第十二章 喹啉和青蒿素类药物的分析
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药物分析喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
H CH3
H3C
O O
O
H
青蒿素 O
CH3
H
O
Company Logo
青蒿素类药物结构与性质
H CH3
H3C
O O
O
H
双氢青蒿素 O
CH3
HO H
H
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青蒿素类药物结构与性质
H CH3
H3C
O O
O
H
青蒿琥酯 O
CH3 O
HH
O
OH
O
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青蒿素类药物结构与性质
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含量测定
B. 硫酸奎宁测定
H3CO H3CO
H3CO
HO H+N
H
H
H CH=CH2
N
HO H+N
H
H
3 SO42- + HClO4
H
CH=CH2
N
HO H
N +HSO4H-
H
CH=CH2 H3CO
+
N
+
ClO4-
H
HO
N + ClO4H-
H
H
CH=CH2
N
+
ClO4-
H
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磷酸咯萘啶的纯度检查
1.酸度
取本品1.0g，加水25ml溶解，测定pH值应大于2.4。
2.水中不溶物
取本品加水溶解后，稍放置即有黄色不溶物产生,影响品质.
3.氯化物
系生产工艺带入.检查时为了避免溶液颜色干扰碱使咯萘啶
沉淀析出,过滤后进行检查.
4. 甲醛
第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 -
是青蒿素的脂溶性 衍生物 H
CH3 H
CH3
（二）主要化学性质
氧化性 旋光性 手性原子,具有旋光性 水解反应 青蒿素结构中有内酯，在碱性条件 下水解，其余药物结构中没有内酯， 不发生水解 环状结构虽然不具有共轭特性, 但取代基具有一定吸收特性
过氧桥键具有氧化性
紫外吸收特性
二、鉴别试验
（一）呈色反应 1.过氧桥的氧化反应 过氧桥键具有氧化性 酸性条件下能将碘离子氧化 成碘与淀粉指示液显蓝紫色
CH3
H CH3 H
H H 3C O 双氢青蒿素 O O O HO H
CH3
H CH3 H
是青蒿素经还原制 得，同时也是青蒿 琥酯的体内活性代 谢物质
H H3C O 青蒿琥酯 O O O H O
CH3
H O
H CH3 O
是青蒿素的水溶性 衍生物
OH
H H3C O O O O 蒿甲醚 H O
CH3
2、旋光性
差别：喹核碱部分立体结构不同
◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～ -244°
◆硫酸奎尼丁为右旋体： +275°～ +290°
◆二盐酸奎宁为左旋体： -223°～ -229°
◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性
3、荧光特性：
硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光
4、紫外吸收光谱特征
由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而
2、氯仿—乙醇中的不溶物
原理：生物碱
检查方法 : 取供试品 2g ，溶于氯仿 - 无水乙醇 (2:1)混合液中，不溶物经105℃干燥至恒重， 残渣不得超过2mg。
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC
主成分自身对照法或对照品对照法规定限度
药物分析第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析PPT课件
2.荧光光谱特征 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光
3.红外吸收光谱特征
11
（三）无机酸盐
SO42-+Ba2Cl-+Ag-
BaSO4 ↓ AgCl ↓
硫酸奎宁
12
三、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质检查 1.酸度 控制药物中的酸性杂质 用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2.氯仿－乙醇中的不溶物 控制药物在制备过程中引入的醇中不溶 性杂质或无机盐类 3.其他金鸡钠碱 控制其他的生物碱 TLC（ChP）：主成分自身对照法 HPLC（BP）：峰面积归一化法
硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示 一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫 酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐， 因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。
反应的摩尔比？
16
H+
SO42- +3HClO4
H+
HH+ HSO4-
+
H+ ClO4-
HH++ ClO4-
17
H+ ClO4-
(C20H24N2O2·H+)2SO4 + 3HClO4 → (C20H24N2O2·2H+)·2ClO4- + (C20H24N2O2·2H+)·HSO4-·ClO4
复习：吩噻嗪类药物的分析
基本 结构
基本 性质
鉴别
含量 测定
硫氮杂蒽母核 碱性;
生物碱沉淀剂 酸碱滴定法
10-碱性侧链 ;
氧化
UV
2-卤素
与金属离子与鈀离子络合 鈀离子比色
络合；卤Leabharlann 取代基 法紫外吸收 氯化物
3.红外吸收光谱特征
11
（三）无机酸盐
SO42-+Ba2Cl-+Ag-
BaSO4 ↓ AgCl ↓
硫酸奎宁
12
三、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质检查 1.酸度 控制药物中的酸性杂质 用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2.氯仿－乙醇中的不溶物 控制药物在制备过程中引入的醇中不溶 性杂质或无机盐类 3.其他金鸡钠碱 控制其他的生物碱 TLC（ChP）：主成分自身对照法 HPLC（BP）：峰面积归一化法
硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示 一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫 酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐， 因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。
反应的摩尔比？
16
H+
SO42- +3HClO4
H+
HH+ HSO4-
+
H+ ClO4-
HH++ ClO4-
17
H+ ClO4-
(C20H24N2O2·H+)2SO4 + 3HClO4 → (C20H24N2O2·2H+)·2ClO4- + (C20H24N2O2·2H+)·HSO4-·ClO4
复习：吩噻嗪类药物的分析
基本 结构
基本 性质
鉴别
含量 测定
硫氮杂蒽母核 碱性;
生物碱沉淀剂 酸碱滴定法
10-碱性侧链 ;
氧化
UV
2-卤素
与金属离子与鈀离子络合 鈀离子比色
络合；卤Leabharlann 取代基 法紫外吸收 氯化物
喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
喹啉与青蒿素类抗疟药物的发现历程
01
喹啉是最早发现的抗疟药物之一，其抗疟作用在20世纪40 年代被发现。
02
青蒿素类抗疟药物的发现经历了漫长的研究历程，中国科学家 在20世纪70年代首次从黄花蒿中分离出青蒿素，并进行了深
入的研究。
03
青蒿素类抗疟药物的发现为全球抗疟工作带来了革命性的突破 ，被广泛用于治疗恶性疟疾，并取得了显著的治疗效果。
生产成本
喹啉类药物的生产成本相对较低，这有助于提高其在一些资 源有限地区的可及性。然而，青蒿素类药物的生产过程较为 复杂，成本较高，但全球卫生机构通过各种途径提供援助， 以提高其可及性。
可及性
由于生产成本和供应情况的不同，喹啉类药物在某些地区可 能更容易获得，特别是在非洲和其他资源有限的地方。然而 ，随着全球卫生组织和制药公司对青蒿素类药物的推广和捐 赠，其可及性也在逐步提高。
提高药物疗效与降低毒性的研究
优化给药方案
通过临床试验和药效学研究，优 化喹啉和青蒿素类抗疟药物的给 药方案，以提高疗效和降低毒性。
药物相互作用研究
深入了解喹啉和青蒿素类抗疟药 物与其他药物的相互作用，为临 床用药提供安全依据。
毒副作用监测
加强抗疟药物临床应用过程中的 毒副作用监测，及时发现并处理 不良反应，保障患者用药安全。
青蒿素类抗疟药物的发展现状与挑战
发展现状
青蒿素类药物已成为全球治疗恶性疟疾的首选药物，尤其在非洲地区，大大降低了疟疾的发病率和死亡率。
挑战
随着疟原虫对青蒿素类药物的耐药性增强，需要不断研发新的抗疟药物；同时，由于青蒿素类药物的生产成本较 高，也需要寻找更经济、更有效的生产方法。
04
喹啉与青蒿素类抗疟药物的比较分析
第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析课件35页
CH3O 2
Cl
HO Cl2
Cl Cl O +
N
N
N
NH3
ONH4
O
N
N
N
(一) 绿奎宁反应
ChP2019采用此反应鉴别硫酸奎宁和二盐 酸奎宁。
ChP2019硫酸奎宁的绿奎宁反应鉴别：取 本品约5mg，加水5ml溶解后，加溴试液3滴 与氨试液1ml，即显翠绿色。
(二) 光谱特征
1. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子 结构中含有喹啉杂环，具有共轭体系，可用 紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。ChP2019 采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯 萘啶和磷酸伯氨喹。
H3CO
H N N CH3
NH2
·2H3PO4
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂 环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。
(一)典型药物的结构与物理性质
药物名称 硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochlori
白色结晶性粉末；无臭，几乎无味。 在乙醇、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中极微溶解。 熔点为131～136℃(口服用)或132～137℃(注射用) []D(二氯甲烷) +4.5o～+6.5o。
白色结晶或结晶性粉末；无臭；味微苦。 在丙酮或三氯甲烷中极易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水 中几乎不溶。 熔点为86～90℃。 []D(无水乙醇) +168o～+173o。
de
磷酸哌喹 Piperaquine Phosphate
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate
第12章_喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
. SO2 4
CH CH(OH) N+ .HSO4
-
CH2
H N + .ClO4 H
-
+3HClO4
+
CH CH2 CH(OH) CH3O N + .ClO4 H
二、化学性质: 4.紫外吸收光谱特征。
三.鉴别反应
(一)绿奎宁反应 反应机制：奎宁和奎尼丁为6-位含氧喹啉，经氯水 （或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的 二醌基亚胺的铵盐。
(二)光谱特征 1. 紫外吸收光谱特征（的鉴别） 2. 荧光光谱特征（硫酸奎宁及奎尼丁的鉴别） 3. 红外吸收光谱特征（硫酸奎宁的鉴别） (三)无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中硫酸根，在酸性条件下 与氯化钡反应生成白色的沉淀。
Ch.P TLC法 BP HPLC法
五. 含量测定
(一) 硫酸奎宁的含量测定
( BH ) 2 . SO4
2
HClO 4
BH ClO BH .HSO4
4
• 奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸 能与两分子的奎宁结合，即：
CH CH2 CH(OH) CH3O N CH CH2 CH(OH) CH3O N N+ H N+ H
喹啉及青蒿素类抗疟药物的分析
第一节
喹啉类药物
喹啉类药物含有吡啶与苯稠和而成 的喹啉杂环。环上杂原子的反应性能与 吡啶相同
代表药物硫酸奎宁、二盐酸奎宁、
一 基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构
硫酸奎宁
硫酸奎尼丁
【学习课件】第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
五、高效液相法测定人体血液中的氯喹 P323
比旋度为-237~-224 ；二盐酸奎宁也为左旋体。而磷酸哌奎和磷酸
咯萘啶不具有手性。
3.荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中均显蓝色荧光。
4.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合 而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该 类药物。
的 产 刚性平面结构
条 生 共轭体系
喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析
医学ppt
1
疟疾简介以及抗疟药
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所 引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日 疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主 要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国 外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、 恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发 冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。 抗疟药：一类用于控制症状，一类用于控制复发和传播，一 类用于病因性预防。喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠 合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。 现以常见的硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、 磷酸咯萘啶和磷酸氨伯喹为例，就鉴别和检查的有关问题进 行讨论。
医学ppt
2
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
（一）典型的药物结构与物理性质
P315 （二）主要化学性质
1.碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子 的碱性较强 （pKa8.8）与强酸形成稳定的盐：而喹啉环上的氮原子的碱性较弱 （pKa4.2）不能与硫酸成盐
2.旋光性
喹啉类抗疟疾药基本都具有手性，硫酸奎宁为左旋体，其 。
1.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而 成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类 药物。ChP采用本法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯胺 喹。 示例12-2 ChP磷酸氯喹的UV鉴别：取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制 成每1ml中含有10ug的 溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在222nm、 257nm、329nm、与343nm的波长处有最大吸收。
比旋度为-237~-224 ；二盐酸奎宁也为左旋体。而磷酸哌奎和磷酸
咯萘啶不具有手性。
3.荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中均显蓝色荧光。
4.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合 而成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该 类药物。
的 产 刚性平面结构
条 生 共轭体系
喹啉与青蒿素类抗疟疾药物的分析
医学ppt
1
疟疾简介以及抗疟药
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所 引起的虫媒传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日 疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。在我国主 要是间日疟原虫和恶性疟原虫；其他二种少见，近年偶见国 外输入的一些病例。不同的疟原虫分别引起间日疟、三日疟、 恶性疟及卵圆疟。本病主要表现为周期性规律发作，全身发 冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。 抗疟药：一类用于控制症状，一类用于控制复发和传播，一 类用于病因性预防。喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠 合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。 现以常见的硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、 磷酸咯萘啶和磷酸氨伯喹为例，就鉴别和检查的有关问题进 行讨论。
医学ppt
2
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
（一）典型的药物结构与物理性质
P315 （二）主要化学性质
1.碱性 奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子 的碱性较强 （pKa8.8）与强酸形成稳定的盐：而喹啉环上的氮原子的碱性较弱 （pKa4.2）不能与硫酸成盐
2.旋光性
喹啉类抗疟疾药基本都具有手性，硫酸奎宁为左旋体，其 。
1.紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而 成的喹啉杂环，具有共轭体系，可以用紫外吸收光谱的特征鉴别该类 药物。ChP采用本法鉴定磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯胺 喹。 示例12-2 ChP磷酸氯喹的UV鉴别：取本品，加0.01mol/L盐酸溶液制 成每1ml中含有10ug的 溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在222nm、 257nm、329nm、与343nm的波长处有最大吸收。
第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 -解析
1摩尔的硫酸奎宁可消耗3摩尔的高氯酸。
每 lml 的 高 氯 酸 滴 定 液 (0.lmol/L) 相 当 于 24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4）。
硫酸奎宁片的含量测定
考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴 定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成 奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应:
3、磷酸盐的鉴别反应 （1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生 成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀 硝酸 （2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀 （3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色 沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解
三、纯度检查 （一）硫酸奎宁的纯度检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中 可能带入其他金鸡纳碱杂质。
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC 主成分自身对照法或对照品对照法规定限度 为0.5%
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几 乎不溶 1、酸度 目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过 程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大 方法：用酸度计测定， pH应大于2.4
1、硫酸盐的鉴别反应
（1）滴加氯化钡试液
白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶
（2）滴加醋酸铅试液
白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液
（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
2、氯化物的鉴别 （1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液，白色凝乳状沉
淀 ；分离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化液； 又出现沉淀 （2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉 试纸显蓝色
HO H+ N
每 lml 的 高 氯 酸 滴 定 液 (0.lmol/L) 相 当 于 24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4）。
硫酸奎宁片的含量测定
考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯酸滴 定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，生成 奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应:
3、磷酸盐的鉴别反应 （1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生 成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀 硝酸 （2）加氯化铵镁试液，生成白色结晶性沉淀 （3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色 沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解
三、纯度检查 （一）硫酸奎宁的纯度检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中 可能带入其他金鸡纳碱杂质。
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC 主成分自身对照法或对照品对照法规定限度 为0.5%
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几 乎不溶 1、酸度 目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过 程中引入。如pH小于2.4，刺激性较大 方法：用酸度计测定， pH应大于2.4
1、硫酸盐的鉴别反应
（1）滴加氯化钡试液
白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶
（2）滴加醋酸铅试液
白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液
（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
2、氯化物的鉴别 （1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液，白色凝乳状沉
淀 ；分离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化液； 又出现沉淀 （2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉 试纸显蓝色
HO H+ N
第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
双氢青蒿素（青蒿醇）
（一）典型药物的结构与主要性质
H
CH3
H
H 3C
O
O O
H O
H CH3
H
H
O
O
青蒿琥酯
O OH
（一）典型药物的结构与主要性质
H H
N
H
HO
CH=CH2,H2SO4,2H2O
硫酸N奎宁
2
（quinine sulfate） pKb2=9.7
N
硫酸奎尼丁 2
(qpuKinbid2i=ne10sulfate)
第一节 喹啉类药物
N
C l
N N
N
N N
4 H 3 P O 4 4 H 2 O C l
磷酸哌喹
第一节 喹啉类药物
Cl
N
萘啶和磷酸伯氨喹。 磷酸氯喹λ=222，257，329and 343nm处有最大吸 收。 磷酸咯萘啶λ=260and 276nm处有最大吸收. 磷酸伯氨喹λ=265and 282nm处有最大吸收. 2. 荧光光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀 H2SO4中均显 蓝色荧光，盐酸环丙沙星则无荧光，可用于本类药物
四、含量测定
（1）硫酸奎宁的含量测定：硫酸奎宁具有 生物碱的性质，很难在水中直接用酸滴定， 可以在冰醋酸或醋酐的溶液中，用高氯酸 直接滴定， 应式为：
(BH+)2·SO42- + HClO4 → (BH+)·ClO4- + (BH+)·HSO4-
四、含量测定
（2）硫酸奎宁测定：奎宁为二元碱，其中喹核碱的碱性 较强，可与硫酸生成盐；而喹啉环的碱性极弱，不能 与硫酸成盐，而 保持游离状态。当用高氯酸直接滴定 硫酸奎宁时，1mol的硫酸奎宁消耗3mol的高氯酸。其 反应式如下：
第十二章 喹啉和青蒿素类药物分析
下列药物要检查的杂质为： A 1.硫酸奎宁 2. 二盐酸奎宁 A 3.磷酸咯萘啶
C
Pharmaceutical analysis
25
第二节 青蒿素类药物的分析
Pharmaceutical analysis
26
青蒿素的发现和应用现状
81 岁高龄的中国女科学家屠呦呦， 2011 年获得有诺贝 尔奖“风向标”之誉的拉斯克临床医学奖，这是我国第一个 获得此奖的科学家。 屠呦呦的获奖理由是：“发现青蒿素———一种用于治 疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的 生命。”
10
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 2 、氯化物的鉴别
（ 1 ）硝酸酸性下，滴加 硝酸银试液 白色凝乳状沉淀 ；分
离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化，又出现沉淀
（ 2 ）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓 加热，产生氯气，使湿润的 碘化钾淀粉试纸 显蓝色
Pharmaceutical analysis
H H3C O O O O O H
Pharmaceutical analysis 28
CH3
青蒿素
H CH3
一、青蒿素类药物的基本结构与性质
（一）典型药物的结构与性质
Pharmaceutical analysis
第十二章 喹啉和青蒿素类
药物的分析
教学要求
掌握 : 喹啉和青蒿素类药物的结构和性质；主要
喹啉和青蒿素类药物的鉴别、检查和含量测定的
原理和特点
熟悉： 主要喹啉和青蒿素类药物杂质的结构、危
害、检查方法与含量限度
了解：影响喹啉和青蒿素类药物稳定性的主要因 素，体内样品与临床监测
定液 (0.1 mol/L)相当于 24.90 mg的(C20H24N2O2)2 · H2SO4
12喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
2.氯仿一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程
中引人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 检查方法：取本品，加氯仿-无水
乙醇(2:1)的混合液15m1，在50度加热 l0min后，用已称定重量的垂熔坩锅（ 垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合 液分5次洗涤，每次10 ml，在105度干 燥至恒重，遗留残渣不得超过2mg。
（三）分解产物的反应 癸氟奋乃静 ChP（2000） [鉴别] （1）取本品 15 ～20mg，加 碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600℃ 炽灼 15～20分钟，放冷，加水 2ml 使溶解，加盐酸溶液（1→2）酸 化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml， 应显黄色。
三、特殊杂质检查 癸氟奋乃静及其注射液TLC
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 05mol/L 枸橼酸溶液-乙腈（82:18）用三乙胺调节 pH值3.5为流动相；检测波长为277nm， 理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低 于2000，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰 的分离度应符合规定。
测定方法：取本品适量，加水 制成每1 ml中含0. 4mg的溶液，取 20ul注入液相色谱仪，调节检测灵 敏度和记录仪衰减，使主成分的峰 高为记录仪满量程的2一4倍，记录 时间应为主成分峰保留时间的2倍。 按面积归一化法计算，杂质总量不 得超过1.5％。
盐酸二氧丙嗪
6
S
4
7
5
3
8
硫氮杂蒽母核
9
10
N
2 1
（1）含S、N的三环共轭的大体系， S、N与苯环形成p-共轭—具有紫外 吸收光谱特征。
（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2 价，具有还原性，易氧化呈色。
（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两 对孤对电子，易与金属离子络合呈 色。
12第十二章喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
硫酸奎宁片的含量测定
含量测定
Ion-Pair 原理
测定杂环类药物中吡啶类、喹啉类等药物时，主要采用烷基 磺酸盐（如戊烷磺酸钠、庚烷磺酸钠）或其他盐类。
B H + + C 7 H 1 5 S O 2 O - p H 3 . 5 [ B H + C 7 H 1 5 S O 2 O - ]
影响条件：
流动相一般呈酸性，以利于生物碱的离解；离子对试剂的非 极性部分越大，形成的离子对分配系数越大，保留时间越长 （十二烷基磺酸钠＞庚烷磺酸钠＞戊烷磺酸钠）。
－
553~5 93
盐酸 (1→20)
10
256
－
630
乙醇
8
264与315 －
－
第二节 鉴别试验
含卤素取代基的反应
N CH2CH2OH
N
CH2
Cu 绿
N
Cl
色
S
（如氟奋乃静等含氟有机药物）
氟化物 酸 性茜素锆试 液 ZrF6 2
红色
黄色
练习与思考
❖7、请采用适当的化学方法将盐酸氯丙嗪 （A）、癸氟奋乃静（B）和奋乃静（C） 三种药物区分开。
NH N
N
OCH3 4H3PO4
O H3C
HN N CH3
NH2 2H3PO4
磷酸伯氨喹
主要化学性质
1.碱性 喹啉环上的N原子具有碱性，与强酸成盐
➢ 奎宁、奎尼丁：二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强） ➢ 奎宁 (左旋体)：pKb1为5.07 pKb2为9.7，饱和水溶液pH 为8.8，易溶于氯仿－无水乙醇(2:1) ➢ 奎尼丁 (右旋体)：pKb1为5.4 pKb2为10，易溶于沸水或 乙醇
第十二章喹啉与青蒿素类抗疟类药物的分析
二、鉴别试验
（二）吸收光谱特征 1. 红外吸收光谱特征 2. 紫外吸收光谱特征
（三）色谱法 HPLC、TLC
三、纯度检查
此类药物的制备以天然药材分离提取为主， 并用于其衍生药物的生产，所以药品中通 常存在结构类似的有关物质。
主要通过TLC和HPLC进行检查控制。
四、含量测定
ChP2010中青蒿素类原料药物均采用HPLC进 行含量测定，双青蒿素片则水解后利用UV 法测定。
蒿甲醚
一、基本结构与主要性质
（二）主要化学性质 1. 氧化性：具有过氧桥的倍半萜内酯类化
合物，具氧化性。 2. 旋光性：本类药物有旋光性，均为右旋
体。青蒿素的比旋度为+75℃~+78℃， 蒿甲醚的比旋度为+168℃~+173℃。
一、基本结构与主要性质
（二）主要化学性质 3. 水解反应：内酯在碱性条件下发生水解。 4. UV：母核不具有共轭体系，紫外吸收主
要是末端吸收。
二、鉴别试验
（一）呈色反应 1. 过氧桥的氧化反应（碘化钾试液-淀粉）
过氧桥的倍半萜内酯具氧化性，在酸性条件 下能将I-氧化I2与淀粉指示液生产蓝紫色。 如青蒿素的鉴别：取本品约5mg，加无水乙醇 0.5ml溶解后，加碘化钾试液0.4ml，稀硫酸 2.5ml与淀粉指示液4滴，立即呈紫色。
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查
1. 酸度 主要控制药物中酸性杂质。 2. 水中不溶物 主要控制本品中黄色不溶性物 3. 氯化物 生产工艺中带入。 4. 甲醛 生产过程中使用 5. 四氢吡咯 生产过程中使用
四、含量测定 （一）硫酸奎宁的含量测定
在水中硫酸是二元酸，能解离出两个氢离子 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出一个氢 离子，即
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Pharmaceutical analysis 9
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 1 、硫酸盐的鉴别反应
（ 1 ）滴加氯化钡试液 白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （ 2 ）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液 （ 3 ）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
Pharmaceutical analysis
Pharmaceutical analysis 14
三、纯度检查
（二） 磷酸咯萘啶的纯度检查 1. 酸度
方法：取本品1.0g ，加水 25ml溶解，测定pH 值应大于 2.4 。
12
三、纯度检查
（一）硫酸奎宁中有关物质的检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中可能带入奎宁丁、 辛可宁和辛可尼定等其他金鸡纳碱。 临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂
奎宁
1 、酸度
目的： 检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入 方法： 取本品0.2g ，加水20ml 溶解后，测定pH 值应为 5.7 ～ 13 Pharmaceutical analysis 6.6
Pharmaceutical analysis
4
一、基本结构与化学性质
（一）典型药物的结构 结构中含有由吡啶和苯 稠合而成的喹啉杂环，环 上杂原子的性质与吡啶相 同。 氮原子——碱性 手性碳——旋光性 共轭体系——紫外吸收 稀硫酸中显蓝色荧光
H3C O N 二盐酸奎宁
N
HO H H3C O N 硫酸奎宁 H H CH CH2
1-cinchonine; 2-cinchonidine;3-dihydrocinchonine; 4-dihydrocinchonidine;5-quinidine; 6-quinine; 7-diydroquinidine;8-dihydroquinine; 9-epiquinidine; 10-epiquinine
Pharmaceutical analysis
第十二章 喹啉和青蒿素类
药物的分析
教学要求
掌握 : 喹啉和青蒿素类药物的结构和性质；主要
喹啉和青蒿素类药物的鉴别、检查和含量测定的
原理和特点
熟悉： 主要喹啉和青蒿素类药物杂质的结构、危
害、检查方法与含量限度
了解：影响喹啉和青蒿素类药物稳定性的主要因 素，体内样品与临床监测
11
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 3 、磷酸盐的鉴别反应
（ 1 ）中性供试品溶液中，加 硝酸银 试液，生成浅黄色沉淀； 分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸
（ 2 ）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀
（ 3 ）加 钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉
淀在氨试液中溶解
Pharmaceutical analysis
二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光 4. 紫外吸收光谱特性 吡啶与苯环具有共轭结构
Pharmaceutical analysis 7
二、鉴别试验
（一）绿奎宁反应 【原理】 6- 位含氧喹啉，经氯水或溴水氧化氯化，再 以氨水处理缩合，生成绿色的 二醌基亚胺的铵盐 。
Cl HO Cl2 N HO N Cl2 O Cl
一、基本结构与化学性质
（二）主要化学性质
1. 碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。 • 奎宁环上氮原子碱性强，可与二元酸成盐，如奎宁和奎尼丁 可与硫酸成盐 • 喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。
2. 旋光性 喹啉类抗疟药基本都具有手性，如硫酸奎宁为左旋
体，硫酸奎尼丁为右旋体
3. 荧光特性 具有平面共轭结构 ,一般具有荧光，硫酸奎宁ห้องสมุดไป่ตู้和
Pharmaceutical analysis
2
第一节 喹啉类药物的分析
Pharmaceutical analysis
3
喹啉类抗疟药物
20 世纪60 年代越南战争期间，越南热带丛林疟疾的流行是
中、越战士非战斗性减员严重。我国科技工作者经过艰苦努力 终于研制出了新型抗疟药青蒿素及其衍生物，是世界抗疟药史 上的又一个重要里程碑。我国研究人员采用国际通用标准对青 蒿素栓、青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素 4 个一类新药 6 种制 剂进行了严格系统的临床研究，时间长达 10 年之久
Cl
【现象】
N
取其水溶液加溴试液 2 ～3 滴和
NH3 ONH4 N O
氨试液 1ml ，即显翠绿色 ；
加酸至 中性显蓝色；
酸性则呈紫红色；
翠绿色可转溶于醇、氯仿中，
翠绿色
N N
不溶于醚。
【应用】Ch.P: 硫酸奎宁和 二盐酸奎宁的鉴别
Pharmaceutical analysis 8
二、鉴别试验
（二）光谱特征
1. UV
ChP2010 采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶 和磷酸伯氨喹。
2. 荧光光谱特征
利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光
3. IR Ch.P 中硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷 酸咯萘啶和磷酸伯氨喹采用红外光谱的方 法进行鉴别。其红 外光吸收图谱应与对照图谱一致。
10
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 2 、氯化物的鉴别
（ 1 ）硝酸酸性下，滴加 硝酸银试液 白色凝乳状沉淀 ；分
离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化，又出现沉淀
（ 2 ）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓 加热，产生氯气，使湿润的 碘化钾淀粉试纸 显蓝色
Pharmaceutical analysis
H2SO4 2H2O
2
N HO H H
H CH CH2 2HCl
喹啉环
奎宁环
Pharmaceutical analysis 5
一、基本结构与化学性质
（一）典型药物的结构
N N Cl N N 磷酸哌喹 N N Cl
4H3PO4 4H2O
Cl
N
CH3 CH3 N
2H3PO4
HN 磷酸氯喹 CH3
Pharmaceutical analysis 6
2 、氯仿—乙醇中的不溶物
主要杂质：制备过程中引入的无机盐与其他生物碱
检查方法 : 取供试品 2g ，溶于氯仿-无水乙醇 (2:1)混合液中，不
溶物经 105℃干燥至恒重，残渣不得超过 2mg 。
3 、其它金鸡纳碱
方法： TLC 或 HPLC （主成分自身对照法或对照品对照法）
金鸡纳生物碱的 HPLC 分析系统适用性试验示意图
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 1 、硫酸盐的鉴别反应
（ 1 ）滴加氯化钡试液 白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （ 2 ）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液 （ 3 ）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
Pharmaceutical analysis
Pharmaceutical analysis 14
三、纯度检查
（二） 磷酸咯萘啶的纯度检查 1. 酸度
方法：取本品1.0g ，加水 25ml溶解，测定pH 值应大于 2.4 。
12
三、纯度检查
（一）硫酸奎宁中有关物质的检查
奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中可能带入奎宁丁、 辛可宁和辛可尼定等其他金鸡纳碱。 临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎宁注射剂
奎宁
1 、酸度
目的： 检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过程中引入 方法： 取本品0.2g ，加水20ml 溶解后，测定pH 值应为 5.7 ～ 13 Pharmaceutical analysis 6.6
Pharmaceutical analysis
4
一、基本结构与化学性质
（一）典型药物的结构 结构中含有由吡啶和苯 稠合而成的喹啉杂环，环 上杂原子的性质与吡啶相 同。 氮原子——碱性 手性碳——旋光性 共轭体系——紫外吸收 稀硫酸中显蓝色荧光
H3C O N 二盐酸奎宁
N
HO H H3C O N 硫酸奎宁 H H CH CH2
1-cinchonine; 2-cinchonidine;3-dihydrocinchonine; 4-dihydrocinchonidine;5-quinidine; 6-quinine; 7-diydroquinidine;8-dihydroquinine; 9-epiquinidine; 10-epiquinine
Pharmaceutical analysis
第十二章 喹啉和青蒿素类
药物的分析
教学要求
掌握 : 喹啉和青蒿素类药物的结构和性质；主要
喹啉和青蒿素类药物的鉴别、检查和含量测定的
原理和特点
熟悉： 主要喹啉和青蒿素类药物杂质的结构、危
害、检查方法与含量限度
了解：影响喹啉和青蒿素类药物稳定性的主要因 素，体内样品与临床监测
11
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 3 、磷酸盐的鉴别反应
（ 1 ）中性供试品溶液中，加 硝酸银 试液，生成浅黄色沉淀； 分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸
（ 2 ）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀
（ 3 ）加 钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉
淀在氨试液中溶解
Pharmaceutical analysis
二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光 4. 紫外吸收光谱特性 吡啶与苯环具有共轭结构
Pharmaceutical analysis 7
二、鉴别试验
（一）绿奎宁反应 【原理】 6- 位含氧喹啉，经氯水或溴水氧化氯化，再 以氨水处理缩合，生成绿色的 二醌基亚胺的铵盐 。
Cl HO Cl2 N HO N Cl2 O Cl
一、基本结构与化学性质
（二）主要化学性质
1. 碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。 • 奎宁环上氮原子碱性强，可与二元酸成盐，如奎宁和奎尼丁 可与硫酸成盐 • 喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不与硫酸成盐。
2. 旋光性 喹啉类抗疟药基本都具有手性，如硫酸奎宁为左旋
体，硫酸奎尼丁为右旋体
3. 荧光特性 具有平面共轭结构 ,一般具有荧光，硫酸奎宁ห้องสมุดไป่ตู้和
Pharmaceutical analysis
2
第一节 喹啉类药物的分析
Pharmaceutical analysis
3
喹啉类抗疟药物
20 世纪60 年代越南战争期间，越南热带丛林疟疾的流行是
中、越战士非战斗性减员严重。我国科技工作者经过艰苦努力 终于研制出了新型抗疟药青蒿素及其衍生物，是世界抗疟药史 上的又一个重要里程碑。我国研究人员采用国际通用标准对青 蒿素栓、青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素 4 个一类新药 6 种制 剂进行了严格系统的临床研究，时间长达 10 年之久
Cl
【现象】
N
取其水溶液加溴试液 2 ～3 滴和
NH3 ONH4 N O
氨试液 1ml ，即显翠绿色 ；
加酸至 中性显蓝色；
酸性则呈紫红色；
翠绿色可转溶于醇、氯仿中，
翠绿色
N N
不溶于醚。
【应用】Ch.P: 硫酸奎宁和 二盐酸奎宁的鉴别
Pharmaceutical analysis 8
二、鉴别试验
（二）光谱特征
1. UV
ChP2010 采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶 和磷酸伯氨喹。
2. 荧光光谱特征
利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光
3. IR Ch.P 中硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷 酸咯萘啶和磷酸伯氨喹采用红外光谱的方 法进行鉴别。其红 外光吸收图谱应与对照图谱一致。
10
二、鉴别试验
（三）无机酸盐的鉴别 2 、氯化物的鉴别
（ 1 ）硝酸酸性下，滴加 硝酸银试液 白色凝乳状沉淀 ；分
离，沉淀溶于氨试液；加稀硝酸酸化，又出现沉淀
（ 2 ）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓 加热，产生氯气，使湿润的 碘化钾淀粉试纸 显蓝色
Pharmaceutical analysis
H2SO4 2H2O
2
N HO H H
H CH CH2 2HCl
喹啉环
奎宁环
Pharmaceutical analysis 5
一、基本结构与化学性质
（一）典型药物的结构
N N Cl N N 磷酸哌喹 N N Cl
4H3PO4 4H2O
Cl
N
CH3 CH3 N
2H3PO4
HN 磷酸氯喹 CH3
Pharmaceutical analysis 6
2 、氯仿—乙醇中的不溶物
主要杂质：制备过程中引入的无机盐与其他生物碱
检查方法 : 取供试品 2g ，溶于氯仿-无水乙醇 (2:1)混合液中，不
溶物经 105℃干燥至恒重，残渣不得超过 2mg 。
3 、其它金鸡纳碱
方法： TLC 或 HPLC （主成分自身对照法或对照品对照法）
金鸡纳生物碱的 HPLC 分析系统适用性试验示意图