第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析课件 共35页
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《青蒿素：人类征服疾病的一小步》PPT教学课件
第五阶段：将“青蒿素”发展为“双氢青蒿素”，疗效提 高近十倍，复发率很低。第六阶段：尝用青蒿素和双氢青蒿素治疗其他疾病。
初读课文，把握文意
• 屠呦呦的研究成果如何影响世界？
• 1981年，联合国开发计划署、世界银行以及世界卫生组织赞助 的疟疾化疗科学工作组第四次会议在北京召开。会上，我国关 于青蒿素及其抗疟性的几个报告引起热烈反响，屠呦呦作了 《青蒿素的化学研究》报告，并发表。
初读课文，把握文意
屠呦呦因什么而获拉斯克临床医学研究奖？ 发现青蒿素及其治疗疟疾的功效。 概括屠呦呦研究抗疟药物的阶段。 第一阶段：收集2000个方药，挑选出可能具有抗疟作用的640 个，从其中的200个方药中提取380余种提取物，进展甚微。发 现青蒿提取物有抗疟效果。查阅文献，改为低温提取，抗疟效 果大幅提升。1972年10月4日，成功得到安全性高的中性提取物， 获得百分之百的抗疟药效。分离提纯后，得到“青蒿素”。
• ③双氢青蒿素的疗效更高，复发率很低。 • ④青蒿素是中医药学给予人类的一份珍贵的礼物。
导入
凡是过去，皆为序曲。 这是屠呦呦演讲中一句话，永远向前、淡泊名利，展现了一个伟 大科学家的风采。但是，全球数百万的疟疾患者不会忘记他，中 医药不会忘记她，每一个中国青年更不会忘记她。今天，我们借 着《青蒿素：人类征服疾病的一小步》，再次真切感受这位伟大 科学家的科学精神。
01
学习目标
02
疟疾
疟疾是经蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传 染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性 疟原虫和卵形疟原虫。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种 少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三 日疟、恶性疟及卵形疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发 热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。
初读课文，把握文意
• 屠呦呦的研究成果如何影响世界？
• 1981年，联合国开发计划署、世界银行以及世界卫生组织赞助 的疟疾化疗科学工作组第四次会议在北京召开。会上，我国关 于青蒿素及其抗疟性的几个报告引起热烈反响，屠呦呦作了 《青蒿素的化学研究》报告，并发表。
初读课文，把握文意
屠呦呦因什么而获拉斯克临床医学研究奖？ 发现青蒿素及其治疗疟疾的功效。 概括屠呦呦研究抗疟药物的阶段。 第一阶段：收集2000个方药，挑选出可能具有抗疟作用的640 个，从其中的200个方药中提取380余种提取物，进展甚微。发 现青蒿提取物有抗疟效果。查阅文献，改为低温提取，抗疟效 果大幅提升。1972年10月4日，成功得到安全性高的中性提取物， 获得百分之百的抗疟药效。分离提纯后，得到“青蒿素”。
• ③双氢青蒿素的疗效更高，复发率很低。 • ④青蒿素是中医药学给予人类的一份珍贵的礼物。
导入
凡是过去，皆为序曲。 这是屠呦呦演讲中一句话，永远向前、淡泊名利，展现了一个伟 大科学家的风采。但是，全球数百万的疟疾患者不会忘记他，中 医药不会忘记她，每一个中国青年更不会忘记她。今天，我们借 着《青蒿素：人类征服疾病的一小步》，再次真切感受这位伟大 科学家的科学精神。
01
学习目标
02
疟疾
疟疾是经蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传 染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性 疟原虫和卵形疟原虫。在我国主要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种 少见，近年偶见国外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三 日疟、恶性疟及卵形疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发 热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。
第十二章 喹啉与青
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几 乎不溶 1、酸度
目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐 过程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大 方法： 用酸度计测定， pH应大于2.4
2、水中不溶物 原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生 方法：取供试品加水溶解，放置30分钟，过滤、 洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量。
硫酸奎宁片 ——反应摩尔比1∶4
H
4HClO 4
ClO4
NaOH
H
ClO4
H
ClO4
H
ClO4
第二节
青蒿素类药物的分析
一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质
（一）典型药物的结构与物理性质
（二）主要化学性质
1、具有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，具有氧化 性
方法：取本品，加水溶解，加5%碳酸钠溶液，搅 拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛， 摇匀、5分钟内不得显蓝色
四、含量测定
（一）硫酸奎宁的含量测定
硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在 非水介质中只显示一元酸，解离为HSO4－。含量 测定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔 关系
结构中 喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐
＋QH 2+· 2CLO42
1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。
每lml的高氯酸滴定液(0.lmol/L)相当于 24.90mg的(C20H24N2O2)2· 2SO4）。 H
硫酸奎宁片的含量测定 考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯
酸滴定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，
生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸 反应: (QH+)2· 42+ + 2NaOH → 2Q + Na2SO4 + 2H2O SO 2Q + 4HCLO4 →2[(QH22+)· (CLO4-)2] 因此，1摩尔的硫酸奎宁可消耗4摩尔的高氯酸。
青蒿素最终PPT课件
根系 HR-9 青蒿素收率最高， 达到每月 33.25 mg／L。 青蒿发根的生长量和青蒿素含量极显 著高于未转化根
14
青蒿素生物合成途径
15
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和 溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸气蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺 为:投料-加水-蒸馏-冷却-油水分离-精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取， 柱层析及重结晶分离，基本工艺为:干燥-破碎-浸泡、萃取(反复进行)-浓缩提 取液-粗品-精制。
• 双氢青蒿素被国家科委 等评为“全国十大科技
成就奖”。
1978年
1979年
1984年
1986年
1992年
• “双氢青蒿素及其片剂” 获一类新药证书（92卫 药证字X-66、67号）。
• 双氢青蒿素被卫生部评 为“新中国十大卫生成
就”。
1992年
1997年
• “双氢青蒿素栓剂”、 青蒿素制成口服片剂获 得《新药证书》，分别 为国药证字H20030341 和H20030144。
2003年
• 青蒿素研究成果获拉斯 克临床医学奖。获奖理 由是“因为发现青蒿素 ——一种用于治疗疟疾 的药物，挽救了全球特 别是发展中国家的数百 万人的生命”。
2011年9月
• 获得诺贝尔生理学或医 学奖。
2015年38Fra bibliotek5 SECTION
39
植物组织培养前景介绍
作为原料的青蒿要求在 花前收获，这将导致野生青 蒿种子逐年减少，进而引发 资源枯竭，其次，青蒿素含 量很低，市场需求大。
25
线青粒蒿体素是能细够胞致凋使亡乳的腺放癌大细器胞和、感肝受癌器细，胞调、节宫控颈制癌着细 胞细的胞代等谢多活种动癌，细通胞过凋线亡粒，体对的癌膜细电胞位的的生改长变具诱有导显细著胞的 凋的亡抑。制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要
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青蒿素生物合成途径
15
从青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理为基础，主要有乙醚浸提法和 溶剂汽油浸提法。挥发油主要采用水蒸气蒸馏提取，减压蒸馏分离，其工艺 为:投料-加水-蒸馏-冷却-油水分离-精油;非挥发性成分主要采用有机溶剂提取， 柱层析及重结晶分离，基本工艺为:干燥-破碎-浸泡、萃取(反复进行)-浓缩提 取液-粗品-精制。
• 双氢青蒿素被国家科委 等评为“全国十大科技
成就奖”。
1978年
1979年
1984年
1986年
1992年
• “双氢青蒿素及其片剂” 获一类新药证书（92卫 药证字X-66、67号）。
• 双氢青蒿素被卫生部评 为“新中国十大卫生成
就”。
1992年
1997年
• “双氢青蒿素栓剂”、 青蒿素制成口服片剂获 得《新药证书》，分别 为国药证字H20030341 和H20030144。
2003年
• 青蒿素研究成果获拉斯 克临床医学奖。获奖理 由是“因为发现青蒿素 ——一种用于治疗疟疾 的药物，挽救了全球特 别是发展中国家的数百 万人的生命”。
2011年9月
• 获得诺贝尔生理学或医 学奖。
2015年38Fra bibliotek5 SECTION
39
植物组织培养前景介绍
作为原料的青蒿要求在 花前收获，这将导致野生青 蒿种子逐年减少，进而引发 资源枯竭，其次，青蒿素含 量很低，市场需求大。
25
线青粒蒿体素是能细够胞致凋使亡乳的腺放癌大细器胞和、感肝受癌器细，胞调、节宫控颈制癌着细 胞细的胞代等谢多活种动癌，细通胞过凋线亡粒，体对的癌膜细电胞位的的生改长变具诱有导显细著胞的 凋的亡抑。制作用。青蒿素及其衍生物的抗肿瘤作用主要
第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
. SO2 4
CH2
CH(OH)
N+ .HSO4
-
H N + .ClO4 H
-
+3HClO4
+
CH CH2 CH(OH) CH3O N + .ClO4 H
-
N+ .ClO4 H
-
用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3
CH2 N
2
H
*
H3CO HO H
N
H H2SO4
●
●
2H2O
CH2 N
2
二、化学性质
1.碱性：奎宁环上脂环氮碱性强，与强酸形 成稳定的盐；喹啉环芳环氮碱性较弱，不能 与酸成盐。 2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁 为右旋体 3.荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫 酸溶液中显蓝色荧光。
第十二章
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
一、结构分析
奎核碱
H H N HO
H
*
●
H3CO
H2SO4
●
2H2O
CH2 N
2
喹啉环
硫酸奎尼丁（右旋体）
奎核碱
H
*
H3CO HO H
N
H H2SO4
●
●
2H2O
CH2 N
2
喹啉环
硫酸奎宁（左旋体）
H
H N
H
H3CO
HO
*
●
不对称中心：旋光性H2SO4●2 Nhomakorabea2O
奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与 两分子的奎宁结合，即：
CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
CH2
CH(OH)
N+ .HSO4
-
H N + .ClO4 H
-
+3HClO4
+
CH CH2 CH(OH) CH3O N + .ClO4 H
-
N+ .ClO4 H
-
用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1∶3
CH2 N
2
H
*
H3CO HO H
N
H H2SO4
●
●
2H2O
CH2 N
2
二、化学性质
1.碱性：奎宁环上脂环氮碱性强，与强酸形 成稳定的盐；喹啉环芳环氮碱性较弱，不能 与酸成盐。 2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体；硫酸奎尼丁 为右旋体 3.荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫 酸溶液中显蓝色荧光。
第十二章
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
一、结构分析
奎核碱
H H N HO
H
*
●
H3CO
H2SO4
●
2H2O
CH2 N
2
喹啉环
硫酸奎尼丁（右旋体）
奎核碱
H
*
H3CO HO H
N
H H2SO4
●
●
2H2O
CH2 N
2
喹啉环
硫酸奎宁（左旋体）
H
H N
H
H3CO
HO
*
●
不对称中心：旋光性H2SO4●2 Nhomakorabea2O
奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与 两分子的奎宁结合，即：
CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
青蒿素PPT
传播全世界
除了生产和配方问题之外，我们还面临着向世界传播我们的研究结果的挑战。
青蒿素（倍半萜内酯）的立体结构于 1975 年在中国科学院生物物理研究所的团队协助下确定。然而，当时中国的环境限制了任何 有关青蒿素的论文的发表，除了中文发表的几篇文章。幸运的是，1979 年，中国国家科学技术委员会授予我们国家发明证书，以 表彰青蒿素的发现及其抗疟功效。 2005 年，世卫组织宣布使用青蒿素联合疗法（ACT）的战略。 ACT 目前被广泛使用，挽救了许多人的生命，主要是非洲儿童的生
命。由于其抗淋巴细胞活性，该疗法显著减少了疟疾的症状。
艰难历程
上世纪60年代
各国废大量的人力物力， 寻找能够对抗疟疾的药物
1969
屠呦呦被任命为“523” 项目中医研究院科研组 长。
1967
中国紧急启动“药物研究工 作协作”，代号“523”。
1971
屠呦呦课题组在第191 此低沸点实验中发现了 抗疟疾效果为100％的 青蒿提取物
由于没有专利机制和专利意识，中国科研人员先后在各种学术刊物上发表了一系列关于
青蒿.素的论文，如1977年在《科学通报》以“青蒿素结构研究协作组”的名义介绍了青
蒿素的化学结构，1978年又发表了关于青蒿素结晶立体绝对构型的论文……由于各国专 利授权的基本前提都是“新颖性”，经过如此公开之后的青蒿素，也就失去了在国内外 申请专利的可能。
从分子到药物
在文化大革命期间，没有进行新药的临床试验。因此，为了帮助患有疟疾的患 者，屠呦呦和她的同事勇敢地自愿成为第一个服用这种提取物的人。在确定提 取物对人类使用安全后，我们前往海南省测试其临床疗效，对感染间日疟原虫 和恶性疟原虫的患者进行抗疟试验。这些临床试验产生了令人鼓舞的结果：用 提取物治疗的患者症状（如发热和血液中的寄生虫数量）迅速消失，但是接受 氯喹的患者没有。
青蒿素类抗疟药物的分析
1.TLC法 法
采用杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法
2.HPLC法 分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可 法
以准确的测定各组分的峰面积。分为外标法、 加校正因子的主成分自身对照测定法、不加 校正因子的主成分自身对照法、面积归一法。
有关青蒿素含量测定的方法有紫外分光光度法 紫外分光光度法、 紫外分光光度法 薄层扫描法、HPLC等。 薄层扫描法 高效液相色谱法在测定实际样品时，色谱柱易被污染， 并且对前处理要求严格,分析时间长；毛细管电泳法测 定青蒿素的应用较少，且都为紫外吸收检测。由于青蒿 素没有紫外吸收，需要对青蒿素进行一定的处理。
现场快速检测青蒿药材质量的方法
方法：以索氏提取一高效液相色谱法为对照，采用超声 波提取一紫外分光度法进行现场快速检测青蒿药材质量 结果：得出现场快速检测青蒿素的含量关系式为： MRD(mg ／ g)=(AXVX2.2984)／(As×3)+1.2067。结论：超 声波提取一紫外分光度法测定青蒿质量，简化了操作程 序，缩短了提取时间，在1.5h内就可完成青蒿素的含量 测定，是目前快检速测青蒿药材质量较理想的方法。
（三）色谱法
利用比较供试品溶液主峰的保留时间（tR)是否一致或比 较供试品溶液所显主斑点的位置和颜色与对照品溶液主斑点的 位置和颜色是否相同进行鉴别。 青蒿素类抗疟原料药在ChP2010中均采用HPLC法进行鉴 别，但部分制剂中也采用TLC进行鉴别。 HPLC法一般都规定在含量测定项下记录的色谱图中，供 试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
碘量法、滴定分析法、高效毛细管电泳一电导法、 HPLC—ELSD法、 SFE—HPLC法
高效毛细管电泳一电导法： 高效毛细管电泳一电导法
以Tris-H3BO3(H3BO3，浓度为1.5 mmol／L) 为电泳介 质，乙醇为有机添加剂，在15 kV高压，pH 9 .0的碱性条 件下柱端电导法检测了青蒿中的青蒿素含量，着重探讨了 缓冲溶液种类、浓度、酸碱度及其操作电压、进样时间对 检测的影响。该法的线性范围为 20～280 mg／L，检出限 为3.2 mg／L
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
喹啉与青蒿素类抗疟药物的发现历程
01
喹啉是最早发现的抗疟药物之一，其抗疟作用在20世纪40 年代被发现。
02
青蒿素类抗疟药物的发现经历了漫长的研究历程，中国科学家 在20世纪70年代首次从黄花蒿中分离出青蒿素，并进行了深
入的研究。
03
青蒿素类抗疟药物的发现为全球抗疟工作带来了革命性的突破 ，被广泛用于治疗恶性疟疾，并取得了显著的治疗效果。
生产成本
喹啉类药物的生产成本相对较低，这有助于提高其在一些资 源有限地区的可及性。然而，青蒿素类药物的生产过程较为 复杂，成本较高，但全球卫生机构通过各种途径提供援助， 以提高其可及性。
可及性
由于生产成本和供应情况的不同，喹啉类药物在某些地区可 能更容易获得，特别是在非洲和其他资源有限的地方。然而 ，随着全球卫生组织和制药公司对青蒿素类药物的推广和捐 赠，其可及性也在逐步提高。
提高药物疗效与降低毒性的研究
优化给药方案
通过临床试验和药效学研究，优 化喹啉和青蒿素类抗疟药物的给 药方案，以提高疗效和降低毒性。
药物相互作用研究
深入了解喹啉和青蒿素类抗疟药 物与其他药物的相互作用，为临 床用药提供安全依据。
毒副作用监测
加强抗疟药物临床应用过程中的 毒副作用监测，及时发现并处理 不良反应，保障患者用药安全。
青蒿素类抗疟药物的发展现状与挑战
发展现状
青蒿素类药物已成为全球治疗恶性疟疾的首选药物，尤其在非洲地区，大大降低了疟疾的发病率和死亡率。
挑战
随着疟原虫对青蒿素类药物的耐药性增强，需要不断研发新的抗疟药物；同时，由于青蒿素类药物的生产成本较 高，也需要寻找更经济、更有效的生产方法。
04
喹啉与青蒿素类抗疟药物的比较分析
青蒿素分析方法的确定PPT课件
国内外研究现状及发展趋势
目前国内外已经建立了多种青蒿素分析方法，包括色谱法、光谱法、电化学法等 ，各种方法各有优缺点，需要根据实际需求进行选择和优化。
青蒿素简介
青蒿素的化学结构和性质
青蒿素是一种含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，具有独特的化学结构和性质，如易氧化、 易分解等。
青蒿素的来源和提取方法
青蒿素是从中药青蒿中提取分离得到的有效成分，其提取方法包括溶剂提取法、超临界流 体萃取法、微波辅助提取法等。
定量限
新方法能够准确定量青蒿素的最低浓 度，满足实际样品分析的需求。
重复性与稳定性评价
重复性
新方法在相同条件下对同一样品进行多次分析，结果具有良好的一致性，表明 方法具有较高的重复性。
稳定性
新方法在不同时间、不同实验室条件下对同一样品进行分析，结果保持稳定， 表明方法具有较好的稳定性。
05
与其他方法比较
青蒿素分析方法 的确定ppt课件
目录
• 引言 • 青蒿素分析方法概述 • 新方法确定过程 • 新方法性能评估 • 与其他方法比较 • 结论与展望
01
引言
目的和背景
确定青蒿素分析方法的重要性和必要性
青蒿素是一种重要的抗疟疾药物，其分析方法的准确性和可靠性对于药物的质量 控制和疗效评估具有重要意义。
与传统方法比较
传统方法
通常采用色谱法、光谱法等进行分析，操作繁琐，分析时间 长。
青蒿素分析方法
采用高效液相色谱法，操作简便，分析时间短，结果准确。
与其他新型方法比较
其他新型方法
如质谱法、电化学法等，虽然具有较 高的灵敏度和特异性，但设备昂贵， 操作复杂。
青蒿素分析方法
在保证准确性和灵敏度的同时，降低 了设备成本和操作难度，更适合大规 模应用。
目前国内外已经建立了多种青蒿素分析方法，包括色谱法、光谱法、电化学法等 ，各种方法各有优缺点，需要根据实际需求进行选择和优化。
青蒿素简介
青蒿素的化学结构和性质
青蒿素是一种含有过氧桥的倍半萜内酯化合物，具有独特的化学结构和性质，如易氧化、 易分解等。
青蒿素的来源和提取方法
青蒿素是从中药青蒿中提取分离得到的有效成分，其提取方法包括溶剂提取法、超临界流 体萃取法、微波辅助提取法等。
定量限
新方法能够准确定量青蒿素的最低浓 度，满足实际样品分析的需求。
重复性与稳定性评价
重复性
新方法在相同条件下对同一样品进行多次分析，结果具有良好的一致性，表明 方法具有较高的重复性。
稳定性
新方法在不同时间、不同实验室条件下对同一样品进行分析，结果保持稳定， 表明方法具有较好的稳定性。
05
与其他方法比较
青蒿素分析方法 的确定ppt课件
目录
• 引言 • 青蒿素分析方法概述 • 新方法确定过程 • 新方法性能评估 • 与其他方法比较 • 结论与展望
01
引言
目的和背景
确定青蒿素分析方法的重要性和必要性
青蒿素是一种重要的抗疟疾药物，其分析方法的准确性和可靠性对于药物的质量 控制和疗效评估具有重要意义。
与传统方法比较
传统方法
通常采用色谱法、光谱法等进行分析，操作繁琐，分析时间 长。
青蒿素分析方法
采用高效液相色谱法，操作简便，分析时间短，结果准确。
与其他新型方法比较
其他新型方法
如质谱法、电化学法等，虽然具有较 高的灵敏度和特异性，但设备昂贵， 操作复杂。
青蒿素分析方法
在保证准确性和灵敏度的同时，降低 了设备成本和操作难度，更适合大规 模应用。
抗疟疾类药物研究进展最新ppt课件
程历展发的药疟抗代现
物药类啉喹
确定奎宁结构，人工合成奎宁
---
1907年，在经过大量的实验的基础上，德国化学家拉贝
(Rabe)报道了奎宁的结构。 1945年，美国化学家伍德沃德
(R.B.Woodward)和多林(Doering)以7-羟基异喹啉为原料经过还
原、重氮化、缩合等十六个步骤合成奎宁，该奎宁全合成路
第一，由于疟疾对奎宁的抗药性和奎宁合成的艰难等，奎宁已 经退出抗疟的舞台。
第二，氯喹因其安全性好、特异性强，且经济，从20世纪30年 代起就一直被用于治疗疟疾，但疟原虫对它的抗药性也显现出来 ，因而研究者致力于从氯喹的构效关系及药物代谢等方面研制起 效快、价格便宜、疗程短的新药。
如据“中国医药报”2014年5月19日报道,葛兰素史克(GSK)和非 营利组织“抗疟药品事业会”(MMV)近日宣布,启动一项全球Ⅲ期 临床项目,以评估他非诺喹(tafenoquine)用于间日疟治疗及预防复发( 根治)的疗效和安全性。
线成为现代有机合成化学的里程碑，该合成主要路线如下。
---
程历展发的药疟抗代现
物药类啉喹
-----
程历展发的药疟抗代现
物药类啉喹
奎宁的仲醇基与氯甲酸乙酯反应，生成奎宁碳酸乙酯，
--- 称为优奎宁，其苦味消失，故又称无味奎宁。口服后，在消
化道内水解出奎宁，因而仍保留抗疟疾的作用，适合儿童患 者服用。
--- 实验结果表明碱性侧链对抗疟活性产生积极影响。
程历展发的药疟抗代现
物药类啉喹
-----
程历展发的药疟抗代现
物药类啉喹
在此基础之上，德国人在1925年将类似碱性侧链引入喹
--- 啉环，其具有相当高的抗疟活性，即成功地合成了第一个抗
青蒿素公开课ppt课件
开展临床试验和药理研究，验证青蒿 素及其衍生物在治疗其他疾病方面的 疗效和安全性。
针对青蒿素的作用机制和构效关系， 设计并合成新的衍生物或类似物，发 现具有更好药理活性的新药。
THANK YOU
效果并降低毒副作用。
05
青蒿素的未来展望
青蒿素在全球范围内的应用前景
青蒿素是治疗疟疾的重要药物， 随着全球抗击疟疾的深入，青蒿
素的需求量将会继续增加。
随着全球疟疾发病率的下降，青 蒿素的应用将逐渐转向预防性用 药，如预防性疫苗的研发和应用
。
青蒿素在全球范围内的普及和推 广，将有助于降低疟疾的发病率
青蒿素公开课ppt课件
目录
• 青蒿素简介 • 青蒿素的抗疟疾作用 • 青蒿素的提取与合成 • 青蒿素的研究进展 • 青蒿素的未来展望
01
青蒿素简介
青蒿素的发现
青蒿素是由中国科学家在20世纪 70年代从黄花蒿中提取的一种抗
疟疾药物。
青蒿素的发现是经过多次试验和 筛选的结果，科学家们在研究中 发现黄花蒿具有抗疟疾活性，进
，改善全球公共卫生状况。
提高青蒿素产量的研究展望
通过基因工程和代谢工程等手 段，提高青蒿素的产量和纯度 ，降低生产成本。
探索新的培养方式和发酵工艺 ，提高青蒿素的发酵效率和产 物浓度。
开发新的提取和纯化技术，提 高青蒿素的纯度和收率，降低 杂质含量。
青蒿素在其他疾病治疗中的应用前景
青蒿素具有抗肿瘤、抗炎、免疫调节 等作用，有望在治疗其他疾病方面发 挥重要作用。
一步分离出了青蒿素。
青蒿素的发现为全球抗击疟疾做 出了巨大贡献，拯救了数百万人
的生命。
青蒿素的化学结构
青蒿素是由一种名为倍半萜的化合物组成的，其化学结构较为复杂。
青蒿素PPT
33.63 37.56 32.93 172.07 12.60 19.87
34.2 36.7 33.5 172.4 13.1 19.1
CH2 CH CH C CH3 CH3
1.76;1.80 1.43 3.39(d-q)
1.52;1.27 1.60 2.56
1.21(d) 1.00(d)
1.19 0.96
Chemdraw模拟H谱
Chemdraw模拟C谱
C编号 C-1 C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 C-7 C-8
C化学位移 （ppm） 50.08 24.89 35.94 105.41 93.74 79.52 44.99 23.43
C化学位移模 拟值 51.8 24.5 36.1 120.1 97.3 亚临界流体萃取：处于临界区附近的流体可以像 普通流体一样作为萃取剂使用,以高压液化气体为溶 剂,加压逆流和减压蒸发为主导的工艺路线。 • 黄花篙草经粉碎筛后投入萃取罐,从钢瓶出来的C02 经过滤后由压缩机压缩至设定压力“温度由经过萃取 罐夹套的循环水控制并稳定”当萃取罐达到所需压力 温度后,开始循环萃取并计算萃取时间,含有青篙素 的C02降压后进入分离罐,青篙素及杂质在分离罐分 离析出,C02送入压缩机循环使用,萃取物进行简单的 分离精制既得到青篙素纯品。
青蒿素逆合成分析
以法尼基焦磷酸为起始原料生物合成青蒿素
蒿甲醚
其抗疟作用为青蒿素的10至20倍,目前其开发 成功的剂型蒿甲醚注射液为主要含蒿甲醚的 无色或淡黄色澄清灭菌油溶液。
蒿乙醚
抗疟作用稍逊于蒿甲醚，且蒿乙醚的生产不 如蒿甲醚更经济实用。
双氢青蒿素
• 比青蒿素有更强的抗疟作用,它由青蒿素经 硼氢化钾还原而获得。
青蒿素的构效关系
常用抗疟药和抗疟药使用原则参考PPT
（ 青 蒿 琥 酯 每 片 50mg ， 阿 莫 地 喹 每 片 150mg），每天服青蒿琥酯片和阿莫地喹 片各4片，连服3天。 6. 双氢青蒿素哌喹片剂： 口服总剂量8片（每片含双氢青蒿素40mg， 磷 酸 哌 喹 320mg ） ， 首 剂 2 片 ， 首 剂 后 6—8小时 、24小时 、32小时各 2片。
2、复燃（Recule scence） 指由残存红内期疟原虫引起的疟疾临床症 状消失后2个月内的症状再现。
3、临床治愈（Clinical cure） 指疟疾急性发作症状消除但无性期疟原虫 可持继存在于体内。
•7
三、疟疾诊断和治疗常用术语
4、根治（radical treatment） 指临床症状消失而且包括红内期和肝内期所 有疟原虫被消除使复燃和复发不能发生。
•22
四、用药方案
（二）恶性疟的治疗(选用以下一种疗法)
1．蒿甲醚:
口服总剂量640mg。分7天服, 每天1次, 每次80mg，首剂加倍。
2．青蒿琥酯:
口服总剂量800mg。分7天服, 每天1次, 每次100mg，首剂加倍。
3．双氢青蒿素:
口服总剂量480mg。分7天服，每天1次，
每次60mg, 首剂加倍。
•10
（一）杀灭红内期无性体的药物
（3）药理: 氯喹在胃肠道吸收迅速而完全， 顿服0．6g后2—3h在血浆内可达到或超过 有效浓度，其在红细胞内浓度比血浆内高 10—20倍。有疟原虫寄生的红细胞比无疟 原虫寄生的红细胞又高20～25倍，血浆浓 度≥15ug/L时对间日疟原虫有杀灭作用， ≥20ug/L对恶性疟原虫有杀灭作用。 氯喹代谢缓慢，主要经肝脏代谢后从胆 汁排泄，血浆半衰期较长（约10－28天）。
•11
2、喹哌（piperaquine）
2、复燃（Recule scence） 指由残存红内期疟原虫引起的疟疾临床症 状消失后2个月内的症状再现。
3、临床治愈（Clinical cure） 指疟疾急性发作症状消除但无性期疟原虫 可持继存在于体内。
•7
三、疟疾诊断和治疗常用术语
4、根治（radical treatment） 指临床症状消失而且包括红内期和肝内期所 有疟原虫被消除使复燃和复发不能发生。
•22
四、用药方案
（二）恶性疟的治疗(选用以下一种疗法)
1．蒿甲醚:
口服总剂量640mg。分7天服, 每天1次, 每次80mg，首剂加倍。
2．青蒿琥酯:
口服总剂量800mg。分7天服, 每天1次, 每次100mg，首剂加倍。
3．双氢青蒿素:
口服总剂量480mg。分7天服，每天1次，
每次60mg, 首剂加倍。
•10
（一）杀灭红内期无性体的药物
（3）药理: 氯喹在胃肠道吸收迅速而完全， 顿服0．6g后2—3h在血浆内可达到或超过 有效浓度，其在红细胞内浓度比血浆内高 10—20倍。有疟原虫寄生的红细胞比无疟 原虫寄生的红细胞又高20～25倍，血浆浓 度≥15ug/L时对间日疟原虫有杀灭作用， ≥20ug/L对恶性疟原虫有杀灭作用。 氯喹代谢缓慢，主要经肝脏代谢后从胆 汁排泄，血浆半衰期较长（约10－28天）。
•11
2、喹哌（piperaquine）
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H CH3
O OO
Hห้องสมุดไป่ตู้O
H CH3 O
一、青蒿素类药物的基本结构与主要性质
H CH3
H3C
O OO
H O
H CH3 O
青蒿素 Artemisine
H3C
HH
H3C
O OO
H
H
O
CH3
H OH
O OH
O
青蒿琥酯 Artesunate
CH3 HH
H3C
O OO
H O HO H H CH3
双氢青蒿素
Dihydroartemisinin
H3C
H
CH3 H
O
O O
H
H
O
CH3
H
H OCH3
蒿甲醚 Artemether
将青蒿素结构中C-10位羰基还原成羟基 得到双氢青蒿素(dihydroartemisinin)， 进一步烷氧基化得到蒿甲醚(artemether)， 而进行酯化可得到青蒿琥酯(artesunate)。
(一)典型药物的结构与物理性质
1.三硝基苯酚反应 2.UV 3.IR 4.磷酸盐反应
1.硫酸铈铵反应 2.UV 3.IR 4.磷酸盐反应
检查
1.酸度 2.三氯甲烷-无水乙醇 不溶物. 3.其他金鸡纳 碱(TLC). 4.干燥失重. 5.炽灼残渣
含量 非水滴定
1.酸度. 2.硫酸盐. 3.其 他金鸡纳碱(TLC). 4. 干燥失重. 5.炽灼残渣. 6.钡盐
(二) 光谱特征
2. 荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在 稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。
3. 红外吸收光谱特征 硫酸奎宁、二盐酸奎宁、 磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹在 ChP2019中均采用红外光谱的方法进行鉴别。
(三) 无机酸盐
三、检查
(一) 硫酸奎宁的检查
1. 酸度 主要是在成盐过程中引入。
青蒿素类药物的物理性质、鉴别、检查及含量测定
药物名称 青蒿素 Artemisine
双氢青蒿素 Dihydroartem isinin
青蒿琥酯 Artesunate
蒿甲醚 Artemether
物理性质
无色针状结晶，味苦。 在丙酮、乙酸乙酯、三氯甲烷中易溶，在甲醇、乙醇、稀 乙醇、乙醚及石油醚中溶解，在水中几乎不溶；在冰醋酸 中易溶。熔点为150～153℃ []D(无水乙醇) +75o～+78o。 白色针状结晶；无臭，味苦。 在三氯甲烷中易溶，在丙酮中溶解，在甲醇或乙醇中略溶 ，在水中几乎不溶。 熔点为145～150℃，熔融时同时分解。
非水滴定 (电位法)
(二)主要化学性质
1. 碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子的碱性较强 (pKa 8.8)，与强酸形成稳定的盐，而喹啉环上的氮原子碱性较 弱(pKa 4.2)，不能与硫酸成盐。磷酸氯喹和磷酸伯氨喹为三元 生物碱；磷酸咯萘啶为五元生物碱；磷酸哌喹为六元生物碱。
2. 旋光性 硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为-237o至-224o；二盐酸 奎宁也为左旋体，其比旋度为-223o至-229o。而磷酸哌喹和磷酸 咯萘啶不具有手性。
Dihydrochloride
N N
N N
N
·4H3PO4 ·4H2O
Cl
磷酸哌喹 Piperaquine
Phosphate
Cl
N
·2H3PO4
HN N CH3
CH3
CH3
Cl
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
N
OH N
HN N OCH3
4H3PO4
N
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate
检查法：取本品0.20g，加水20ml溶解后，用酸度 计进行测定，pH值应为5.7～6.6。
2. 三氯甲烷-乙醇中不溶物质 本项检查主要控制药物 在制备过程中引入的醇中不溶性杂质或无机盐类等。
检查法： 取本品2.0g，加三氯甲烷-无水乙醇(2:1) 混合溶液15ml，在50℃加热10分钟后，用称定重量 的垂熔坩埚滤过，滤渣用上述混合溶液分5次洗涤， 每次10ml，在105℃干燥至恒重，遗留残渣不得过 2mg。
有机层B（） ，蒸 干 残渣（ B） 定 量过 量的酸 标准 溶 so（ l液BH H） 碱滴定 液滴定 终点
（3）酸滴定液返提后剩余滴定法 用于对热不稳定的生物碱
有机层B（ ）定 量 过 量 的 酸 滴水 定 有层 液 机B（层 H（ H） 弃 水层 碱 滴 定 液 滴终 定点
非水滴定
1.酸度 2.有关物质（TLC） 3.水分
非水滴定 (提取后)
1.酸度. 2.溶液的澄清 度. 3.有关物质(TLC). 4.干燥失重. 5.重金素. 6.砷盐
1.酸度. 2.水中不溶物. 3. 氯化物 4. 甲醛. 5. 四氢吡咯. 6. 干燥失重
非水滴定
非水滴定 (电位法)
1.酸度. 2.有关物质 （TLC）.3.残留溶剂. 4.干燥失重
• The Nobel prize in physiology or medicine 1907
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
H3CO
N HO
H
H
H HC CH2
N
·H2SO4 ·2H2O
H3CO
N HO
H
N
H H HC CH2
·2HCl
Cl
N
硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine
3. 荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧 光。
4. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯 稠合而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特 征鉴别该类药物。
二、鉴别试验
(一) 绿奎宁反应
奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反 应(Thalleioquin reaction)。反应基本机制是6-位含 氧喹啉，经氯水(或溴水)氧化卤化，再以氨水处理缩 合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。
H3CO
H N N CH3
NH2
·2H3PO4
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂 环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。
(一)典型药物的结构与物理性质
药物名称 硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochlori
白色粉末；无臭，味极苦；遇光渐变色；水溶液显酸性反 应。 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中微溶，在 乙醚中极微溶解。 []D(0.1mol/L HCl溶液) -223o～-229o。
类白色至浅黄色的结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光易变 色。 在水中微溶，在无水乙醇或三氯甲烷几乎不溶。
白色结晶性粉末，无臭，味苦。遇光渐变色；水溶液显酸 性反应。 在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷、乙醚中几乎不溶。
第十二章 喹啉与青蒿素类 抗疟药物的分析
第一节 喹啉类药物的分析
抗疟药(antimalarial drugs)作用于疟原虫生活史 的不同环节，从而抑制或杀灭疟原虫。根据用药的 目的，将抗疟药分为三类：
① 主要用于控制症状的抗疟药(如磷酸氯喹、硫 酸奎宁、磷酸咯萘啶，青蒿素，蒿甲醚，青蒿琥酯， 本芴醇等)；
白色结晶性粉末；无臭，几乎无味。 在乙醇、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中极微溶解。 熔点为131～136℃(口服用)或132～137℃(注射用) []D(二氯甲烷) +4.5o～+6.5o。
第二节 青蒿素类药物的分析
青蒿素(artemisinin)又名黄蒿素，是我国 学者从从菊科植物黄花蒿(artemisia annua L.)中提取分离得到的一个含过氧基团的新 型倍半萜内酯。青蒿素是一种高效、速效、H3C 低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透 过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快， 有效血药浓度维持时间短。1986年中医研 究院研制的青蒿素抗疟药获得我国实施新 药审批办法以来的第1个新药证书。但是， 由于当时中国还没有专利法，所以，我国 没有申请发明专利。
de
磷酸哌喹 Piperaquine Phosphate
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
喹啉类药物的物理性质、鉴别、检查及含量测定
物理性质
白色细微的针状结晶，轻柔，易压缩；无臭，味极苦；遇 光渐变色；水溶液显中性反应。 在三氯甲烷-无水乙醇(2:1)中易溶，在水、乙醇、三氯甲烷 或乙醚中微溶。 []D(0.1mol/L HCl溶液) -237o～-244o。
② 主要用于控制复发和传播的药物(如磷酸伯氨 喹等)；
③ 主要用于病因性预防的抗疟药(如乙胺嘧啶、 磺胺类等)。
• Ross证实蚊子是疟疾的 传播媒介，为此获得 1902年诺贝尔医学奖
• The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1902
• 直至1880年法国学者 Laveran才发现疟疾 的病原体是疟原虫， 为此获得1907年诺贝 尔医学奖；
CH CH2
CH
N+
H
N
OH
CH CH2
CH
N+
H·HSO4-
+ N·ClO4H
+
OH
CH CH2
CH
NH+·ClO4-
+ N·ClO4H
用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1：3 测定片剂时，摩尔比为1:4
四、含量测定
(二)磷酸氯喹制剂的含量测定 磷酸氯喹用非水酸碱滴定，但制剂中由于含 有辅料，所采用的含量测定方法不同。