Sorafenib治疗进展期原发性肝癌[1]
肝癌治疗的药物有哪些？
肝癌治疗药物有哪些？原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，据数据统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。
其中，肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的90%以上，日渐成为全球重大的健康问题。
日前，欧洲肝脏研究学会（EASL）基于最新的循证医学证据，对其2012年发布的《肝细胞癌诊疗指南》进行了更新，以帮助医生和医院优化肝细胞癌患者的诊断和治疗。
在全身治疗方面，Sorafenib（索拉非尼）是肝细胞癌（HCC）标准一线全身治疗药物，适用于肝功能完好（Child-Pugh分级A级）和晚期肿瘤（BCLC-C）患者，或局部治疗后进展或不适合用于局部治疗的患者。
同样被推荐用于一线治疗肝细胞癌（HCC）的药物，还有Lenvatinib（乐伐替尼）。
它适用于肝功能完好（Child-Pugh A级），一般状况良好和晚期肿瘤- 无门静脉主干侵袭的BCLC-C - 或那些肿瘤进展或不适合局部治疗的患者。
值得一提的是，Regorafenib（瑞戈非尼）被推荐作为二线治疗对索拉非尼耐受和进展的患者，并具有良好的肝功能（Child-Pugh A类）和良好的状态。
要知道，2017年之前还没有被临床证明或获批治疗晚期肝细胞癌（HCC）的二线治疗方案。
Regorafenib是一种口服多激酶抑制剂，可阻断数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用。
除了VEGFR 1~3之外，该药还可以抑制各种癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括TIE-2，RAF-1，BRAF V600，KIT, RET, PDGFR及FGFR，每种激酶单独和联合调控肿瘤的生长、基质微环境的形成及疾病的进展。
目前Regorafenib已获全球90多个国家批准治疗转移性结直肠癌（mCRC），并获全球80多个国家批准治疗转移性胃肠道间质瘤（mGIST）。
2017年5月，美国FDA正式批准Regorafenib用于既往接受索拉非尼治疗期间病情进展的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的二线治疗，从而使其成为美国FDA近10年来批准的首个肝癌新药。
原发性肝癌TACE术后复发进展的探究
原发性肝癌TACE术后复发进展的探究原发性肝癌是指起源于肝脏的恶性肿瘤，占据肝脏肿瘤的主要成分。
根据统计数据显示，原发性肝癌在全球范围内都是一种常见的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区更为突出。
由于原发性肝癌的隐匿性和快速发展的特点，使得该疾病的预后通常较差。
传统的治疗方式包括手术切除、术后辅助化疗和放疗，但是由于肝脏位置特殊，很多患者无法接受手术治疗，导致治疗效果不佳。
经过多年的研究和实践，经动脉导管栓塞术（TACE）成为一种常见的非手术治疗方法。
TACE是通过导管插入动脉，将肝癌的血液供应动脉性供血阻断，从而抑制肿瘤的生长，减轻症状，并给予局灶化学治疗药物，以达到抑制肿瘤继续发展的目的。
TACE操作简单、效果肯定，但是在术后容易出现复发进展的问题。
TACE术后复发进展是指在接受过TACE治疗的肝癌患者，肿瘤在一段时间内出现新的病灶或者旧病灶进展。
导致TACE术后复发进展的原因有很多，主要包括肿瘤的特殊性、肝脏血供网络的复杂性以及肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。
原发性肝癌具有多样性的基因变异，不同的基因变异可能使肿瘤对化疗药物产生耐药性。
肝脏是一个高度血供的器官，肝癌主要通过动脉供血，而TACE主要通过阻断肿瘤的动脉供血来治疗肝癌，但是肝癌在血液循环系统中还是可以获得氧气和营养物质，从而继续生长和扩散到其他部位。
为了探究TACE术后复发进展的原因以及可能的治疗方式，需要对肝癌的生物学特点进行深入研究。
近年来，随着基因测序技术和生物信息学的发展，人们对肝癌的基因变异和耐药机制有了更深入的了解。
研究发现，肝癌细胞中常见的突变基因包括TP53、CTNNB1、KRAS等，这些基因突变可能是导致肿瘤耐药性的原因之一。
一些研究还发现了一些关键的信号通路在肝癌的发生发展中起到重要的作用，如Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、Ras/ERK等信号通路，这些信号通路的异常激活可能也是导致肝癌复发进展的原因之一。
通过深入研究肝癌的基因变异和信号通路异常激活的机制，有可能为TACE术后复发进展提供新的治疗策略。
索拉非尼诱导肝癌细胞凋亡信号通路的研究进展 张朝亚
ｄｏｉ： １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１６． ０４． ０４８ 收 稿 日 期 ： 修 回 日 期 ： ２０１５ － ０９ － １５ ； ２０１５ － １１ － ０９ 。 基 金 项 目 ： 国 家 自 然 科 学 基 金 （ ３１２４００２５ ， ３１３７１４２５ ）； 辽 宁 省 自 然 科 学 基 金 （ ２０１３０２３０５６ ） 作 者 简 介 ： 张 朝 亚 （ 男 ， 主 要 从 事 介 入 治 疗 和 放 射 诊 断 学 １９８９ － ）， 研 究 。 通 信 作 者 ： 赵 相 轩 ， 电 子 信 箱 ： ｚｈａｏｘｘ＠ ｓｊ － ｈｏｓｐｉｔａｌ． ｏｒｇ； 卢 再 鸣 ， 电 子 信 箱 ： ｌｕｚｍ＠ ｓｊ － ｈｏｓｐｉｔａｌ． ｏｒｇ。
ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ － ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｈｏｔ ｔｏｐｉｃ． Ｍａｊｏｒ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｃｌｕｄｅ Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ Ｊａｋ ／ Ｓｔａｔ ＰＩ３Ｋ ／ Ａｋｔ ／ ｍＴＯＲ
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激 酶 及 其 介 导 的 路 在 肿 瘤 细 胞 的 分 Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ 通 裂 、 分 化 、 增 殖 、 转 移 以 及 凋 亡 过 程 中 有 显 著 作 用 。所 有 真 核 细 号 转 导 通 路 ， 通 过 胞 中 均 存 在 Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ 信 Ｒａｆ ／ Ｍｅｋ ／ Ｅｒｋ 的 ［］表 特 异 性 级 联 磷 酸 化 将 信 号 传 入 细 胞 核 内 。有 研 究 明 ， 在 大 部 分 肝 癌 患 者 中 ， 酶 存／ Ｅｒｋ 信 号 通 路 可 被 常 见 的 肝 癌 致 病 因 素 激 活 ， 常 见 因 素 如 ＨＢＶ 或
Sorafenib治疗进展期原发性肝癌
疗渐露锋芒 。所谓分子靶 向治疗 是 以肿瘤发 生发展中的 关键大分子为靶 向， 特异性 阻断肿瘤 细胞的信号转导 ， 来
控制其基 因表 达和改 变其 生物学 行为 ； 或者 通过抑制 肿 瘤血管生成 ， 而抑 制肿瘤 细胞 的生长 和繁殖 ， 从 积极 发挥
抗 肿 瘤作 用 。
疗包括以外科治疗为 主的综合性治 疗方法 。外科治疗是
氨酸激酶 ＫＩ Ｔ和 Ｆ Ｔ－ Ｌ ３以及 Ｒ ｆＭＥ Ｅ Ｋ途径 中丝 ａ／ Ｋ／ Ｒ
氨酸 氨酸激酶 ， 抑Ｖ Ｇ Ｒ和 Ｐ Ｇ Ｒ， ＥＦ Ｄ Ｆ 及下
游抑制 Ｒ ｆＶ ＫＺ Ｒ ａＡ Ｉ Ｅ Ｋ途径 中丝氨 酸／ Ｅ 苏氨酸激酶 ， 抑制 肿瘤新生血管 的形成和切断肿瘤 细胞 的营养供 应而达到 遏制肿瘤生长 的目。因此它可 以起到抗肿瘤血 管生成和 抑制肿瘤 细胞增值的双重作用［ Ｉ。 ２ Ｊ
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１４・ ５
Ｊ至ｆｎ 药 ｒｃ ｏａ ｉ医ｃｉ ｅ ｕｌＣ要 ｅｎ ｃ ｒ用临ａ ｄｅ志ｔ ｎ １ｌ ｉ ｎａ ｉ Ｍ ｉ Ｐｉ ｏ ｃ 鸯
…” …卷…… ２０第４第７ ０年 ｌ ｌ ｌ… … 期
Ｓ ｒ ｆｎｂ治 疗 进 展 期 原 发 性 肝 癌 ｏ ａｅ ｉ
吴 小忠 ， 杨 民
２ ２ Ｓ ｒ ｅｉ 其 他 晚 期 肿 瘤 的 作 用 ． ｏａ ｎ ｆ ｂ对
远处微小转移 以及手术后肝癌 的高复发率 。同时在我国 存在供 肝来 源 、 治疗经 费、 合并 肝炎病 毒感染 等问题 ， 许
多肝癌患者在等 待移植 中病情 恶化 甚至 死亡 ， 或者 移植
手术后肝癌复发。因此外科手 术切 除和肝移植虽然有 可 能治愈肝癌 ， 治愈率仅有 １ ％左右［ ， 以手术切除或 但 ５ ６难 １ 者 已有远处转 移 的肝癌 患者 中位 生存 时 间仅 有数 月 ７ 。
肝癌中索拉非尼的耐药机制
合 可 激 活 Ras / Raf / MEK / ERK 信 号 通 路，再 在 细 胞 核 中 上述四种核心蛋白激酶发生磷酸化，进而调控基因转录 。 [14] 多 数 研 究 揭 示，Ras / Raf / MEK / ERK 通 路 的 异 常 激 活 常 常 导 致 肝 细 胞 癌 [8]。Hoffmann 等 证 实 Ras、MEK、ERK 的 mRNA 水 平 分 别 在 33%、40%、50% 的 肝 细 胞 癌 患 者 中 过 表 达 [15]。Liu 等研究表明，在肝硬化和肝癌中，Raf 及其下游基 因 MEK、ERK 的表达上调。研究表明，在 HCC 中 Ras / Raf / MEK / ERK 信号通路的异常激活对肿瘤生长、存活、迁移以 及靶向治疗耐药的机制极为重要 [16-18]。Zhang 等人研究发现， 下调 pERK 可能与肝细胞癌对索拉非尼耐药有关 。 [19] 报道 证实，MAPK 家族中的另一成员 c-Jun N 末端激酶（JNK）可 预测 HCC 对索拉非尼的敏感性 。 [20] Hagiwara 等检测了在索 拉非尼治疗之前 39 例晚期 HCC 患者肿瘤标本中 JNK 活性， 并发现无应答组的肿瘤中磷酸化 c-Jun 的表达水平和 JNK 的活性都更高 。 [20]
索拉非尼（sorafenib）是由 Bayer 和 Onyx 公司联合研发 的 一 种 口 服 多 激 酶 抑 制 剂，可 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖、血 管 生 成 还可促进肿瘤细胞凋亡，现已批准用于治疗晚期肾细胞癌和 肝细胞癌 [5]。通过抑制 Ras/Raf/MEK/ERK 信号转导途径中 的丝氨酸 - 苏氨酸激酶 B-Raf 和 Raf-1 的活性，索拉非尼可 抑制肿瘤细胞增殖。此外，通过靶向于血管内皮生长因子受 体（VEGFR）-1/2/3、肝细胞因子受体（c-Kit）、血小板衍生生 长因子受体（PDGFR-β）及其他受体酪氨酸激酶，索拉非尼可 抑制血管生成 。 [6,7] 索拉非尼通过抑制 eIF4E 磷酸化和抗凋 亡因子 Mcl-1 的翻译下调 [8,9] 或通过逐步增加与自噬转向凋 亡相关联的内质网应激而促进细胞凋亡 。 [10]
肝癌的药物治疗化疗药物的选择和作用机制
肝癌的药物治疗化疗药物的选择和作用机制肝癌的药物治疗：化疗药物的选择和作用机制肝癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内急剧上升。
药物治疗是肝癌的重要治疗手段之一，其中化疗药物的选择和作用机制是治疗效果的关键。
本文将介绍肝癌治疗中常用的化疗药物，并探讨其作用机制。
一、索拉非尼（Sorafenib）索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是临床上应用最为广泛的一线化疗药物。
它通过抑制肝癌细胞中多个信号通路的激活，发挥抗肿瘤作用。
索拉非尼可通过抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成以及抗凋亡等途径，抑制肿瘤的生长和扩散。
二、顺铂（Cisplatin）顺铂是一种常用的铂类化疗药物，在肝癌治疗中也得到广泛应用。
其作用机制主要是通过与DNA结合，干扰DNA的复制和修复过程，使肿瘤细胞发生死亡。
此外，顺铂还能够抑制肿瘤细胞的细胞分裂，阻碍肿瘤生长。
三、多西他赛（Docetaxel）多西他赛是一种微管抑制剂，通过干扰肿瘤细胞微管的动态平衡和正常分裂，阻止肿瘤细胞的增殖和扩散。
多西他赛在肝癌治疗中可单独应用或与其他化疗药物联合使用，以增强治疗效果。
四、替吉奥（Tegafur）替吉奥是一种口服的氟尿嘧啶类药物，在肝癌化疗中被广泛使用。
替吉奥可进入肿瘤细胞内，转化为氟尿嘧啶酸，抑制DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
五、奥沙利铂（Oxaliplatin）奥沙利铂是一种铂类化疗药物，通过与DNA结合形成DNA串联物，干扰DNA的修复过程和正常细胞分裂，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。
奥沙利铂通常与其他化疗药物联合使用，以提高治疗效果。
六、化疗药物的作用机制化疗药物通过不同的作用机制，发挥对肝癌细胞的抗肿瘤作用。
这些作用机制主要包括：1. 抑制肿瘤细胞增殖：化疗药物可以通过不同途径抑制肿瘤细胞的增殖，如抑制DNA和RNA的合成，阻止细胞周期的进行等。
2. 干扰DNA修复：许多化疗药物通过与DNA结合形成DNA串联物或交联物，干扰DNA的修复过程，导致肿瘤细胞死亡。
索拉非尼治疗晚期原发性肝癌18例疗效及不良反应分析
索拉非尼治疗晚期原发性肝癌18例疗效及不良反应分析崔勇霞,罗执芬,周建炜,周 云(河南省人民医院肿瘤内科,河南郑州,450003)摘 要:目的 评价索拉非尼治疗晚期肝细胞性肝癌的疗效及安全性。
方法 总结2009年10月~2011年6月本科应用索拉非尼治疗的18例晚期原发性肝癌患者的临床资料。
观察其临床疗效、平均病情进展时间、6个月及1年生存率、生存质量和不良反应。
结果 服药8周后,18例患者均为稳定(100.00%);服药后16周后,1例患者腹水消失,为部分缓解(5.56%),13例为稳定(72.22%),4例为进展(22.22%)。
平均服用索拉非尼时间11.9月,平均病情进展时间5.8个月。
6个月生存率94.44%(17/18),1年生存率50.00%(9/18)。
生存质量改善6例(33.33%),稳定8例(44.44%),下降4例(22.22%)。
大多数患者为1~2级毒副反应。
结论 索拉非尼可提高晚期肝细胞性肝癌患者的6个月及1年生存率,且耐受性良好。
关键词:索拉非尼;晚期原发性肝癌;毒副反应中图分类号:R 735 7 文献标志码:A 文章编号:1672-2353(2011)23-0083-02Analysis of effects and adverse reactions of Sorafenibon 18cases with advanced hepatocellular carcinomaC UI Yong -xia,LUO Zhi -fen,ZHOU Jian -wei,ZHOU Yun(H enan Pr ovincial Peop le s H osp ital,Zhengz hou ,H enan,450003)ABSTRAC T:Objective T o evaluate the efficacy and adverse reactions of Sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma.Methods The clinical data of 18cases w ith hepato -cellular carcinoma who w ere treated w ith Sorafenib from October 2009to June 2011w ere summa -rized.The objective effect,progression time,survival rate of six months and one year,quality of life and adverse reactions w ere evaluated during the treatment.Results After 8w eeks,18patients achieved SD (100.00%).After 16w eeks,one patient received PR (5.56%),13patients achieved SD (72.22%)and 4patients got PD (22.22%).T he median progression time w as 5.8months,the 6-month survival rate was 94.44%(17/18),and one-year survival rate w as 50.00%(9/18).The quality of life showed that 6cases (33.33%)w ere improved,8cases (44.44%)w ere stable,4cases (22.22%)w ere decreased.M ost adverse reactions occurred in level 1and 2.C on -clusion Sorafenib can improve 6-month and 1-year survival rate of patients w ith advanced hepa -tocellular carcinoma,and is w ell tolerated.KEY WORDS:Sorafenib;advanced,hepatocellular carcinoma;adverse reactions 原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,据统计,我国每年肝癌发病人数约34.7万,占全球肝癌人数的55%,而每年死于肝癌约32.3万人,占全球死亡人数的45%。
肝癌的一线治疗方案有哪些药物
肝癌的一线治疗方案有哪些药物肝癌的一线治疗方案有哪些药物肝癌是一种极其严重的疾病，常常在晚期才被发现，治疗难度较大。
在肝癌治疗中，药物治疗是不可或缺的一部分。
在本文中，我们将介绍肝癌的一线治疗方案所使用的药物，包括索拉非尼、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、多西他赛、伊立替康以及舒尼替尼。
一、索拉非尼索拉非尼（Sorafenib）是目前治疗肝癌的一线口服药物。
经过多项临床试验，已被证实可以显著延长肝癌患者的生存期。
索拉非尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肝癌细胞的增殖和血管生成。
不过，索拉非尼的使用可能会伴随一些副作用，如皮疹、手足综合症、腹泻等。
二、利妥昔单抗利妥昔单抗（Rituximab）是治疗B细胞淋巴瘤的常用药物，但也被证实对于肝癌的一线治疗具有一定疗效。
利妥昔单抗是一种单克隆抗体，可以定位于肝癌细胞表面的CD20受体上，激活免疫系统杀死癌细胞。
利妥昔单抗的副作用较少，但可能会出现感染、过敏反应等。
三、贝伐珠单抗贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单克隆抗体。
它可以抑制肝癌细胞的血管生成，从而使细胞缺氧死亡。
经过临床试验，贝伐珠单抗已被证实可以延长肝癌患者的生存期。
尽管贝伐珠单抗的副作用较少，但也可能会出现高血压、出血等，需要密切监测。
四、多西他赛多西他赛（Docetaxel）是一种来自紫杉醇的药物，可以抑制肝癌细胞的分裂和增殖。
它通常与其他药物联合使用，以提高疗效。
多西他赛的副作用较多，包括骨髓抑制、神经病变等。
五、伊立替康伊立替康（Irreversible Electroporation，简称IRE）是一种介入治疗方法，可以在不切除肿瘤的情况下通过电压作用使肿瘤细胞死亡。
IRE的疗效已被多项临床试验证实，并且具有较少的副作用。
六、舒尼替尼舒尼替尼（Regorafenib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肝癌细胞的生长和血管生成。
它通常用于对索拉非尼等其他治疗方法失败的肝癌患者。
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究索拉非尼是一种小分子抗癌药物，主要用于治疗肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤。
这种药物的研究从20世纪90年代开始，经过多年努力，终于于2005年获得了美国FDA的批准上市。
本文将从索拉非尼的化学结构、药理学作用机制、药物安全性和临床应用等方面进行介绍。
一、化学结构索拉非尼（Sorafenib）是一种有机分子化合物，化学名为4-（4-（苯氨基）苯基）-1H-吡咯并[3，4-d]吡咯-2（1H）-酮，其分子式为C21H16ClF3N4O3。
索拉非尼结构中含有苯环、吡咯环和氟、氯等卤素原子，能够有效干扰肿瘤细胞的信号传导通路，抑制其生长和扩散。
二、药理学作用机制索拉非尼的药理学作用机制主要包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成和干扰肿瘤细胞信号通路等。
具体的作用机制如下：1. 抑制肿瘤细胞增殖：索拉非尼能够抑制Raf-1和B-Raf蛋白的活性，抑制MAPK/ERK和JNK信号通路的活化，阻断肿瘤细胞细胞周期的G1/S转换，从而减少肿瘤细胞的增殖。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：索拉非尼能够诱导肿瘤细胞内部的氧化应激反应，增加ROS积累，损伤肿瘤细胞的DNA和蛋白质等生物分子结构，导致肿瘤细胞自我凋亡。
3. 抑制肿瘤血管生成：索拉非尼能够通过抑制VEGFR、PDGFR 等受体的活性，干扰血管生成过程，减少肿瘤的供血，并增加肿瘤细胞的缺血和缺氧状态。
4. 干扰肿瘤细胞信号通路：索拉非尼能够抑制mTOR和AKT等信号通路的活性，干扰肿瘤细胞的代谢、生长和凋亡。
三、药物安全性索拉非尼作为抗癌药物，具有一定的副作用和安全性问题。
常见的副作用包括手足综合征、皮疹、高血压、腹泻、乏力等。
严重的副作用包括心肌梗死、肝损害、出血等。
因此，在治疗过程中，必须严格掌握患者的生命体征和药物剂量等，以避免不良反应的发生。
四、临床应用索拉非尼已经被广泛用于肝癌、肾癌和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗中。
在肝癌治疗中，索拉非尼具有显著的效果，能够减缓肿瘤的生长和扩散，延长患者的生存期。
Sorafenib对肝癌肝移植术后肿瘤转移复发大鼠的治疗作用
Sorafenib对肝癌肝移植术后肿瘤转移复发大鼠的治疗作用邹伟伟;杨振林;程凯【期刊名称】《中国现代普通外科进展》【年(卷),期】2011(014)002【摘要】Objective: To investigate the treatment of tumor recurrence with Sorafenib after orthotopic liver transplantation for primary carcinoma of liver in rats. Methods: Portal vein injection of Walker-256 cancer cells to establish models of metastasis and recurrence of liver after liver transplantation in rat. The rats were randomLy divided into 4 groups(n=16):Control group(group A), Sorafenib low-dose group (group B), Sorafenib middle-dose group (group C), Sorafenib high-dose group (group D), moreover, a normal group (group E,n= 5). Eight rats of each group were chosen 20 days after operation to have observation of pathological changes in liver, which were made with hematoxylin-eosin sectioning(HE); 8 rats of each group were chosen 20 days after operationto test the alanine amino transferase(ALT), aspartate aminotransferase(AST) and bilirubin(TB) of vein blood ;The serum level ofvascular endothelial growth factor (VEGF) were tested by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA); microvessel density(MVD) level of liver tissues were detected by immunohistochemistry; survival time of remaining 8 rats from control group and experimental groups of Sorafenib were observed, Results: There were no differences in tumor metastasis and recurrence among controlgroup and Sorafenib experimental groups, for it could be found metastasis and recurrence in rat liver of each group,however, Sorafenib experimental groups had signifcantly higher ratio of cancer cell apoptosis, lower ratio of necrosis of liver cells compared with control group; The serum level of ALT、AST、TB in each experimental group of Sorafenib were generally lower than that of control group(P＜0.05), Serum level of VEGF in each experimental group of Sorafenib were generally lower than that of control group(P＜0.05), MVD counts of liver in each experimental group were smaller than that of control group(P＜0.05), survival rate of middle-dose group and high-dose group were higher(P＜0.05). Conclusions: Sorafenib can reduce concentration of VEGF in serum of rat, which could inhibit angiogenesis of tumor, then tumor growth, as well as invasion to normal liver cells, and liver function damage was slighter, survival time were prolonged. As a result,there was a positive therapeutic effect of application of Sorafenib after orthotopic liver transplantation for primary carcinoma of liver in rats.%目的:探讨Sorafenib对肝癌肝移植术后肿瘤转移复发大鼠的治疗作用.方法:Walker-256癌细胞于Wistar大鼠门静脉注射,模拟大鼠肝癌肝移植术后肿瘤转移复发模型,术后随机分为4组(n=16):对照组、Sorafenib低剂量组、Sorafenib中剂量组、Sorafenib高剂量组,另选取5只正常Wistar大鼠作为正常组.Sorafenib各剂量组和对照组分别于术后20d各随机选取8只,抽取静脉血,采用酶联免疫吸附方法(ELISA)检测大鼠血清中血管内皮生长因子(VEGF)含量,检测大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、胆红素(TB)含量;取大鼠肝脏,常规甲醛固定、制作石蜡切片,HE染色,常规镜下观察;采用免疫组织化学方法计数肝脏微血管密度(MVD);观察Sorafenib各剂量组及对照组剩余8只大鼠生存时间.结果:Sorafenib各剂量组及对照组大鼠肝脏均出现了肿瘤转移复发,但Sorafenib各剂量组大鼠肝脏癌灶坏死程度较对照组明显,癌灶周边肝脏细胞受累坏死程度较对照组轻;Sorafenib各剂量组大鼠血清VEGF、ALT、AST、TB浓度均低于对照组(P<0.05);Sorafenib各剂量组大鼠肝脏MVD计数低于对照组(P<0.05);Sorafenib 中、高剂量组大鼠存活率高于对照组(P<0.05).结论:Sorafenib可以抑制肝癌肝移植术后肿瘤转移复发大鼠癌灶微血管生成,同时减轻癌灶对正常肝细胞的损害作用,延长肝癌肝移植术后肿瘤转移复发大鼠的生存时间,对肝癌肝移植术后肿瘤转移复发大鼠起到一定的治疗作用.【总页数】5页(P85-89)【作者】邹伟伟;杨振林;程凯【作者单位】滨州医学院附属医院,甲状腺乳腺外科,山东,滨州,256603;滨州医学院附属医院,甲状腺乳腺外科,山东,滨州,256603;滨州医学院附属医院,甲状腺乳腺外科,山东,滨州,256603【正文语种】中文【中图分类】R735.7【相关文献】1.索拉非尼防治大鼠肝癌肝移植术后肿瘤转移复发的研究 [J], 杨振林;邹伟伟2.肝癌肝移植术后肝癌复发大鼠模型的建立 [J], 武强;李强;宋天强;任秀宝;李慧;于津浦;高春涛3.FTY720对大鼠肝癌肝移植后肝癌复发的抑制作用 [J], 沈克震;周琳;Ushitora Y;Tashiro H;Ogawa T4.建立符合肝癌肝移植术后肝癌复发规律的大鼠模型 [J], 陈颖华;蔡常洁;陆敏强;郭中敏;杨扬;陈规划5.sorafenib对裸鼠肝癌术后复发的抑制和促凋亡的实验研究 [J], 吴小忠;杨民;郭严;孙军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
索拉非尼联合化疗治疗原发性肝癌的临床研究
Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ ０ ３ ｔ ｏ Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ０ ， ｗｅ ｒ ｅ ｒ ａ ｎ ｄ ｏ ｍｌ ｙ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ １ ． Ｔｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ
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Ｃｌ ｉ ｎｉ ｃ ａｌ ｓ ｔ ｕｄｙ ｏ ｆ ｓ ｏ ｒ ａ ｆ ｅ ｎｉ ｂ ｃ ｏｍ ｂｉ ｎｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｃ ｈｅ ｍ ｏｔ ｈｅ ｒ ａ ｐｙ ｆ ｏｒ
ｈｅｐａｔ ｏｃｅ ｌ Ｉ ｕｌ ａｒ ｃ ａｒ ｃ ｉ ｎｏｍ ａ
ＨＥ Ｌ ｉ ｐ ｉ ｎ ｇ Ｚ ＨＡＩ Ｆｅ ｎ ｇ ｙｕ
２ ０ １ ３ 年 １ １ 月 第 ３ 卷 第 ２ ２ 期
・ 药物与临床 ・
原发性肝癌有哪些常见的治疗方法
原发性肝癌有哪些常见的治疗方法原发性肝癌，特别是肝细胞肝癌(HCC)，是一种具有高度恶性的肿瘤，是世界范围内最常见的消化系统肿瘤之一，由于其隐匿性和发展迅猛的特点，使得早期诊断和治疗成为一项临床难题，严重威胁人民生命和健康。
肝癌的治疗方法涉及多个学科领域，主要包括肝癌肝切除、局部消融（包括射频、微波、冷冻消融）、肝癌肝移植、肝动脉化疗栓塞、放射治疗(包括立体定向放疗和内放射台疗等)、系统性治疗(分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗及中医药治疗等)。
下面将介绍一些肝癌常用的治疗方法。
肝癌肝切除肝癌肝切除是治疗早期肝癌的黄金标准之一。
这一方法的基本原理是通过外科手术将肝脏中的癌组织完全切除，从而达到治愈的目的。
手术切除适用于早期发现的小肝癌。
通常，对于直径在3厘米以下的单发小肿瘤，手术切除的成功率较高，而且患者的预后也相对较好。
对于无肝硬化的患者，手术切除是一个较好的选择。
肝硬化是指肝脏组织发生严重纤维化和结构变化，使其功能受损。
无肝硬化的患者手术后康复较快，手术的成功率也较高。
手术切除通常适用于无明显血管侵犯的肝癌。
血管侵犯可能使手术难度增加，同时也增加了患者的手术风险。
对于未侵犯重要血管的肝癌，手术切除有望实现更好的治疗效果。
近年来，手术切除在技术水平和手术安全性方面都取得了显著的进展。
其中一项重要的技术进步是肝脏分段切除技术。
这种技术允许外科医生只切除受影响的肝脏部分，同时保留足够的健康组织，以维持肝脏的功能。
这对于那些原本不适合全肝切除的患者来说，提供了一种更为可行的选择。
此外，图像引导手术（如荧光导航定位引导下的手术）和微创手术技术的应用也使手术更加精确，减小了手术创伤，加速了患者的康复过程。
这对于那些年龄较大或有其他健康问题的患者来说，尤其具有重要意义。
肝癌肝移植肝移植是一种在肝癌治疗中的终极手段，尤其适用于那些由于肿瘤扩散或其他原因而无法通过手术切除的患者肝移植主要适用于那些已经发展到肝硬化阶段的患者。
索拉非尼 (Sorafenib)治疗的疾病及其副作用
索拉非尼 (Sorafenib)治疗的疾病及其副作用索拉非尼（Sorafenib）治疗的疾病及其副作用索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，被广泛应用于多种肿瘤的治疗。
它可通过抑制肿瘤细胞生长、血管生成和免疫调节等多种机制来延长患者的生存期。
然而，随着索拉非尼的使用范围扩大，一些常见的副作用也开始引起关注。
本文将介绍索拉非尼治疗的疾病以及由此引起的副作用。
一、索拉非尼治疗的疾病索拉非尼主要用于以下几种疾病的治疗：1. 肝细胞癌（HCC）肝细胞癌是最常见的肝癌类型之一，常伴随肝硬化或肝炎病毒感染。
索拉非尼可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成来治疗肝细胞癌。
2. 肾细胞癌（RCC）肾细胞癌是一种来源于肾小管上皮细胞的肿瘤，占据了肾脏恶性肿瘤的大部分。
索拉非尼能够抑制肾细胞癌细胞的生长和血管生成，从而提高患者的生存率。
3. 甲状腺癌甲状腺癌是一种较少见但速度较快的恶性肿瘤，索拉非尼可以通过抑制甲状腺肿瘤细胞的增殖来控制和延缓疾病进展。
二、索拉非尼的副作用尽管索拉非尼在治疗上表现出了显著的疗效，但它也具有一系列的副作用，这是限制其应用的困扰之一。
以下是常见的索拉非尼副作用：1. 高血压索拉非尼的抗肿瘤机制中涉及到调节血管紧张素Ⅱ受体，因此导致高血压是常见的副作用之一。
患者在用药期间需要定期监测血压并采取相应的治疗措施。
2. 皮肤反应索拉非尼可引起皮肤变化，表现为手掌或足底的脱屑、水泡、红斑等。
这些反应一般为轻度和可逆的，但可能会对患者的生活质量造成一定的影响。
3. 腹泻和恶心索拉非尼治疗过程中患者往往会出现腹泻和恶心等胃肠道反应。
这些不适感一般会在用药一段时间后减轻，但在用药期间仍需密切关注患者的食欲和饮食情况。
4. 疲劳索拉非尼可以引起疲劳和体力下降等不良反应，这可能会对患者的日常生活和工作产生较大的影响。
5. 血小板减少少数患者在使用索拉非尼后可能会发生血小板减少症状，可能导致出血倾向。
因此，患者在用药期间需要进行血常规检查，以及定期监测血小板水平。
肝癌的化疗方案
肝癌的化疗方案肝癌的化疗方案简介肝癌是一种恶性肿瘤，主要起源于肝组织的恶性细胞。
化疗是肝癌治疗的重要手段之一，可以通过使用化学药物来杀灭癌细胞或抑制其生长和扩散。
本文将介绍肝癌化疗的常用方案和一些相关的注意事项。
常用化疗方案1. 顺铂联合伊立替康方案（Cisplatin plus Sorafenib）该方案是目前常用的肝癌化疗方案之一。
顺铂是一种常用的化疗药物，通过干扰癌细胞的DNA复制和修复过程来抑制癌细胞的生长。
伊立替康是一种酪蛋白激酶抑制剂，可以通过抑制肿瘤细胞的血管生成来抑制肿瘤生长。
2. 单用索拉非尼方案（Sorafenib）索拉非尼是一种口服的靶向治疗药物，可抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
该方案适用于无法手术治疗或转移性肝癌患者。
3. 单用替尼帕方案（Tegafur-Gimeracil-Oteracil）替尼帕是一种口服化疗药物，属于类似于氟尿嘧啶的药物，通过抑制癌细胞的DNA合成来达到治疗肝癌的效果。
此方案适用于早期肝癌患者和无法耐受其他化疗药物的患者。
注意事项1. 化疗药物会对身体产生一定的毒副作用，患者在进行化疗期间需要密切监测并及时处理副作用，如恶心、呕吐、腹泻等。
2. 肝功能损害的患者在进行化疗前需要进行详细的肝功能评估，以确定合适的药物剂量和方案。
3. 化疗期间，患者应避免接触感染源，保持身体清洁，注意个人卫生，以降低感染的风险。
4. 患者在进行化疗期间需要保持积极乐观的心态，遵守医生的指导并配合治疗，注意休息和营养摄入。
结论肝癌的化疗是一种重要的治疗手段，可通过使用化学药物来杀灭癌细胞或抑制其生长和扩散。
顺铂联合伊立替康方案、单用索拉非尼方案和单用替尼帕方案是常用的肝癌化疗方案。
患者在进行化疗期间需要密切监测毒副作用并及时处理，注意个人卫生和心态调节。
最终，希望患者能够顺利度过化疗期，并取得良好的治疗效果。
以上就是肝癌的化疗方案的简要介绍，希望对您有所帮助。
参考文献：1. Bruix, J., Qin, S., Merle, P., Granito, A., Huang, Y., Bodoky, G., ... & Furuse, J. (2017). Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 389(10064), 56-66.2. Tang, Y. Y., Wang, M. Y., Wang, Y., Gao, F., Lv, X. X., Bu, H., & Tian, H. (2019). Systematic study of PEGylated cisplatin(IV) prodrug-based stimuli-responsive nanoparticles for improved efficiency in vivo. Biomaterials, 205, 25-40.3. Qin, S., Bai, Y., Lim, H. Y., Thongprasert, S., Chao, Y., Fan, J., ... & Paolini, J. F. (2013). Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plusfluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. Journal of Clinical Oncology, 31(28), 3501-3508.。
索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者临床观察护理论文
索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的临床观察及护理【中图分类号】r735.7 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)10－0123－01【摘要】目的:观察索拉非尼（sorafenib）治疗晚期肝细胞癌患者的不良反应及采取合理的护理措施减轻或避免其对患者的影响，以确保治疗的顺利进行。
方法:按标准操作规程对8例在我科参加索拉非尼治疗晚期肝细胞癌国际多中心随机双盲试验（bay43-9006 11849）的患者进行标本采集、药物分发、不良反应观察及处理。
结果: 最常见不良反应依次为手足综合症（50%）、腹泻（37%）、高血压（26%），其次还有疲乏、发热、脱发等。
结论:肝癌患者对索拉非尼耐受性良好，与索拉非尼相关的不良反应易被识别、可接受并可处理。
【关键词】肝细胞癌；索拉非尼；护理原发性肝癌(以下简称肝癌)是常见的恶性肿瘤。
在中国90％以上的原发性肝癌为肝细胞肝癌 (hepatocellular carcinoma，hcc)。
乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病史是原发性肝癌最主要的危险因素1］62．6万人，肝癌病死者高达59．8万人，位居全球恶性肿瘤发病率第6位，病死原因第 3位。
而新发肝癌病例中55％发生于中国2］我国肝癌病死率在各种癌症病死率中居第 2位2］hcc患者早期多缺少明显的症状和体征，缺多数hcc患者确诊时也属晚期，预后很差。
索拉非尼是目前唯一获欧盟药品监督管理局(emea)、美国食品药品监督管理局(fda)和我国国家食品药品监督管理局(sfda)等批准的用于晚期 hcc的系统治疗药物，两项重要的ⅲ期临床研究，即sharp研究和 oriental研究，证实索拉非尼能够显著延长晚期 hcc患者的 os(分别为44％和47％)和rivi、p(分别为73％和近1倍)，并且安全性良好，从而奠定了索拉非尼作为晚期肝癌系统治疗标准药物的地位。
但是，我国肝癌的发病原因和欧美不同，欧美国家主要是丙型肝炎病毒(hcv)和酒精性肝病，而我国主要以乙型肝炎病毒(hbv)为主；并且与饮水污染(蓝绿藻类毒素)密切有关，许多晚期患者往往存在基础性肝病(肝炎和肝硬化)，治疗非常棘手，预后较欧美患者更差。
12、索拉非尼治疗肝癌
患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国
Cheng AL et al. Lacnet Oncoligy 2009;10:25-34.
亚太研究：总生存时间（OS）
1.00
0.75
生存率
0.50
索拉非尼 中位生存时间: 6.5 月 (95% CI: 5.6-7.6) 安慰剂 中位生存时间: 4.2 月 (95% CI: 3.7-5.5)
程序性死亡
ERK
血管发生： 分化 增殖 转移 小管形成
细胞核 多吉美
多激酶抑制剂：酪氨酸激酶受体－－VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT
多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1
丝氨酸/苏氨酸激酶－－C-Raf (Raf-1)和B-Raf1
ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分 MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移
Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:378-90.
1:1 随机化 (n=602)
Child–Pugh A
索拉非尼 400mg bid (n=299)
SHARP：总生存时间（OS）
风险患者 索拉非尼： 安慰剂：
SHARP：RECIST 疗效来自独立评价）索拉非尼 n = 299
最佳疗效（％）
安慰剂 n = 303 0
2 (0.7) 204 (67)
完全缓解 (CR)
部分缓解 (PR) 疾病稳定 (SD)
0
7 (2.3) 211 (71)
疾病进展 (PD)
4个月时的无疾病进展率(%) 治疗持续时间 (中位时间，周)
Sorafenib联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞BEL-7402的效应
Sorafenib联合紫杉醇不同给药顺序作用于人肝癌细胞BEL-7402的效应李娜;张阳;吴涛;李曼【期刊名称】《癌症（英文版）》【年(卷),期】2009(028)008【摘要】背景与目的:Sorafenib是一种多靶点的抗肿瘤药物,其治疗原发性肝癌的疗效已经初步得到证实.本研究应用Sorafenib与紫杉醇(paelitaxel,TAX)联合,观察两药不同的给药顺序作用于人肝癌细胞BEL-7402的不同效应,初步探讨产生这种差异的机制.方法:采用MTT法检测Sorafenib与紫杉醇单药作用于BEL-7402细胞的IC50.流式细胞术检测Sorafenib与紫杉醇不同给药顺序作朋后,BEL-7402细胞周期和凋亡率的变化.Western blot检测不同给药顺序作用后的BEL-7402细胞Bcl-2的表达情况.结果:Sorafenib和紫杉醇单药作用于BEL-7402细胞48 h的IC50分别为(2.43±0.32)μg/mL、(1.89±0.72)μg/mL.分析Sorafenib、紫杉醇单药,先用紫杉醇再加入Sorafenib.先用Sorafenib再加入紫杉醇及紫杉醇与Sorafenib同时作用后BEL-7402细胞周期及凋亡率的变化.结果显示:①Sorafenib 主要将细胞阻滞在S期,而紫杉醇主要将细胞阻滞在G2-M期.②先用紫杉醇冉给予Sorafenib组细胞S期及G2-M期均有延长,且较其他组获得较高的凋亡率(36.43±2.29)%(P<0.01).Western blot显示先用紫杉醇再给予Sorafenib组BEL-.7402细胞的Bcl-2表达的水平最低.结论:Sorafenib联合紫杉醇不同给药顺序作用于BEL-7402细胞,先应用紫杉醇诱导再序贯给予Sorafenib时细胞凋亡牢更高;产生这种不同效应的可能机制为两种药物作用于不同的细胞周期,以及不同给药方法后的Bcl-2的表达水平不同.【总页数】6页(P838-843)【作者】李娜;张阳;吴涛;李曼【作者单位】大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁大连116027;大连医科大学附属第二医院肿瘤科,辽宁大连116027【正文语种】中文【中图分类】R737.31因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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实用临床医药杂志・154・Journal of Clinical Medicine in Practice2010年第14卷第17期综 述Sorafenib治疗进展期原发性肝癌吴小忠,杨 民(江苏省宜兴市第二人民医院普外科,江苏宜兴,214221) 关键词:Sorafenib;进展期原发性肝癌;治疗 中图分类号:R73517 文献标识码:A 文章编号:1672O2353(2010)17O0154O031 原发性肝癌的治疗现状原发性肝癌(PLC)包括肝细胞性肝癌和胆管细胞性肝癌,就世界范围来看,它是第5大恶性肿瘤,患者主要集中在亚洲和非洲。
它发病的危险因子前2位是HBV 和HCV感染,而我国病毒性肝炎患者和肝炎病毒携带者数目庞大,PLC发病率居世界各国之首,是PLC发病大国。
PLC在我国是最常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于肺癌,居常见恶性肿瘤第2位[1]。
目前对于PLC的治疗包括以外科治疗为主的综合性治疗方法。
外科治疗是目前早期PLC首选且最有效的方法[2O3],主要是手术切除(病灶切除和部分肝切除)、肝移植和局部微创治疗。
对于小肝癌(≤5cm),目前外科治疗效果较好,国内最近大样本资料显示其手术后5年生存率可达58.20%,10年生存率达38.47%[4]。
但是由于PLC起病隐匿,早期诊断困难,目前仅有30%左右的PLC患者可以接受外科手术治疗,大多数患者在就诊时已达局部晚期或远处转移,丧失了最佳的治疗时机,缺乏有效的治疗手段和药物。
虽然介入栓塞化疗、全身化疗、射频消融、微波治疗等其他各种治疗在临床广泛应用,但是远期疗效仍不佳。
肝移植或许是治疗中晚期PLC的希望之一,有报道PLC 肝移植术后1年及3年生存率分别为84.01%及71. 40%[5],但是它面临的技术难题是手术前难以确定有无远处微小转移以及手术后肝癌的高复发率。
同时在我国存在供肝来源、治疗经费、合并肝炎病毒感染等问题,许多肝癌患者在等待移植中病情恶化甚至死亡,或者移植手术后肝癌复发。
因此外科手术切除和肝移植虽然有可能治愈肝癌,但治愈率仅有15%左右[6],难以手术切除或者已有远处转移的肝癌患者中位生存时间仅有数月7。
从目前的情况来看,尚无理想的PLC治疗方法。
因此亟待开发更多的治疗策略以摆脱PLC治疗的困境,改善PLC患者的预后。
2 Sorafenib是多靶点肿瘤抑制药物2.1 S orafenib介绍、作用原理PLC的发生发展和许多的基因突变以及信号传导通路密切相关,如异常癌基因的激活和抑癌基因的失活[8]、细胞增值信号Raf/MAP K-ER K传导通路的持续活化[9]、血管内皮生长因子异常分泌导致肿瘤血管的持续增生等[10]。
针对这些分子机制,目前PLC的分子靶向治疗渐露锋芒。
所谓分子靶向治疗是以肿瘤发生发展中的关键大分子为靶向,特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变其生物学行为;或者通过抑制肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖,积极发挥抗肿瘤作用。
S orafenib(索拉非尼,商品名Nexava),是Bayer和Onyx公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用[11]。
S orafenib属于多酶抑制剂,能抑制RAF O1、BRAF 丝氨酸/苏氨酸激酶的活性,以及血管内皮生长因子(V EGF O2、V EGF O3)、血小板衍化生长因子(PD GF O p)、受体酪氨酸激酶KIT、Fms样酪氨酸激酶O3(FL T O3)等多种受体的酪氨酸激酶活性。
S orafenib具有抑制肿瘤细胞增殖和血管形成的双重作用,即它一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FL T O3以及Raf/MEK/ER K途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤细胞增生;另一方面它可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶V EGFR和PD GFR,及下游抑制Raf/MEK/ER K途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目。
因此它可以起到抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增值的双重作用[12]。
2.2 S orafenib对其他晚期肿瘤的作用S orafenib于2005年12月20日被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌,其疗效得到肯定。
一项前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期临床试验说明了它的疗效[13]。
903例晚期肾细胞癌(RCC)患者随机分为2组,一组接受S orafenib治疗,另一组接受安慰剂治疗。
结果表明,S o2 rafenib组的PFS(无进展生存时间)较安慰剂组延长1倍(P<0.01)。
sorafenib组患者在总体生存方面与安慰剂组相比获得39%的改善(P<0.05)。
PFS结果与安慰剂组相一致,死亡风险降低28%,表明了S orafenib改善生存的趋势。
收稿日期:2010-01-20基金项目:宜兴市科技局民生科技促进计划资助项目(2008-09);江苏省“六大人才高峰”资助项目(09-B-075) 还有学者开展了以S orafenib单药治疗54例复发或难治性非小细胞肺癌的多中心2期临床研究。
虽然入组患者接受治疗后无1例获得PR,但29%的病例出现MR (包括4例肿瘤体积缩小超过30%),且59%病例SD;入组患者中51例被随访者的中位肿瘤无发展存活期为6.5个月[14]。
sorafenib对不能切除或者已经有远处转移的恶性黑色素瘤也有一定的疗效[15]。
3 Sorafenib对原发性肝癌的治疗3.1 体外实验和动物实验通过临床前研究研究发现[16]:S orafenib对PLC/ PRF/5和Hepc2肝癌细胞的中的Raf激酶进行抑制,可以阻断MEK/ER K信号传导途径,并可降低cyclin D1水平,使得肝癌细胞增殖受到抑制,并可诱导这两种肝癌细胞产生凋亡。
动物实验表明,种植了PLC/PRF/5肝癌细胞的严重免疫缺陷小鼠模型,应用sorafenib后可使肿瘤生长抑制甚至消退,在一定范围中,药物浓度越高,效果越明显。
3.2 临床试验Strumberg等[17]开展的sorafenib I期临床试验发现有1例HCC(PR),并证实了so2 rafenib在不同的种族和肝功能级别(Child-Pugh A级和B级)之间药物代谢动力学没有明显差异。
而且肝癌患者对不同剂量(200mg Bid和400mg BiD)耐受性良好。
在Ⅱ期临床试验中,Abou O Alfa等[18]对137例不能手术切除的原发性肝癌患者采取sorafenib单药治疗,结果显示3例(2.2%)和8例(5.8%)患者经治疗后病情分别获部分和少部分缓解;46例(33.6%)患者疾病稳定超过16周。
中位疾病无进展时间与总生存期分别为4.2个月和9.2个月。
严重不良反应包括疲乏、腹泻和手足综合征(最近还有研究表明其表皮副作用有手足综合症、脱发、口腔溃疡、颜面部肿胀、红斑、干燥等,其中手足综合症最常见也最严重,发生率达48%[19]。
著名的SHARP[20]研究说明了sorafenib的临床效果。
它是一项前瞻、随机、双盲、多中心的III期临床试验,比较的是sorafenib单药和安慰剂对晚期肝癌患者的临床疗效,论证级别强,结果得到国际公认。
,共有602例未经系统治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者被随机分入sorafenib 组和安慰剂组,第一终点指标是总生存(OS)和至症状进展时问(TISP),第二终点指标是疾病进展时间(TTP)和疾病控制率(DCR)。
研究结果显示,S orafenib组和安慰剂组中位OS分别为10.7个月和7.9个月;中位TTP分别为5.5个月和2.8个月,S orafenib有效延长晚期HCC 患者的总体生存时间和疾病进展时间;研究还表明S o2 rafenib可以影响肿瘤的扩散:服用S orafenib的患者肿瘤扩散时间平均为24周,而服用安慰剂的患者12周便出现肿瘤的扩散。
SHARP研究证实:sorafenib是第1个可显著延长PHC OS期的分子靶向药物,该研究确立了S o2rafenib在晚期肝癌治疗中的一线地位。
SHARP研究在美国、加拿大、意大利、法国、德国、西班牙进行。
与西方国家相比,亚洲的肝癌患者有自身的特点:合并肝炎病毒感染率和肝硬化者比例高。
Oriental 研究[21]与SHARP相似,但是试验环境在中国大陆、台湾和韩国。
Oriental研究已经取得和SHARP相一致的结果,S orafenib同样可以对亚洲的原发性肝癌患者起到延长OS和TTP的作用。
Pinter等回顾性研究了S orafenib对合并肝有硬化的肝细胞癌患者的疗效[22]:S orafenib对Child A级肝硬化的肝细胞癌患者是有效、安全的;而接受S orafenib治疗的患者中,Child B级者生存率明显低于Child A级的患者; Child C级患者从S orafenib治疗中所得益处非常有限。
3.3 联合治疗S orafenib与化疗的联合效果也有明确的效果。
通过对裸鼠接种肝癌制成LCI-D20模型[23],然后给予雷帕霉素单药、S orafenib单药或与S orafenib联合给药,观察原发肿瘤的生长和肺部的转移。
结果表明,相对单独给药而言,联合用药更能够抑制原发灶的生长、抑制肿瘤细胞增殖。
国内崔彦芝等[24]通过体外实验也证实:S orafenib 联合顺铂能更好地抑制肝癌Hep G2细胞增殖,并促进其凋亡,并认为其机制可能与细胞周期阻滞、线粒体跨膜电位降低及caspase O3活性增加有关。
国内另有报道[25]2例肝癌行肝移植后复发、广泛转移的患者,口服S orafenib 400mg/日,3个月后疾病均无进展,病情稳定。
除了分子靶向药物和化疗药物联合使用的研究外,分子靶向药物之间的联合使用治疗原发性肝癌也是目前的研究热点,但是尚未有具体研究结果报道出现。
最近有报道公布了两种分子靶向药物(索拉非尼和贝伐单抗)联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果[26],表明联合后疗效增加,单药剂量可降低。
对于等待肝移植的原发性肝癌患者其治疗仍有争论。
最近欧洲有研究表明sorafenib对等待肝移植的原发性肝癌患者有很好的疗效:对于T2期的原发性肝癌患者,在等待肝移植期间应用sorafenib作新辅助疗法,可以取得极好的成本-效益分析结果,尤其对等待期在6个月以内的患者[27]。
4 小 结S orafenib具有独特的多靶点抗肿瘤作用。
与化疗药物不同,其作用机制为抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,而非细胞毒效应。
其与传统的化学疗法药物相比较,通常针对癌细胞而非正常细胞,它的不良反应将不会像传统药物一那样严重,同时多种作用途径,为肿瘤的治疗提供了更多的选择方法。