P53及其最新发现概要

p53泛素化的新机制被发现（1）
题目：E4F1 Is an Atypical Ubiquitin Ligase that Modulates p53 Effector Functions Independently of Degradationp775 源自：Cell November 17, 2006: 127 (4) 来自：法国，德国，西班牙等国家的学者
P53及其最新发现
黄永业
P53的简单介绍（1）
• p53基因是一种肿瘤抑制基因，定位于人类17号染 色体短臂，编码p53磷蛋白。p53磷蛋白的正常功 能是调控细胞增殖。
P53的简单介绍（2）
• 现在已经证明，p53蛋白是人体内 最有效的对抗肿瘤的自然防御物。 • 中国已经批准了用于人类癌症的首 个基因治疗。
p53泛素化的新机制被发现（2）
摘要: p53的功能被多种翻译后修饰机制
所调控，包括Hdm2介导的泛素化作用，该 作用可使其蛋白酶体降解。 目前学者发现，P53相关因子E4F1可以 作为一个不典型的E3泛素链接酶，调控p53 效应，并且该过程不依赖于P53的降解 该研究证实了E4F1是p53的一个重要的翻 译后修饰调控因子，并通过对p53功能的调 控，影响着细胞的命运：究竟是生长停滞 还是凋亡。这一发现对于未来进一步研究 p53的功能具有重要意义。
MDMX的遗传放大导致p53在视网膜母 细胞瘤中失活（3）
• • 原文： Most human tumours have genetic mutations in their Rb and p53 pathways, but retinoblastoma is thought to be an exception. Studies suggest that retin oblastomas, which initiate with mutations in the gene retinoblastoma 1 (RB1 ), bypass the p53 pathway because they arise from intrinsically deathresistant cells during retinal development. In contrast to this prevailing theor y, here we show that the tumour surveillance pathway mediated by Arf, MD M2, MDMX and p53 is activated after loss of RB1 during retinogenesis. RB1 -deficient retinoblasts undergo p53mediated apoptosis and exit the cell cycle. Subsequently, amplification of th e MDMX gene and increased expression of MDMX protein are strongly sele cted for during tumour progression as a mechanism to suppress the p53 res ponse in RB1deficient retinal cells. Our data provide evidence that the p53 pathway is ina ctivated in retinoblastoma and that this cancer does not originate from intrin sically deathresistant cells as previously thought. In addition, they support the idea that MDMX is a specific chemotherapeutic target for treating retinoblastoma.
正 常 细 胞 中 的 活 动
Pຫໍສະໝຸດ Baidu3
•
已知的P53与细胞凋亡关系示意图
p53和癌症
• 在p53上的变异可导致将近半数的人类癌症。 • 大多数的这些突变是错义突变，它可以改变DNA一 个位点上的信息，导致细胞产生错误的p53基因， 使蛋白质链上某位点被错误的氨基酸所替换。在 这些突变中，p53的正常功能被阻遏了从而在受损 细胞中蛋白质也不能停止复制。如果这个细胞还 有其他导致失控增殖的突变，那么最终将导致肿 瘤。
P53新发现
P53新发现
• MDMX的遗传放大导致p53在视网膜母细胞瘤 中失活 • p53泛素化的新机制被发现 • p53蛋白两种作用之间的关系 • p53参与肿瘤与基质间的对话 • P53细胞凋亡机制重要新发现
MDMX的遗传放大导致p53在视网膜母 细胞瘤中失活(1)
题目：Inactivation of the p53 pathway in retinoblastoma 源自：《Nature》2006年11月2日443 卷7114期 来自：美国研究人员
MDMX的遗传放大导致p53在视网膜母 细胞瘤中失活(2)
• 摘要:
在多数人类肿瘤中，细胞肿瘤抑制基因Rb 和p53是失 活的。该规则的一个例外是视网膜母细胞瘤 （retinoblastoma），在这种肿瘤中，仅仅视网膜母细胞 瘤基因的突变，就足以从不要求p53失活的一种固有的抗 死亡细胞类型诱发肿瘤。 但这种观点可能是基于一个误解。人类视网膜母细胞 瘤表达野生型p53基因，所以过去人们假设p53通道是完好 的：在Arf-MDM2/MDMX-p53通道中的其他基因的状态没有 被考虑. 现在，研究人员在人类视网膜母细胞瘤中识别出了一 种遗传放大现象，它能抑制Arf-MDM2/MDMX-p53通道。重 要的是，由放大的基因编码的蛋白（MDMX）可能是对付少 儿癌症的药物的一个理想的作用目标。