9格列卫治疗CMLPPT课件

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CML的定义
2001年WHO定义 CML是一种起源于骨髓内异常多能干细 胞并持续伴有Ph染色体和/或Bcr-Abl融合 基因表达的骨髓增殖性疾病
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CML发病史
1841英国格拉斯哥Craigie首先报道一例 表现为白细胞增多、脾大伴发热的CML 患者，二年后又报道一类似患者。
1845英国爱丁堡Bennett首先对CML进行 了尸检。
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CML遗传学疗效标准
细胞遗传学完全缓解: 无Ph染色体 主要细胞遗传学缓解: Ph染色体
﹤35% 次要细胞遗传学缓解: Ph染色体
35~99%
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Clinical Features of CML
CML is a clonal expansion of hematopoietic progenitor cells characterized by myeloid hyperplasia, leukocytosis with basephilia, and splenomegaly;
胞核,属非受体型酪
的SH结构域,其SH1
氨酸激酶(PTK)家族
可负调P145的PTK活
即Src癌基因家族
性,机制与封闭P145C
末端富含脯氨酸的
PTK区域有关
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P210bcr/abl融合蛋白特征
定位于胞浆，能与细胞骨架肌动蛋白结合 具有异常的酪氨酸激酶活性 其作用底物包括Ras相关的信号传递分子 阻 而断 阻一 止些 细凋 胞亡凋诱亡导剂产生的细胞色素C的释放 通过上调凋亡相关基因Bcl-XL而阻止细胞凋亡
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肿瘤治疗理论的发展
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特异性酪氨酸激酶抑制剂格列 卫（Gleevec，Glivec，STI571 ）
人工合成 曾称为CGP57148 2-苯氨基嘧啶衍生物 主要成分甲磺酸 Abl及Abl相关基因Arg、c-Kit、PDGF和
Bcr/Abl特异性 TKI
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格列卫结构
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Bcr基因特征
全长130Kb,编码4Kb和 转录本广泛表达于髓系
6.7Kb二种mRNA,共21个 细胞、淋系细胞和成纤
外显子,断裂发生于
维细胞
5.8Kb的与裂点丛集区, 在Ph克隆细胞中,丝氨酸
含5个外显子,外显子
/苏氨酸激酶区域对激活
（expressed region，exon) 与转化酪氨酸激酶活性
以格列卫为代表的慢性粒细胞白 血病分子靶向治疗的研究进展
苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所 张日
1Fra Baidu bibliotek
概述
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Ras、STAT诱变表达 Bcr/Abl克隆的细胞为 GF非依赖性增殖
P210激活PI3K/Akt途 径,上调Bcl-XL,从而阻 断细胞凋亡途径
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Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
P210与肌动蛋白结合 增强,促发细胞骨架 蛋白如FAK、paxillin 磷酸化,使粘附分子 受体功能异常,幼稚 细胞释放入血
P210可抑制线粒体下 游Cyt C和半胱氨酸 蛋白酶家族(caspase 家族),引起凋亡受抑
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BCR/ABL对细胞影响
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Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
由于CML发生与发展涉及到Bcr/Abl及其 下游链式信号传导分子与PTK激酶,因而, 这些病变基础理所当然成了CML分子靶 向治疗的理想的靶分子
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Bcr/Abl融合蛋白与CML关联
受致死量辐照的小鼠 注射P210蛋白后,可 产生CML临床表现, P190和P230也可诱 导类似现象
P210表达比正常高5 ~10倍的PTK活性,致 Y177自身磷酸化,Grb2 变构,Ras/MAP-K异常 激活
P210使Jak2、STAT1、 STAT5磷酸化
了CML治疗史上新篇章，现在, 国际上已将格列卫列为 CML的一线治疗药物
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CML预后预测
1984年,Sokal以年龄、脾脏大小(肋中线 下cm)、plt数(x109/L)及血中原粒细胞% 为变数，提出危险预测公式为： RR(risk ratio)=0.0116(年龄-43.3)+ 0.0345 (脾-7.51) +0.188 (plt / 700)2-0.563) + 0.087 (原粒-2.1) RR<0.8为低危(60月)、0.8~1.2为中危 (46月)、 >1.2为高危(32月)
1846德国柏林Virchow描述CML尸检结果 为脾脏肿大、血管内密布脓样团块。
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CML治疗史
1865年Lissauer首创砷剂治疗CML，但资料不 详
1882年Holmes也报道砷剂治疗CML，但19世 纪无CML治疗成功的报道
20世纪初放疗问世，并作为CML标准化治疗达 50年之久
二次大战后，马利兰治疗CML问世 1960s放疗淘汰，马利兰作为治疗首选
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CML治疗史
1970s Hu问世并逐渐取代马利兰，同时, α-IFN被用于 CML的治疗
1980s Allo-SCT进入CML治疗，使部分患者获长期缓解 1990s末期, 法国提出干扰素联合Ara-C为非移植CML的
最佳治疗，但该观点最近被意大利研究资料所质疑 1999 美国Druker提出STI571(格列卫)治疗CML，揭开
外显子1既可激活Bcr/Abl 相当关键
转化,又可编码与信号传
导蛋白及SH2高度结合
的丝氨酸/苏氨酸激酶
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Abl基因特征
基因全长230Kb,编码 Src癌基因家族是与
6Kb和7Kb二种mRNA, 癌基因转化及生长因
共11个外显子, 编码 子受体有关的活性酶,
蛋白P145,定位于细
含Src基因产物同源
hallmark of CML is the formation of a bcr-abl
gene as the result of Ph chromosome, t(9;22) (q34;q11) in over 90% of patients;
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Philadelphia chromosome