11-稳定性 北京大学药剂学课件

三、其他反应
⑴异构化 a 光学异构化（optical isomerization） 外消旋化作用（racemization,如：左旋肾上腺素、左旋莨菪碱有活性， 外消旋降效）； 差向异构化（epimerization,如四环素、毛果芸香碱、麦角新碱） b 几何异构化（geometric isomerization） 全反式 维生素A
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第二节 制剂中药物化学降解途径
药物化学降解的途径取决于药物本身的化学结构。
水解
药物降解
氧化
异构化 脱羧 聚合等反应
也可能同时发生2种或2种以上的降解反应
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一、水解反应
1．酯类（含内酯）水解，如普鲁卡因、阿司匹林、盐 酸丁卡因、硫酸阿托品等。
2．酰胺（含内酰胺）易水解，如抗生素类药物。 3．水解反应规律： （1）药物的水解受酸、碱催化，即受溶液的pH值影
加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。 但也有可能使稳定性降低。
药物制剂的稳定性
Stability of Pharmaceutical Preparation
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第一节 概 述
o 药品稳定性是指原料药及制剂保持其物理、 化学、生物学和微生物学性质的能力。
o 稳定性研究目的：
n 考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线 等条件的影响下随时间变化的规律，
n 为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效 期的确定提供科学依据，
药物制剂稳定性主要包括： o 化学稳定性（水解、氧化） o 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂
崩解） o 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。
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研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程
一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能
CO OH OC OC H C OH
HO C H
维生素C
去氢抗坏血酸
CO OH
CO OH
+
H C OH
HO C H
CO OH
C H2 O H
C H2 O H
2,3—二酮古罗糖酸
草酸+ L-丁糖酸
⑶其他类药物 芳胺类（磺胺嘧啶钠）、吡唑酮类（氨基比林、安乃近）、 噻嗪类（盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）。
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1）许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化 （专属酸碱催化），其水解速率受pH值影响。
药物经水解反应的降解速度与pH的关系如图 所示（V型图） 此图说明药物在水解过程中有一个pH值可水 解速度降到最低，故这个pH值称为最稳定 pH，以pHm表示。
pH—速度图
措施：pH 调节剂常用盐酸、氢氧化钠，
响； （2）水解反应往往引起药物溶液的pH降低； （3）水解反应符合一级反应规律。
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酯类药物的水解
酯类药物是典型的具有较大水解性的药物，一般情况下，其水解 速度大于酰胺化合物，从结构上看，酯类中无机酸酯和低级脂肪
酸酯更易于水解。有机酯类药物(RCOOR’)的水解速度在结构上 取决于基团R和R’的电子效应(吸电子基团使C的正电荷增加而加 速水解；反之O则抑制水解)和空间效应。 O
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2．广义酸碱催化： 常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。
缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用。 措施： o 3．溶剂的极性影响
根据公式logk = logk∞- k′Z AZ B /ε
k—反应速度常数；ZAZB—离子或药物所带电荷；ε—溶剂介电常数;k∞—溶剂ε趋于∞时的反 应速度常数；k’—常数（给定系统，固定温度）
稳定性研究中的重要名词解释：
n 有效期：系指一段时间内，市售包装药品在规 定的贮存条件下放置，药品的质量仍符合注册 质量标准。
n 批次：指按相同的生产工艺在一次生产过程中 生产的一定数量的原料药或制剂，其药品质量 具有均一性。
n 上市包装：上市销售药品的内包装和其他层次 包装的总称。
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二、药物制剂稳定性的研究内容
n 保障临床用药安全有效。
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第一节 概 述
药物制剂稳定性及其意义
Ø 药物及药物制剂是一种特殊商品。 Ø 稳定性是用药安全的有效保证。 Ø 稳定性问题贯穿药物制剂研发、生产、及使用的全
过程。
安全性角度：(疗效下降，毒性及不良反应增加) ： 经济角度：药物不稳定，产品不稳定，则不是药品；
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第一节 概 述
⑵聚合（polymerization）：两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。 氨苄青霉素、甲醛、塞替派
3.脱羧 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光照下氧化 生成有色物质，所以注射液会变黄。
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第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
一、处方因素
1．pH值影响（液体制剂）
青霉素和头孢菌素类 在H+、OH-的影响下，β—内酰胺环裂环。 常用冻干粉针，临用前配制注射液
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二、氧化反应
⑴酚类药物 有酚羟基，如：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨 酸钠
⑵烯醇类： Ho OH
CH
CH2 O H O
O H 氧化 O
-2 H
OH
O
2H
CH
CH2 O H O
O 水解
H OH O
OH-
+ห้องสมุดไป่ตู้+
-
R C OR
H OH
RC
OH+ R OH
O N
O
COC2H5 O
COC2H5 O
H HC
H
COC2H5 O
(1)对硝基苯甲酸乙酯
(2)苯甲酸乙酯
(3)对甲基苯甲酸乙酯
水解速度：(1)>(2)>(3)
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酰胺类药物的水解
氯霉素(平面结构) 在pH7以下主要是酰胺水解。在pH 2-7范围内，pH对水 解速率影响不大。在pH6 最稳定。当pH<2或pH>8使水解速度加快。水溶液 对光敏感。
适用于离子与带电荷药物之间的反应
溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性 的方法去降低药物的水解速度。
措施：
4．离子强度影响（催化反应） 离子强度与药物降解速度符合公式
lgk = lgk0 + 1.02 Z AZ B μ 当 Z AZ B=0（中性药物）时，离子强度μ↗ ，k不变。 5．表面活性剂影响