿素C．由组胺的促进胃酸分泌作用研究出西咪替丁D．磺酰脲类降血糖药二、填空题1．范围包括、、、和的天然生物活性物质是先导化合物的重要来源。
2．氢化物置换规则是指：从周期表中的第列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，其化学性质，由其所含的原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较族元素相似。
3．按Topliss决策法，对芳环进行优化时，若苯环4-Cl取代使活性增强，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代使活性减弱，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代后使活性不变，则下一步应合成苯环取代的化合物。
4．药物进入体内到产生药效，要经历、和三个重要相。
5．药物具有、和的基本属性。
在一定意义上，这些属性是由药物的所决定的。
6．先导化合物是指具有，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。
其和构成了药物分子设计的两个大体阶段。
7．组合化学的研究内容包括、和。
8．组合化学同时制备含众多分子的，当构建块的数目以代数级数增加时，所生成的库容量则以增加。
组合化学与技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度。
9．组合化学库的规模大小，即库中含有的化合物数目多少，取决于和。
若以N 表示化学库规模，n表示投入构建块的步骤数，若每步投入相同构建块数b，则N ＝。
若每步投入不同构建块数a，b，c，…则N＝。
若为多组分缩合反应，一步完成，投入构建块（即各组分）数a，b，c，…则N＝。
10．组合合成的主要方式有和，合成策略可大致分为和。
11．能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成的互补链称作，是以为靶点的药物，其作用的基础是原则。
12．抗体导向的酶促前药方法是新近发展起来的一种新药设计策略，目的是提高药物作用的部位特异性，其中常用的酶有、和。
13．药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有的的分子操作。
14．新药研究的主要因素包括：①；②；③；④。
15．分子的、和构成了药物分子设计方法的策略基础。
16．药物合成的因其与目标药物结构的相似性，或有相同的配置，会呈现与终产物相似或相同的活性，成为发现先导物或有效药物的途径之一。
三、名词解释题1．molecular drug design2．rational drug design3．computer aided drug design (CADD)4．lead compound5．combinatorial chemistry6．virtual screening7．structure-based drug design8．bioisosteres9．Topliss决策法10．t win drug11．p rodrug12．s oft drug13．h ard drug四、问答题1．以吗啡为先导化合物，采用剖裂法对其进行结构简化和作用优化，产生了一系列合成镇痛药。
从吗啡的结构出发，简析此过程。
2．药物分子设计过程可大致分为哪两个阶段？简述药物分子设计在新药研发中的重要性。
3．简述先导化合物的发现有哪些途径。
4．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。
5．就新药研发而言，组合化学研究与传统药物化学手段比较，有何区别？6．简述组合生物合成（combinatorial biosynthesis）的基本原理。
7．简述组合生物催化（combinatorial biocatalysis）的基本原理。
8．简述设计反义寡核苷酸类药物时应有哪些考虑。
9．以内源性活性物质的生物化学为基础进行合理药物设计，是药物分子设计的有效方法。
举出几个成功典型事例对此加以说明。
10．举例说明基于受体结构的药物分子设计。
11．应用生物电子等排原理进行先导化合物优化，取得过并正在取得广泛成功。
举例对其发展和应用加以说明。
12．举例说明孪药设计的目的和方式有哪些。
13．何谓前药原理？前药应具备哪些特征？制备前药的一般方法有哪些？14．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。
15．软药与前药有何区别？软药和硬药有何区别？16．举例说明如何设计软药。
参考答案一、单项选择题1．D 2．C 3．B 4．B 5．A 6．C 7．C 8．D 9．D 10．A 11．D 12．C 13．A 14．B 15．D三、填空题1．植物；动物（包括人体）；微生物；海洋生物；矿物2．四；氢；高3．3,4-Cl2；4-OCH3；4-CH34．药剂相；药代动力相；药效相5．安全性；有效性；可控性；化学结构6．预期的治疗价值的生物活性；发现；优化7．组合化学库的合成；高通量筛选；化学库编码及解析8．化合物库；几何级数；高通量筛选9．投入构建块的次数；每次投入构建块的个数；b n；abc…；abc…10．固相合成；液相合成；平行合成；混分合成11．反义寡核苷酸；核酸；碱基配对12．碱性磷酸酶；糖苷酶； -内酰胺酶13．预期药理活性；新化学实体14．确定药物作用靶标；建立活性评价系统；发现先导化合物；优化先导化合物15．多样性；互补性；相似性16．中间体；药效团四、名词解释题1．molecular drug design 药物分子设计：通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。
2．rational drug design 合理药物设计：以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法，包括基于结构的药物设计（structure-based drug design）和基于机理的药物设计（mechanism-based drug design）。
3．computer aided drug design (CADD) 计算机辅助药物设计：以计算机为工具，采用各种理论计算方法、逻辑判断过程和分子图形模拟技术，根据累积的大量有关结构和功能的资料，设计新药物分子。
4．lead compound 先导化合物：是指具有预期的治疗价值的生物活性，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但作为线索物质却为进一步优化提供了前提。
5．combinatorial chemistry 组合化学：是指将一系列具有各种各样不同结构的构建块，彼此间经过系统地、重复地、共价地连接，同时产生多样性分子实体的巨大排列（化合物库）；经过群集的高通量筛选发现生物活性化合物；再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。
6．virtual screening 虚拟筛选：对组合化学设计的化合物库，或商业提供的化合物库中的化合物，用计算机筛选方法对成药的各种因素加以初步判断，剔除那些不能成为苗头的化合物，进而用分子对接或药效团搜寻方法筛选出可能有活性的分子，这种方法称为虚拟筛选（Virtual screening），或称in silico筛选。
7．structure-based drug design 基于结构的药物分子设计：以生物大分子的三维结构，特别是其活性中心的三维结构为出发点，应用高效计算机技术，设计出可与大分子相互识别并较好结合的小分子。
基于结构的药物分子设计理念和方法构成了计算机辅助药物设计的重要组成部分。
8．bioisosteres 生物电子等排体：是指一组原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。
常用于先导物优化时进行类似物变换。
9．Topliss决策法：是一种根据线性自由能相关原理设计和优化先导物的方法，本质上是一价生物电子等排基团的变换。
此法不用回归分析，在受体结构未知的情况下，只需通过对合成的第二个化合物与第一个化合物的活性进行比较，就可决定第三个化合物的设计。