第十三章新药设计与开发
药物化学：新药设计与开发
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。
药物化学17新药设计与开发介绍
17.1.1 新药研究和开发的过程
第一阶段 药物的发现： 先导化合物的 发现和优化
第二阶段 新药的前期开 发研究：临床 前各类研究（ 药效学、药代 学、毒理学评 价）
第三阶段 新药的后期开 发研究：新药 的临床研究 （ Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ 期临床研究）
第四阶段 新药申请 （New Drug Application,N DA）
药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出
药剂相 药代动力相 药效相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用
效应
(二) 理化性质对药效的影响
口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在 运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的 细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药 物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。
新药研发的费用
药物发现 临床前 临床试验
I期 II期 III期 1个经 FDA批 准的药 物
FDA 审核
批准后的承诺
20 – 100 志愿 者
100 – 500 志 愿者
1,000 – 5,000 志愿者
5年
1.5年
NDA 提交
个 化合物
IND 提交
10,000
250 个 化合物
5 5 个化合物 Compounds
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I
新药研发与设计的过程【共28张PPT】
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
药物与受体相互作用的立体效应
3. 以离子通道为靶点：
• 带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构 成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间 的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的 量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。
1 0mV 2
100ms
0
3 4 Na+ Na+
K+ Pump Ca2+ Exchanger
Membrance
-85mV Na+ Ca2+ Outside
inside
K+,ClChannel currents
• 这方面的研究近年来进展较快。如：
– 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。 – 作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂 卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂， 如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮 抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用 于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+ 通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。
第十三章
新药设计与开发
徐文方 教授
• 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生 命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 • 靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性 和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功 率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理 的研究方法。
一、药物作用的生物靶点
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现 通称为药物作用的生物靶点。 • 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸， 存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 • 就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约 占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道 为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物 约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
新药设计与开发期末考试复习试题
新药设计与开发复习题名词解释题1.H2受体是组胺受体的一个亚型，主要分布于胃壁细胞、血管和心室、窦房结上，可引起胃酸分泌过多，血管扩、心脏收缩加强、心率加快等生物效应。
2.H2受体拮抗剂主要用于拮抗组胺引起的胃酸分泌，是治疗消化性溃疡很有价值的一类药物。
3.前药原理前药是一类由于结构修饰后的化合物分子中的活性集团被封闭了起来而本身没有活性，但在体可代成为具有生物活性的药物。
前药原理是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。
4.先导化合物：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
5.受体拮抗剂：与受体有较强亲和力而无在活性的药物。
6.受体：指能与激动剂高度选择性的结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或大分子复合物。
7.受体扩散剂：8.软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代途径和可控的代速率的代,转变成无毒、无活性的代物。
简答或其他1、计算机工作站软件系统组成？答：（1）数据库；（2）参数运算系统；（3）数据转换系统；（4）解析系统；（5）预测系统；（6）显示系统；（7）操作系统计算机数据库、数据转换系统组成？答：数据库：包括了各类化合物数据、分子结构数据、基团参数数据和生物活性数据等。
数据库系统的软件中包括操作系统（OS）、数据库管理系统（DBMS）、主语言系统、应用程序软件和用户数据库。
数据转换系统组成：不知道数据转换系统：通过数据转换程序将分子的结构数据转换成屏幕显示时所必须的直角坐标系的形式。
（只找到定义）2、新药设计的经典原理和方法有哪些？（PPT）答：经典方法：前药原理，软药原理，拼合原理，生物电子等排原理，相似原理等；一般方法有类型演化和结构优化等3、类似物设计的目的和结果是什么？答：目的是为了获得比先导化合物疗效更好，毒副作用更少，便于合成的新药。
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
中南大学药物化学课件14 新药设计与开发.pdf
（2）、二价电子等排体
- R-O-R’、R-NH-R’ 、R-CH2-R’ 、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
- -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
- =C=、=N=、=P=
2011-3-2
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(2)非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
9 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
9为寻求新的先导化合物(Lead Compound） 9 类型衍化
¾ 先导化合物优化（Lead Optimization）
9 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 9 系列设计
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5
相互关系
¾ 先导化合物的发现
9 为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型
¾ 先导化合物优化
9 先导化合物的深入和发展
¾ 电子等排体
9 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
9 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
¾ 生物电子等排体
9 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
9 有时这也被称作非经典的电子等排体
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(1)经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
¾ 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。
¾ 增加药物的代谢稳定性 ¾ 提高作用选择性 ¾ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ¾ 适应剂型的需要
2011-3-2
42
(1)增加药物的体内代谢稳定性
¾ 羧苄青霉素
9 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
¾ 侧链上的羧基酯化为茚满酯
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。
在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。
2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。
通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。
3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。
该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。
4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。
科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。
5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。
7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。
通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。
总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。
这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。
新药研究与开发方案设计
统计软件应用
• SAS
• R
• SPSS
06
新药研究与开发的合作与学术交流
新药研究与开发的国际合作与交流
国际合作方式
国际交流平台
• 技术合作
• 国际学术会议
• 资本合作
• 国际合作项目
• 人才培养
• 国际学术交流
新药研究与开发的产学研合作模式
产学研合作模式
• 技术转让
• 委托研究
• 联合培养
产学研合作优势
• 资源整合
• 技术创新
• 市场拓展
新药研究与开发的学术交流与技术推广
学术交流途径
技术推广方式
• 学术期刊发表
• 产学研合作
• 学术会议交流
• 技术转让
• 技术培训与讲座
• 科技成果展示
07
新药研究与开发的未来趋势与展望
新药研究与开发的新兴技术与方法
新兴技术
新兴方法
• 基因编辑技术
• 机器学习
• 风险概率
• 风险预防
• 市场风险
• 风险影响
• 风险应对
• 法规风险
• 风险可接受性
• 风险监控
03
新药靶点发现与药物筛选
新药靶点发现的方法与技术
01
基因测序技术
• 基因组学
• 蛋白质组学
• 代谢组学
02
药物靶点预测技术
• 机器学习
• 深度学习
• 人工智能
03
药物靶点验证技术
• 体外实验
• 动物实验
• 延长寿命
• 提高生活质量
新药研究与开发面临的法规与政策挑战
法规复杂性
• 国际法规
• 国内法规
医药商品学教学大纲
《医药商品学》课程教学大纲课程代码：10042230课程名称：医药商品学/ Pharmacy merchandise学时：36学时学分：2学分适用专业：药学开课学期：第7学期开课部门：先修课程：医院药学考核要求：考查使用教材及主要参考书：袁强、宋捷民主编，《医药商品学》，浙江大学出版社，2003年一、课程的性质和任务《医药商品学》是研究药品、保健品和其他医疗用品作为商品的使用价值及在流通过程中实现使用价值的规律的应用科学。
《医药商品学》教材共15章，1～13章概述了医药商品学的概念、研究内容与任务、性质与分类、质量控制、经营与管理、包装与储运、商标与广告、电子商务、信息研究、新产品开发等理论知识及管理方法，为本课程的主要内容。
14～15章供学习参考，不作考核内容。
本课程的任务是：通过商品学的基本理论、基本方法和医药商品的基本属性及管理知识，掌握医药商品经营、管理、质量控制及市场调研的普遍规律、基本原理和一般方法，以便适应医药企事业现代管理工作。
二、教学目的与要求教学目的：通过自学商品学的基本理论、基本方法和医药商品的基本属性及管理知识，掌握医药商品经营、管理、质量控制及市场调研的普遍规律、基本原理和一般方法。
以便适应医药企事业现代管理工作。
教学要求：通过医药商品学基本知识的学习，掌握医药商品质量及其在流通领域中变化规律，医药商品的设计及新产品的开发，医药商品的运输、保管、养护、商标及广告等专业知识，增强处理医药商品在流通中各环节业务的基本能力，提高医药商品经营管理的水平。
三、学时分配章节课程内容学时1 医药商品学概论 42 医药商品的性质与分类 43 医药商品的质量与管理 44 医药商品经营 45 医药商品的运输 26 医药商品的储存与养护 47 医药商品的包装 28 医药商品的商标 29 医药商品的广告宣传 210 医药商品的电子商务 211 医药商品信息 212 医药商品预测 213 医药新产品的开发 2四、教学中应注意的问题老师应注意衣着整齐、仪表端庄；讲课用标准普通话，缓慢，清晰、明了；课前预习，准备充分，并维持好课堂持续；需要多媒体的教学，准备要齐全等。
药物化学教学方案计划大纲(药学)
制药工程专业 本科理论课程教学大纲二〇一二年十月《药物化学》教学大纲一、课程基本信息二、课程性质、地位和任务药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、制备原理、理化性质、药物作用的化学机制、体内代谢、构效关系及寻找新药的学科，是药学专业的重要专业课。
通过本课程的教学，使学生能熟悉化学药物的结构、理化性质、体内代谢及临床应用，为有效、合理地使用现有化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定理论基础。
本门课程的任务包括药物类别、典型药物结构、理化性质、构效关系、体内代谢、用途及新药设计与开发等。
通过理论与实验教学，为正确指导使用、生产、贮藏药物，改造及修饰药物，新药设计与开发提供理论基础；同时在正确掌握药物化学的基本理论、基本知识和基本技能的基础上，培养学生分析药物理化性质、构效关系的能力。
本课程还安排了与理论学习相配合的实验，使学生在提高动手能力，制备常见化学药物的同时，培养了严谨认真的学习态度，并不断提高独立解决问题的能力，为今后走上工作岗位打下坚实的基础。
三、课程基本要求本课程分为掌握、熟悉、了解三种层次要求；“掌握”的内容要求理解透彻，能在本学科和相关学科的学习工作中熟练、灵活运用其基本理论和基本概念；“熟悉”的内容要求能熟知其相关内容的概念及有关理论，并能适当应用；“了解”的内容要求对其中的概念和相关内容有所了解。
通过本课程的学习，使学生学习本课程后应达到：1．熟悉常用药物的结构，中英文通用名及化学名。
2．掌握典型药物的理化性质，特别是影响药效、毒性、质量控制及分析和剂型选择有关的理化性质。
3．掌握常用药物的作用机制、体内代谢、毒副反应及临床应用，熟悉药物的结构特征与药效之间的关系。
4．熟悉化学药物的制备及结构修饰的原理和方法，杂质与制备关系及如何控制杂质，保证药物质量的方法。
5．熟悉各类药物发展及结构类型，了解其最新进展。
6．了解新药研究的基本方法和近代新药发展方向。
本大纲的配套使用教材是普通高等学校“十五”规划教材《药物化学》第七版（尤启东主编，北京，人民卫生出版社，2011-8-1，ISBN：9787117144346）。
《新药设计与开发》课程的网络平台教学
方法，使人们能够依据 生命科学研究所揭示的药物作用的靶 点， 通过参照 内源性配基或天然底物 的化学结构来合理地进
行 药 物 设 计 ，这 种 设 计 方 法 不 但 可 以缩 短 研 究 周 期 ，还 可 以
降低投资，降低风险， 提 高成功几率， 使 药物 的发现 更快捷 、
更经济 、更有效【 １ 。 】 。现 在 有 许 多 高校 都 相 继 开 设 了 这 门课 程 ，但 由于 这 门课 程 涉 及 的 学 科 门类 较 多 ，因 此 学 习这 门课 程要具备相关学科的基础知识 ， 而 这 些 知 识 有 些 学 生 在 以往 的课程中学到过 ， 所 以有 些 涉 及 这 些 学 科 的知 识 点 就 一 带 而 过 ，并 没 有 详 细 介 绍 ，这 样 就 导 致 如 果 所 涉 及 的 学 科 知 识 掌
一
３ 《 新药设计与开发》 课程网络平台教学的建设情 况及 体会
网络平 台 中的课程教 学部分 是教师开展 网络教 学活动
的 空 间 ， 目前 泰 山 医 学 院 网络 平 台 课程 教学 方 面 包 括 ：课 程
定的效果。将 网络教学平台应 用到 日常教学中，不但提高
了 学 生 学 习 的 积 极 性 和 兴 趣 ，还 提 高 了教 学 效 果 和 水 平 ，并 且促 进 了 精 品 课 程 建 设 。 现 将 这 门课 程 网 络 平 台 建 设 情 况 及
一
起交流 ， 教 师 通 过 对 学 生 发 表 信 息 的 分 析 来 了解 学 生对 这 ２ 《 新药设计与开发》 网络平 台课程教学的 目的及 意义 门课 程 的 理 解 或 者 认 识 情 况 。 常 见 问题 部分 具备 了人 工 答 疑 近年来 ， 我 们 通 过 不 断 地 学 习 采 取 很 多 措 施 或 手 段 来 改
药物的研制与开发
药物合成实验与工艺优化
合成路线设计与优化
01
根据药物分子结构，设计合理的合成路线，提高药物合成的效
率和纯度。
工艺参数优化
02
通过实验手段确定最佳的工艺参数，如温度、压力、溶剂等，
以提高产量和降低成本。
绿色化学合成
03
采用环保的合成方法和试剂，减少药物生产过程中的环境污染。
案例一：创新药物的发现与开发
药物发现
通过研究疾病的发生机制，确定药物的 作用靶点，筛选和验证活性化合物，最
终确定候选药物。
临床试验
分阶段进行，评估药物在人体内的安 全性和有效性，确保药物符合监管要
求并具有上市价值。
临床前研究
在动物模型上评估候选药物的疗效、 安全性、药代动力学和药效学特性， 为后续的临床试验提供依据。
第四阶段
长期观察研究，评估药物的 长期疗效和安全性，以及与
其他药物的相互作用。
药物评价与临床试验的监管
伦理审查
确保临床试验符合伦理原 则，保护受试者的权益和 安全。
数据监管
确保临床试验数据的真实、 准确和完整，防止数据造 假和篡改。
监管机构
国家药品监管部门负责对 药物评价和临床试验进行 监管，确保药物的安全性 和有效性。
在和作用机制。
体内验证
通过动物模型或临床试验，验证药 物靶点的作用和疗效，为药物研发 提供依据。
安全性评估
对药物靶点进行安全性评估，包括 急性毒性试验、长期毒性试验、生 殖毒性试验等，以确保药物的安全 性和有效性。
03
药物设计与合成
药物设计的原理与方法
基于靶点的药物设计
通过确定疾病相关靶点，设计能够与靶点结合的药物分子。
新药研究和开发的科学原理
新药研究和开发的科学原理药物是人们预防、治疗、改善疾病的一种重要手段，而新药的研究和开发则是肩负着着重大责任的医学工作者用科学手段解决医学难题的艰巨而又重要任务，因此，新药研究和开发是药学领域中的一个重要研究方向。
那么，新药研究和开发的科学原理是什么呢？一、新药的研究和开发目标新药的研发目标是在检测到某个疾病基础上，创造出一种安全有效的药物来针对该疾病。
因此，研究和开发新药的第一步即是寻找有疗效的化合物，并在各个阶段对其进行测试。
二、新药的筛选与确认在新药的开发过程中，需要对众多的化合物进行筛选。
药物筛选是从已有的药物库中或者自然界中筛选出对正在研究的疾病具有疗效的化合物。
现代药物开发中，高通量筛选可以将数以万计的化合物快速挑选出有可能具有效果的化学物质，然后再进行更深入的研究和确定，同时要保证新药的毒副作用和耐受性，确保在临床实践中安全有效地使用，长期的药物安全性和有效性后续评价也是非常重要的。
三、新药的设计和合成设计和合成新药是新药发现的主要过程之一，这个环节包括药效学、毒副作用、稳定成分、代谢和转化、给药途径和药性等很多方面的考虑，对化学结构进行合理设计，生物化学手段合成化合物，并对其药效学进行实验验证，对制剂药物进行优化和改进。
四、新药的机制研究新药一旦通过实验室的筛选、确认、合成等多个环节获得后，还需要进行新药的机制研究。
如，在发现新药物候选目标基础上，通过药物动力学和药物效应等实验方法进行分析，探索其工作原理和作用途径。
该过程还涉及干扰素组学、蛋白质组学、基因组学等生物学课题的支持。
五、临床药物开发在所有药物开发的阶段中，临床药物开发是最重要的，这是因为它直接关系到一种药物是否能够广泛使用。
该阶段涉及到安全性、疗效性、药动学和药代动力学等多个测试和证明这些数据的临床试验，同时考虑到功效等多个因素进行统计和分公进行数据分析，以确定疗效与毒副作用之间的关系和处理。
药物领域的初步安全性和有效性的经验证,后续在药理学和临床试验中会进行更加详细和深入的研究。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
z 新药的创制大体分4个阶段：①生物靶点的 选择；②检测系统的确定；③先导化合物 的发现；④先导化合物的优化。
z创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并 选定药物作用的靶点。病理过程由多个环节构 成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达 到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制 新药的起步点。随着人类基因组计划的实施和 分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用 靶点被认知，一些新颖的重要的酶或受体成为 研制独特作用机理的药物的新靶点。
两年后，在清洗仪器时，发现瓶中结 晶，药理试验表明，有明显安定作用， 结构推断为苯二氮卓。
二、新药设计简介
z 为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。
z 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
z 作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。
z 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。
z 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
新药设计与开发期末考试答案及评分参考 2
新药设计与开发期末考试答案及评分参考一名词解释（每题2分，共20分）1.存在于细胞膜表面或细胞内，识别并专一性与特定配体结合，而产生特定生物学效应的大分子物质。
2.由国际命名委员会制定的可以在世界范围内使用而不受限制的药物命名体系，其名称能够体现药物活性的药理学特性。
3.指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物，但存在着活性不高、毒副作用过强等缺点的物质，需要进一步修饰和改造成为临床使用的药物。
4.生物体由不同种类的活细胞分工组合而成，细胞之间需要保持联系，把存在于人体内部并起调节机体、维持生命协调运作的物质称为内源活性物质。
5.在II期临床试验中最常使用的方法，随机化分组试验设计时，医生和病人都是随机抽取的。
6.前药是一类体外活性小或者无活性，在体内进过酶或非酶作用而释放出生物活性物质而发挥药理作用的化合物，该设计原理着重于改善药物的药动学性质，借助于体内酶对其分解作用而释放母体化合物而发挥作用。
7.软药是一类本身具有治疗活性的化学实体，在体内完成治疗作用后按照预定的代谢途径和可控的代谢速率经一步简单的反应转变为无活性或无毒性的化合物。
8.能与受体特异性结合的生物活性物质，包括信号转导分子和药物。
9.能被受体所识别，与受体识别、结合起关键作用的药物分子的分子片段及三维空间位置的排布。
10.以选择性抑制特定基因为目的，根据碱基配对原则、核酸杂交原理等设计出的人工合成或生物合成的一类能与特定基因序列互补的DNA或RNA片段，并将其结合在特定的核酸链上，从而能够选择性抑制特定基因转录和翻译。
二填空题（每题1分，共20分）1．酶受体离子通道核酸（其中任意一个为多糖也对）2．代表性随机性重复性合理性3．药效基团药动基团毒性基团4．细胞间信号转导分子（或第一信使）细胞内信号转导分子（或第二信使）5．占领学说诱导契合学说占领活化学说6．胆碱受体肾上腺受体组胺受体谷氨酸受体三简答题（每题6分，共30分）1．答：主要有三大部分：（1）药学研究：包括a药物化学领域研究、b制剂学研究、c质量标准研究。
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第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点 二、药物作用的体内过程 三、理化性质对药效的影响 四、药物立体结构对药效的影响 五、药物一受体作用的化学本质
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
重要名词解释
5．先导化合物（Lead compound）简称先导物，是通过各种途径和手 段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构 改造和修饰，是现代新药研究的出发点。 6．生物电子等排体（Bioisosteres） 是指外层电子数目相等或排列相 似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的 一组原子或基团。 7. 前体药物（Prodrug）将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活 性较小或无活性，进人体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发 挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。 8. 软药（Soft drug）在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅 速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。
¾结构非特异性药物产生某种药效与药物的理化性质密切相关。
这类药物能与特定的受体结合而发挥作用。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
决定药物药效的主要因素
药物化学中，决定药物药效的主要因素有两个： 1. 药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的 药效。这一因素与药物的转运，如吸收、分布、排泄等密 切相关； 2. 在作用部位上，药物与受体相互作用，形成药物/受体 复合物而产生药效。
第十三章 新药设计与开发
13
Drug Design and Discovery
第一节 药物作用的生物学基础 第二节 新药开发的基本途径与方法 第三节 计算机辅助新药设计 第四节 新药研究与开发的基因技术
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础
Biological Basis of Drug Actions
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
9．组合化学（Combinatorial chemistry）利用基本的合成模块组合构 成大量的不同结构的化合物，不进行混合物的分离，通过高通量筛 选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药 研究方法。 1 0 ． 定 量 构 效 关 系 （ Quantitative structure－activity relationship， QSAR）应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关 系进行定量分析，找出结构与活性问的量变规律，其中以Hansch分析 法应用最多。
与药物结合的受体生物大分子现通称 为药物作用的生物靶点,主要有: ¾ 受体 ¾ 酶 ¾ 离子通道 ¾ 核酸 它们存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。 迄今已发现作为治疗药物靶点的总数近500个。
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 一、药物作用的生物靶点
已发现的药物靶点
z总数近450个
木合布力 药物化学/有机教研室来自第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 Biological Basis of Drug Actions
本节教学大纲要求
掌握：药物作用的生物靶点 ；理化性质、立体结构对药效的影响。 熟悉：药物-受体作用的化学本质。 了解：药物作用的体内过程。
第十三章 新药设计与开发
–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的 作用靶点
z受体靶点占绝大多数
第十三章 新药设计与开发
第一节 药物作用的生物学基础 一、药物作用的生物靶点
1.受体靶点
药物和受体:药物与受体结合才能产生药效。 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
11．合理药物设计（Rational drug design）根据药物作用的靶点生物 大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配 体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。 12．计算机辅助药物设计（Computer－aided drug design，CADD） 用于药物的发现、药物设计、活性化合物的结构优化的计算机技术的 总和。 13．重组 DNA技术（Recombinant DNA technology）又称基因工程， 即将某种生物细胞中的遗传物质DNA分离出来，插人载体DNA形成新 组合体，转人宿主细胞进行无性繁殖，表达可传代的新的遗传性状的 技术。
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
木合布力 药物化学/有机教研室
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
重要名词解释
1．结构特异性药物（Structurally Specific drug）其生物活性与药 物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出 共同的化学 结构部分，称为药效团（Pharmacophore）. 2．药动学时相（Pharmacokinetic phase）药物在体内的吸收、分 布、代谢和消除过程。 3．药效学时相（Pharmcodynamic phase）药物与受体在分子水平 上的相互作用过程，进而使机体微环境产生与药效有关的一系列生 理效应。 4．脂水分布系数（Lipo－hydro partition coefficient）化合物在有 机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lgP表示，用于表示药 物脂溶性和水溶性的相对大小。
第一节 药物作用的生物学基础
药物分类
药物按作用方式可分为两大类： 结构非特异性药物（Structurally Non-specific Drug） 结构特异性药物（Structurally Specific Drug）。 如，麻醉药，镇静催眠药。
¾结构特异性药物的药效与药物的化学结构有重要关系，因为