埃索美拉唑的合成
埃索美拉唑合成工艺
N OCl2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridine H N SHO 5-Methoxy-1H -benzoimidazole-2-thiol +H N S O N O5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H -benzoimidazoleN H N S O N OO 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H -benzoimidazole缩合反应制备硫醚 500ml 三颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100。
C 温度计和加液管置于恒温水槽中。
烧瓶内加入苯并咪唑物26.8g （0.15mol ）、去离子水30ml 、NaOH6.0g(0.15mol)*3和乙醇200ml，搅拌溶解后加入氯甲基物33.3g （0.15），加热搅拌回流3h 。
反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=8-9，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水Na 2SO 4干燥。
过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体。
Scheme 9 Reagents and conditions: i) mCPBA, CH2Cl2, 92%. ii) Ti(O-iPr)4, (S,S)-diethyl tartrate, cumene hydroperoxide, N,N-diisopropylethylamine, Tol, H2O. iii) NaOH, acetonitrile, H2O, 62%.S-(- )-奥美拉唑的合成于三口烧瓶中依次加入5-甲氧基-2-[ [ ( 4-甲氧基-3 , 5-二甲基- 2-吡啶基) 甲基] 硫基]- lH-苯并咪唑57g 、乙酸乙酯200mL ，纯化水1.1mL，D-(-)-酒石酸二乙酯30.5mL和异丙醇钛(Ⅳ),50℃搅拌反应1h ，冷却至30℃，加入三乙胺l5. 5mL 和过氧化羟基异丙苯24.5mL。
埃索美拉唑的合成
埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S OCH 3OCH 3H 3C)，化学名为 (S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。
与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。
1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。
6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。
10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。
12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。
1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶(9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与 11 缩合得到 12[15]。
埃索美拉唑钠(镁)及其制剂的开发讲解材料
制剂开发过程及优化：详细 阐述埃索美拉唑钠(镁)制剂 的开发过程，包括处方设计 、工艺优化、质量控制等方 面的内容，以及针对制剂性 能的提升所进行的研究和改 进。
药理毒理学研究结果：介绍 埃索美拉唑钠(镁)在药理毒 理学研究方面的主要结果， 包括药效学、药代动力学、 安全性评价等方面的数据， 以证明其有效性和安全性。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
稳定性考察方案设计与实施结果
影响因素试验
将本品暴露在高温、高湿、强光条件下，观察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在高温、高 湿条件下稳定，但在强光条件下含量有所下降，提示本品应避光保存。
加速试验
将本品在加速条件下放置3个月，考察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在加速条件下稳定 ，符合相关要求。
埃索美拉唑钠(镁)为白色或类白色 结晶性粉末，无臭，无味。在水 中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮 中不溶。
药理作用及机制
药理作用
埃索美拉唑钠(镁)是一种质子泵抑制 剂，通过特异性地抑制胃壁细胞 H+/K+-ATP酶来阻断胃酸分泌的最 后步骤。
机制
埃索美拉唑钠(镁)在胃内转化为活性形 式后，与胃壁细胞的H+/K+-ATP酶的 α-亚基结合，从而抑制该酶的活性，减 少胃酸的分泌。
埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发讲解材 料
• 引言 • 埃索美拉唑钠(镁)介绍 • 制剂开发流程与策略 • 原料选择与质量控制 • 处方设计与优化 • 生产工艺研究与验证 • 质量研究与稳定性考察 • 总结与展望
目录
01
引言
目的和背景
阐述埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发过程
本次讲解旨在详细介绍埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂从研发到上市的整个过程，包括药物 设计、合成、制剂开发、药理毒理学研究、 临床试验及注册审批等环节。
埃索美拉唑镁肠溶片-耐信说明书
【通用名称】埃索美拉唑镁肠溶片【商品名称】耐信 Nexium【英文名称】Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets【成份】本品活性成份及其化学名称、化学结构式、分子式、分子量为：活性成份：埃索美拉唑镁化学名称为：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H －苯并咪唑镁三水合物化学结构式：分子式： C34H36MgN6O6S2·3H2O分子量：767.15主要成份相关链接：埃索美拉唑镁【性状】本药为肠溶片剂。
20 mg为浅粉红色，40 mg为粉红色，均为长椭圆双凸形。
赋形剂：单硬脂酸甘油酯40-55，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，氧化铁(红棕色，黄色)(E172)，硬脂酸镁，甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯共聚物(1：1)，30％分散剂。
微晶纤维素，人工石蜡，聚乙二醇，聚山梨酯80，交聚维酮，硬脂酰富马酸钠，糖球（蔗糖和黄色淀粉），滑石粉，二氧化钛(E171)，枸橼酸三乙酯。
【适应症】胃食管反流性疾病(GERD)－糜烂性反流性食管炎的治疗－已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗－胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且－愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡－防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发【规格】按C17H19N3O3S计（1）20mg（2）40mg【用法用量】药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。
对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中（不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解），搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。
微丸决不应被嚼碎或压破。
对于不能吞咽的患者，可将片剂溶于不含碳酸盐的水中，并通过胃管给药。
重要的是应仔细检查选择的注射器和胃管的合适程度。
准备工作及使用指导如下：通过胃管给药：1. 将片剂放入合适的注射器，并加入约25 mL水及5 mL空气。
埃索美拉唑镁的合成工艺精品资料
制备奥美硫醚时，采用不对称氧化法，产品收率高，手性纯度好，避免了采用拆分法中拆分试剂价格昂贵、物料损失大等缺点，氧化反应条件温和，方便可控。以水为溶剂制备埃索美拉唑镁，绿色环保，产品收率高。通过精制，滤除了产品中残存的无机镁盐，解决了产品镁离子含量超标和溶解度不合格等问题，产品纯度为99.88%，手性纯度ee值达到100%，总收率67.8%，各项检测指标达到药品注册要求。本工艺条件温和，操作简便，生产成本低，绿色环保，适用于工业化生产。
2.3埃索美拉唑镁粗品（6）的制备埃索美拉唑钾盐粗品33g，溶于60mL水，缓慢滴加33mL（3.16mol/L）硫酸镁水溶液，滴毕，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼用40mL水洗涤，40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品（6）（30.3g，收率91.8%），HPLC检测纯度99.13%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%（文献[8]：收率83.3%）。
2.2埃索美拉唑钾盐（5）的制备于250mL四口瓶中加入甲苯（185mL），化合物(4)（39.0g，0.12mol），D-(-)-酒石酸二乙酯（4.3mL，0.025mol），搅拌下加热至50℃，在此温度下反应20min；加入异丙醇钛（3.6mL，0.12mol），保温反应45min；冷却反应液至30℃，加入二异丙基乙基胺（3.1mL，0.018mol），滴加过氧化氢异丙苯[20.0g，含量87%（GC法），0.12mol]，控制滴加速度以保持反应温度在28~32℃；滴毕继续反应2h。加入甲醇钾（12.3g，0.18mol）溶液（溶解于醇中），搅拌析晶；过滤，滤饼35℃真空干燥，得埃索美拉唑钾（5）（41.5g，收率91.4%），HPLC检测纯度97.52%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值98.78%（文献[3]：收率74%）。
埃索美拉唑合成工艺
埃索美拉唑合成工艺嘿，你有没有想过那些能治疗肠胃疾病的神奇药物是怎么来的呢？今天呀，我就来给你讲讲埃索美拉唑的合成工艺，这可真是一个相当有趣的过程呢。
我有个朋友叫小李，他就在一家制药厂工作。
有一次我们聊天，他就跟我提到了埃索美拉唑。
他那眼睛里都闪着光，对这个药可熟悉了。
他说，埃索美拉唑的合成就像是一场精心策划的魔术表演。
首先得从原料说起。
这原料就像是盖房子的砖头一样重要。
埃索美拉唑的合成原料可不是随随便便就能找来的，得经过严格的筛选和检验。
那些化学家们，就像一群挑剔的美食家，对每一种原料都要反复打量、研究。
合成的第一步就像是在黑暗中摸索着找到正确的路。
化学家们要通过特定的化学反应，让这些原料开始发生变化。
这反应条件可讲究了，温度得刚刚好，就像我们烤蛋糕一样，温度高一点或者低一点，那蛋糕可就不是那个味儿了。
我就问小李：“这温度控制有那么难吗？”小李白了我一眼说：“你以为呢？差个几度，整个反应可能就失败了，那可就全白费了，就像你煮面条，水还没开就把面扔进去，最后煮出来的能好吃吗？”在反应的过程中，还会产生很多中间产物。
这些中间产物就像是接力赛中的接力棒，一个环节接着一个环节。
每一个中间产物都得好好地分析、检测，确保它是合格的，才能进行下一步的反应。
这时候的化学家们，就像超级侦探一样，不放过任何一个可疑的细节。
我又好奇地问小李：“那这些反应都是在什么容器里进行的呢？”小李兴奋地给我比划着说：“那都是特制的反应容器，就像一个个小城堡，为反应提供特定的环境。
这些容器的材质、大小、形状都是经过精心设计的。
”接下来就是关键的步骤了，要对中间产物进行进一步的修饰和转化，让它更接近埃索美拉唑的最终结构。
这一步就像是给一件还未完成的艺术品进行最后的雕琢。
每一个化学键的断裂和形成，都像是艺术家手中的刻刀，精准而又细致。
然后就是提纯了。
这提纯可不容易啊，就像从一堆沙子里把金子找出来一样。
要把目标产物从各种杂质中分离出来，采用的方法也是多种多样的，像结晶、萃取之类的。
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埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S OCH 3OCH 3H 3C)，化学名为 (S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。
与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。
1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。
6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。
10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。
12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。
1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶(9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与 11 缩合得到 12[15]。
再由“1.1”法制得 1。
1.1.3 3 与甲基锂反应得到 2,3,5- 三甲基吡啶(13)[16,17]，13 经间氯过氧苯甲(mCPBA) 或双氧水氧化[17-19]及硝化反应得到 4- 硝基 -2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (15)[16-21]，15 经甲醇钠取代得到4- 甲氧基 -2，3，5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (16)[19,22]，16 经酰化后重排水解得到 9[19,22]。
再由“1.1.1”法制得 1。
1.1.4 15 经乙酐酰化后重排得到 3,5- 二甲基 -4- 硝 基 -2- 羟甲基吡啶 (18)[23,24]，18 经氯代后得 3,5- 二甲基 -4- 硝基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐 (19)[24]，19 经甲醇钠取代后与 11 缩合得到 12[24-26]。
再由“1.1.1”法制得 1。
1.2 以 2- 甲基乙酰乙酸乙酯 (20) 为原料1.2.1 20 与液氨反应[10]，再与甲基丙二酸二乙酯环合得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二羟基吡啶 (22)[17,26]。
22 经氯代得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二氯吡啶 ( 23)，23 经钯炭催化还原得到 13[17,26]。
再经“1.1.3”或“1.1.4”法制得 1。
或 23 经钯炭 / 硫酸催化氢化还原得 2,3,5- 三甲基 -4- 氯吡啶 (24)[17,26]，24经甲醇钠取代得到 2,3,5- 三甲基 -4- 甲氧基吡啶(25)[17,26,27]，再经双氧水氧化得到 16[17,26,27]，16 经酰化后重排水解得到 9[17,22]。
再由“1.1.1”法制得 1。
1.2.2 24 经 mCPBA 或双氧水氧化得到 2,3,5- 三甲 基 -4- 氯吡啶 -N- 氧化物(26)[17,27]。
26 经甲醇钠取代得到 16[17,28]，再由“1.2.2”法制得 1。
或 26 经乙酐酰化后重排水解得到 3,5- 二甲基 -4- 氯 -2- 羟甲基吡啶 (27)[17,27,28]，27 经甲醇钠取代得 9[29]。
再由“1.1.1”或“1.2”法制得1。
或27 经氯代得到3,5-二甲基-4- 氯-2- 氯甲基吡啶(33)[28]，与11 缩合[28]后再与甲醇钠发生取代反应得到12[7]。
再由“1.1.1”法制得1。
1.3 以1- 羟基-2- 甲基-1- 戊烯-3- 酮(28) 为原料28 与四氢吡咯缩合得到2-甲基-1-( 1- 吡咯烷基)-1- 戊烯-3- 酮(29)。
29 在草酰氯作用下环合，再经硼氢化钠还原、氨化得到3,5- 二甲基-2- 羟甲基-4- 吡啶酮(32)。
32 经氯代得到33[30]，最后由“1.2.2”法制得1。
2 拆分法前法中制得的12 经mCPBA 氧化得到奥美拉唑(35)[6,31]。
35 经包结拆分法( 拆分剂(S)- 联二萘酚] 得到1[32-34]，纯度93.9％[HPLC 归一化法)，ee 值100％；也可经模拟移动床色谱[ 固定相纤维素三苯基氨基甲酸酯- 氨丙基硅胶(1 ∶4) ；流动相乙醇- 二乙胺(100 ∶5) ；检测波长254 nm] 拆分得到1[35]，纯度99.48％(HPLC 归一化法)。
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