血小板反应多样性,新时期新认识-2014

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认识和处理抗血小板治疗反应多样性

认识和处理抗血小板治疗反应多样性

认识和处理抗血小板治疗反应多样性————韩亚玲抗血小板药物治疗反应多样性是近年心血管领域的热点问题。

本世纪初以来,随着氯吡格雷的广泛应用,这一领域的研究呈井喷式增长。

但迄今为止,在其检测和处理方面仍缺乏一致的见解。

以下是对此方面常见问题的概述:1、什么是抗血小板药物治疗的反应多样性?和抗血小板药物抵抗是一回事吗?抗血小板药物治疗的反应多样性是指接受抗血小板治疗时,实验室检查发现不同个体对抗血小板药物治疗的反应差异很大,其中低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室指标与未经治疗者相近,最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。

但由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,而“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点,所以用以描述此现象并不妥当。

近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后残余血小板活性增高取代“抵抗”一词,但在许多文献中仍作为习语沿用。

2、抗血小板药物治疗的反应多样性的检测方法有哪些?目前常用的评价血小板P2Y12抑制剂疗效的方法中,已有明确证据表明其结果与临床事件有较好相关性的检查共有4种,即VerifyNow快速血小板功能检测、血管扩张刺激磷酸蛋白(VASP)、Multiplate和光学比浊法(LTA)。

前三者因具有标准化的操作方法而被欧美共识所采纳,但在中国的临床实践中仍存在不足。

VerifyNow刚刚进入中国市场,其操作简便、可重复性极好,但价格较昂贵,普及程度不高。

VASP检测所需荧光抗体成本较高,且需要流式细胞仪等专门设备,在基层医院开展也有较大困难。

Multiplate目前多在欧洲使用,尚未进入中国市场。

LTA是以往研究的金标准,其缺点是血样采集、处理及检测过程较为繁琐,缺乏标准化流程,在国外已渐渐为方便快捷的床旁检测方法所取代。

但结合中国国情,其价格低廉,对设备要求低,故仍有较大的应用空间。

3、血小板功能检测结果对血栓事件的预测价值有多大?是否所有病人均需要常规进行血小板功能检测?近年一些大样本前瞻性研究结果表明,在急性冠脉综合征(ACS)接受冠脉介入治疗(PCI)的患者,氯吡格雷治疗后的血小板反应性增高(HPR)是血栓事件的独立危险因素,HPR者较非HPR者血栓HP风险增高2.5~3倍,约60%的早期血栓事件可以用HPR来解释。

替格瑞洛临床应用新进展

替格瑞洛临床应用新进展

替格瑞洛临床应用新进展陈艳【摘要】阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征的基础治疗.氯吡格雷经肝酶激活起效,抗血小板作用因基因多态性而异.替格瑞洛是新一代非噻吩吡啶类抗血小板药,直接选择性与P2Y12受体结合,抑制腺苷二磷酸介导的血小板聚集.研究显示替格瑞洛抗血小板作用更强,改善急性冠状动脉综合征患者心血管结局且不增加主要出血风险,但在PLATO研究美国人群和PHILO研究东亚人群中未见获益.现重点阐述替格瑞洛临床应用新进展.替格瑞洛在稳定性冠心病治疗中的定位尚需更多临床证据.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2016(037)003【总页数】5页(P235-239)【关键词】替格瑞洛;P2Y12受体拮抗剂;抗血小板治疗【作者】陈艳【作者单位】中国医学科学院阜外医院,北京100037【正文语种】中文【中图分类】R973;R541.4·综述·阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂双联抗血小板治疗是急性冠状动脉综合征(ACS)的基础治疗,能显著降低ACS患者严重不良心血管事件(MACE)的发生率。

虽然阿司匹林+氯吡格雷为经典治疗方案,多项研究已证实其有效性和安全性,然而随着氯吡格雷的广泛应用,其抗血小板作用所产生的血小板反应多样性,即氯吡格雷抵抗问题也引发人们的关注。

鉴于氯吡格雷存在的局限性,新一代P2Y12受体拮抗剂始终为研发重点,其代表性药物替格瑞洛和普拉格雷的有效性证据也在不断积累,现重点讨论替格瑞洛的临床应用新进展。

氯吡格雷是前体药物,口服进入机体后85%会被酯酶水解为无活性分子,仅剩的15%药物尚需依赖肝酶细胞色素(CYP) 450(如CYP2C19、CYP3A4)代谢,成为活性产物发挥抗血小板作用[1]。

因此,氯吡格雷起效时间会有所延迟,服用维持剂量的氯吡格雷5 d后方能达到最大血小板聚集抑制率(IPA),药效因代谢酶(如CYP2C19)等位基因型的不同而存在较大的个体差异(IPA 11%~100%,平均77%)[1-2]。

阿斯匹林致血小板反应

阿斯匹林致血小板反应

阿斯匹林致血小板反应阿司匹林治疗对于发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低程度,在有血管病史的患者可达31%,无血管病史的患者23%;有糖尿病史的患者可达27%,无糖尿病史的23%。

血小板反应多样性(Variability Of Response,VOR):通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应。

低反应者(血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件,高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险。

阿斯匹林致血小板低反应可表现为阿司匹林抵抗、支架内血栓,阿斯匹林致血小板高反应可表现为消化道出血。

生理止血过程可分为血管收缩期、血小板血栓形成和血液凝固三个时相。

当血管损伤,血管内皮下胶原被暴露时,血小板迅速粘附于胶原上并被迅速激活。

血小板激活是指血小板在刺激物的作用下发生变形、粘附、聚集和释放反应。

粘附于内皮下组织的血小板通过释放一些物质以及磷脂代谢产物,引起血小板聚集,形成松软的血小板栓子,实现第一期止血。

第一期止血阶段形成的血小板栓子,及血管损伤暴露的组织因子可启动凝血过程,形成纤维蛋白网,完成不可逆的第二期止血。

1阿司匹林抵抗的定义或标准阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念,而阿司匹林治疗无效是一个临床概念,目前尚无关于阿司匹林抵抗(Aspirin resistance,AR)的公认定义和诊断标准,国内外学者根据各自的临床或实验室研究方法的不同分别提出了不同的定义。

阿司匹林抵抗发生率各家统计不一,估计在5%一45%。

“阿司匹林抵抗”通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制TXA2的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象。

可分为两种情况:(1) “临床阿司匹林抵抗”是指患者服用常规剂量的阿司匹林,并不能有效地避免或减少临床事件的发生。

因此只能在临床事件发生之后回顾性地诊断“临床阿司匹林抵抗”;(2)实验室检查不能有效抑制血小板功能产生预期效应,包括不能抑制TXA2的生物合成和血小板聚集等,称为“生化阿司匹林抵抗”。

血小板反应多样性与临床结局的相关性

血小板反应多样性与临床结局的相关性
血小板反应多样性和临床结局的
相关性
目录
血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案,可行吗? CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗?
抗血小板药物反应的多样性
血小板反应多样性 (Variability Of Response, VOR):通常指 的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应
1.06 (0.74-1.52) 1.11 (0.96-1.29) 1.41 (0.79-2.50)
P值
0.77 0.15 0.24
MI ST
卒中或TIA
28.4 0.7
0.6 4.2
30.3 1.0
0.7 4.5
1.08 (0.93-1.25) 1.34 (0.56-3.18)
1.15 (0.42-3.18) 1.06 (0.73-1.55)
ARCTIC研究-床旁监测调整冠脉支架术后抗血小板治疗
ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after Stenting
血小板反应多样性领域的术语
血小板反应多样性: 一种多因素造成的药物药理反应多样性的常见现象。 抵抗/无反应:服用常规剂量的抗血小板药物后,其作用靶点的 生物学活性没有收到显著抑制(血小板活化和聚集功能未得到 充分抑制) “抵抗”是一个实验室检测概念。 治疗无效:正在服用抗血小板药物的患者发生缺血性事件,“治 疗无效”是一个临床概念。 治疗无效 ≠抵抗 : 血栓形成涉及多重反应路径,因此,建议避免应用“抵抗” 抗血小板药物反应不良/低反应: 血小板反应多样性的准确说法。

抗血小板治疗中国专家共识

抗血小板治疗中国专家共识
06/20
(一) 、抗血小板药物种类及药理作用
1、血栓素A2抑制剂:如阿司匹林。机制:通过环氧化物酶 作用直接抑制血栓素A2合成,抑制血小板粘附聚集。口服后吸 收迅速,1小时后达血药浓度峰值。嚼服阿司匹林起效更快。 排泄:以游离水杨酸从肾脏排泄。 2、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂:如氯吡格雷。
机制:①ADP存在于血小板中,与止血和血栓形成有关。
19/20
2、出血并发症的预防处理
①阿司匹林所致出现部位主要是胃肠道, 建议联合应用PPI或H2受体拮抗剂,根除幽 门螺杆菌。
②有消化道出血和溃疡病史的患者,奥美
拉唑与氯吡格雷相互作用可能并不影响临床 效果,但应该尽量选择与氯吡格雷相互作用 少的PPI,不建议选择奥美拉唑。
20/20
(2)STEMI(急性ST段抬高心梗)
临床推荐: ①所有患者立即口服阿司匹林300 mg,75-100mg/d长期维 持。不能耐受阿司匹林,氯吡格雷可作为替代。 ②在使用阿司匹林基础之上:a.溶栓患者,尽快口服氯吡 格雷150mg(≤75岁)或75mg (≥75岁),维持量75mg/d;b.PCI 患者,口服氯吡格雷300-600mg,然后75mg/d,至少12月;c. 未接受再灌注的患者,口服氯吡格雷75mg/d,至少12个月 ③需用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的情况:a.冠状动脉 造影示有大量血栓,慢血流或无复流和新的血栓并发症;b. 高危PCI的患者。
抗血小板治疗中国专家共识
(中华心血管病杂志2013年3月)
抗血小板治疗的规律
抗血小板治疗力度的发展趋势:由弱到强 表现在: ①无抗血小板治疗 ②阿司匹林单独应用 ③阿司匹林与ADP受体拮抗剂双联应用 ④联合静脉应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮 抗剂 结果:“天花板效应”----治疗效果逐渐提升, 但是仍存在残存风险,部分比例病人仍会发生血栓 事件。

抗血小板治疗反应多样性的临床操作建议-李毅

抗血小板治疗反应多样性的临床操作建议-李毅
欧美专家共识1~2
推荐使用VASP,VerifyNow和Multiplate LTA由于缺乏标准化方法不被推荐
中国专家建议
有条件的中心推荐应用VerifyNow或VASP检测评价P2Y12 抑制剂治疗反应,无条件的中心仍可采用LTA法,但需 注意操作标准化
1. Eur Heart J. 2014;35: 209–215. 2. J Am Coll Cardiol. 2013;62:2261–73.
基因型+血小板功能可望提高对缺血事件的诊断价值
全组病人
n=1016 Ischemia events=78
(7.68%)
未携带或仅携带1个
多态位点
n=876 Ischemia events=49(5.59%)
携带两个多态位点
n=140 Ischemia events=29
(20.71%)
Non-HTPR组
心性死亡/MI/卒中 PCI (2N=17,232) 未行 PCI (2N=7855) 全部 (2N=25,087)
支架血栓 TIMI 主要出血 胃肠道出血
ASA
ASA
P
75-100 mg
300-325 mg
4.2
4.1
0.76
4.7
4.4
0.44
4.4
4.2
0.47
2.1
1.9
0.37
1.03
0.97
Multiplate
快速,全血检测,与临床事 国内未引进 件相关性好
国内未开展
血栓弹力图血 全血检测,可同时检测凝血 价格较高
小板图
功能
开展尚不普及
Plateletworks 价廉,快速,全血检测,与 临床证据较少 国内未引进,但有

CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂技术指导原则(征求意见稿20180905)

CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂技术指导原则(征求意见稿20180905)

附件1CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂技术指导原则(征求意见稿)一、前言本指导原则旨在指导注册申请人对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则是对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的一般要求,申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用,若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,也不作为法规强制执行,如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但需要提供详细的研究资料和验证资料,相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将适时进行调整。

二、范围药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用,其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素,直接决定了药物作用的强度和持久性。

人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450(CYP450)同工酶和N-乙酰转移酶(NAT)等。

CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶,临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物(如:氯吡格雷)和质子泵抑制剂等。

氯吡格雷是一种抗血小板药物,广泛用于:1、急性冠脉综合征(ACS)患者,包括非ST段抬高性ACS(不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死)和ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)患者,其中,非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者;2、外周动脉性疾病患者;3、近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。

氯吡格雷作为一种前体药物,本身并无药理活性,主要经CYP2C19酶代谢活化,产生活性代谢产物,后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合,抑制血小板聚集,干扰ADP介导的血小板活化,发挥抗血小板效应。

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

2014抗⾎⼩板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议抗⾎⼩板药物治疗反应多样性是近年⼼⾎管领域的热点问题。

在急性冠状动脉综合征和经⽪冠状动脉介⼊治疗(pereutaneous coronary intervention,PCI)的病理⽣理过程中,⾎⼩板的黏附、活化和聚集起着重要作⽤。

阿司匹林和P2 Y12受体抑制剂(如氯吡格霄)作为两类最常⽤的抗⾎⼩板药物,是⽬前ACS和(或)PCI术后预防⾎栓事件的基⽯,被⼴泛地应⽤于冠⼼病的⼀级预防和⼆级预防。

本世纪初以来,随着氯吡格雷的⼴泛应⽤,这⼀领域的研究呈井喷式增长。

但迄今为⽌,在其检测和处理⽅⾯仍缺乏⼀致的见解。

对此,韩雅玲、⾼润霖、霍勇等专家撰写了抗⾎⼩板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议,⽂章2014 年 12 ⽉发表在《中华⼼⾎管病杂志》上。

⼀、抗⾎⼩板治疗反应多样性实验研究表明,不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很⼤,低反应或⽆反应者经治疗后测得的相关实验室⾎⼩板功能与未经治疗者相近,故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。

由于⾎⼩板功能受全⾝多⽅⾯因素影响⽽⾮仅限于特定药物对⾎⼩板的直接作⽤,“抵抗”⼀词事实上是指药物不能作⽤于特定的靶点,所以⽤“抵抗”描述此现象并不确切。

近年来,多以个体对抗⾎⼩板治疗反应降低或抗⾎⼩板治疗后咀⼩板⾼反应性(high on-tredtment platelet reaCtivity,HPR)取代“抵抗”⼀词,但在许多⽂献中“抵抗”仍作为习语沿⽤。

现阶段,由于检测⽅法多样,对于上述抗⾎⼩板药物抵抗或疗效多样性缺乏统⼀评价标准,通常是指同⼀种抗⾎⼩板药物在不同患者中所产⽣的不同抗⾎⼩板效应。

其中经治疗后⾎⼩板反应性仍较⾼者(即⾎⼩板功能检测提⽰mL⼩板活性抑制不⾜),⾎栓事件发⽣风险可能较⾼;反之(⾎⼩板活性抑制过多)则可能引发⾼出⾎风险。

随着⾎⼩板功能检测⽅法学的改进,临床中逐渐认识到患者接受抗⾎⼩板药物治疗时对药物的反应性有很⼤不同,呈连续、正态(或接近正态)分布,由此提出抗⾎⼩板药物治疗反应多样性的概念。

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议中华医学会心血管病学会【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2015(000)004【总页数】1页(P366-366)【作者】中华医学会心血管病学会【作者单位】中华医学会心血管病学会【正文语种】中文1.已接受双联抗血小板台疗的患者,不推荐阿司匹林治疗反应检测。

在与P2Y12抑制剂合用时,即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳,也不推荐增加阿司匹林剂量(超过100mg/d)。

2.P2Y12抑制剂治疗反应监测推荐应用VerifyNow或血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)检测,无条件时可采用LTA方法,但需注意操作标准化。

3.P2Y12抑制剂治疗反应监测对接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠状动脉综合征(ACS)患者意义较大,但不推荐常规使用,其适用人群为血栓高危患者:如接受氯吡格雷治疗时发生了支架血栓;临床和手术结果提示血栓风险明显增高(如肥胖、糖尿病、肾功能不全、术中出现夹层、无复流等);左主干病变、单支开放血管、多支血管病变、桥血管病变及弥漫病变需多枚支架重叠等高危病变PCI术后。

4.未行PCI且经药物治疗病情已稳定的ACS患者或稳定性心绞痛行非复杂PCI者,不推荐常规血小板高反应性(HPR)筛查。

5.不推荐常规CYP2C19基因型检测。

PCI术后血栓高危、且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案的患者,推荐行血小板功能检测,建议同时行CYP2C19基因型检测,并根据检测结果调整抗血小板治疗方案。

6.对于ACS接受PCI的患者,氯吡格雷和新型P2Y12抑制剂(如替格瑞洛等)均为一线用药,在实际选择时应充分权衡血栓和出血风险。

血栓风险较高且常规剂量氯吡格雷治疗呈低反应者,建议首选新型P2Y12抑制剂;如因其他原因不能接受新型P2Y12抑制剂治疗者,可根据血小板功能、CYP2C19基因型和临床特点增加氯吡格雷剂量;出血风险较高者,建议首选氯吡格雷。

浅析氯吡格雷的血小板反应多样性

浅析氯吡格雷的血小板反应多样性

浅析氯吡格雷的血小板反应多样性抗血小板药物广泛用于动脉粥样硬化血栓形成事件的预防。

近来,CYP2C19基因变异与氯吡格雷血小板反应多样性的相关性,引发了媒体、医生、患者及其他相关人员对CYP2C19慢代谢患者使用常规剂量氯吡格雷可能无效的担忧。

本文就CYP2C19基因、氯吡格雷的药代动力学、药效学和临床疗效的相关性等进行了调研和分析,供大家参考。

一、血小板反应多样性(variability of platelet response,VPR)VPR是指不同个体对抗血小板药物的治疗反应存在的差异。

从药效学(血小板功能检测)和临床疗效两个方面可以观察和理解血小板反应的多样性。

血小板功能检测通过体外测定血小板聚集抑制率来衡量。

例如,对使用氯吡格雷后的患者所观察到的血小板聚集率抑制率范围很宽:从低于10%到接近100%。

临床方面,观察到对抗栓药的低反应性:有些接受氯吡格雷常规治疗剂量的急性冠脉综合症患者,复发支架内血栓形成等缺血事件。

表明血小板活性抑制不充分。

血小板功能测定有助于判断个体对抗栓药的反应性。

抗栓药的血小板反应多样性受到多重因素的影响,包括遗传、病变、临床合并症、高龄、体重指数,糖尿病、血脂异常、对治疗的依从性、药物相互作用等。

药物代谢酶的基因多态性是影响因素之一,但并非影响抗栓药药代和药效的唯一因素。

CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗血小板反应的变异中,大约仅占12%的归因效度,仅能部分解释氯吡格雷抗血小板功能多样性。

二、CYP2C19基因型、氯吡格雷的药代动力学、药效学和临床疗效的相关性氯吡格雷是前体药物,必须经肝脏细胞色素P450代谢生成能抑制血小板聚集的活性代谢物,才能发挥抗血小板活性。

其代谢转换过程由多种肝药酶包括CYP3A4/5、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介导,其中,CYP2C19起着重要作用。

目前已知氯吡格雷的4种代谢表型对应不同的CYP2C19基因型:超快代谢型,携带CYP2C19等位基因*17的杂合子纯合子*17/*17;快速代谢型,携带CYP2C19等位基因*1的纯合子,可表现为CYP2C19*1/*1;中间代谢型,携带一个CYP2C19功能缺失等位基因和一个野生型基因的杂合子,可表现为CYP2C19*1/*2,或*1/*3;慢代谢型,携带两个突变的功能缺失型等位基因,可表现为突变纯合子CYP2C19*2/*2或*3/*3(后者较少见),也可能表现为突变杂合子CYP*2/*3。

血小板反应多样性如何评价临床意义

血小板反应多样性如何评价临床意义
01
02
研究假设
2
背景:
抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题 既往研究显示,血小板活性与临床结局存在一定相关性
于支架植入前后行床旁血小板功能检测,以指导个体化抗血小板治疗,能帮助改善长期临床结局
研究背景及假设
研究方法
* 排除标准:STEMI行直接PCI,拟使用GPⅡb /Ⅲa抑制剂,长期抗凝治疗或存在出血倾向者
Log rank p =0.007
PCI患者给予600mg氯吡格雷负荷剂量后,血小板低反应者 (VASP指数≥ 50%)追加负荷剂量(最大2400mg)直到达到目标. VASP指导组术后30天支架内血栓形成风险显著低于对照组,同时并不增加出血风险。
VASP= vasodilator-associated stimulated phosphoprotein(血管舒张剂刺激磷蛋白),VASP指数≥50%称为氯吡格雷抵抗
随机、开放标签临床研究 2009.1-2001.1自法国38个中心纳入拟行支架植入术的患者2440例*
常规治疗组 (n=1227) 未行血小板功能检测
支架植入后随访一年
行冠脉造影,口服抗血小板药物的选择取决于医生 推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量
行PCI支架植入术
“抵抗” = 28% (300 mg) “抵抗”= 8% (600 mg)
24小时时血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集)
(n=194)
36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0
≤ -30
-30,-20
-20,-10
-10,0
0,10
10,20
20,30
30,40

血小板功能检测共识

血小板功能检测共识



血栓事件的判断应结合血小板功能检测结果、 临床和介入手术特点综合考虑
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血小板反应性与出血风险
随着更强抗血小板药物的使用,需要平衡患者缺血事件的降低和出血
事件的增加;
1. PCI患者与血小板功能相关的出血; 2. 外科手术患者与血小板功能的出血;
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血小板功能检测方法
《中华医学会心血管病学分会 中国专家建议》推荐
抗血小板治疗反应多样性
国际国内对于血小板ห้องสมุดไป่ตู้功能检测发布了专家 共识/建议 • JACC 2013年国际 专家共识 • 2014年中华医学会 心血管病学分会 中 国专家建议
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抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响 因素
1. 遗传因素 我国人群CYP2C19LOF 等位基因携带者的比率约为欧美国家的 2 倍 (56%比 27%), CYP2C19 基因多态性在氯比格雷抗血小板反应 的变异中,约占12%归因效度 细胞因素 如血小板更新的加速可能降低抗血小板药物的治疗反应 如糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜受体或受体后的调节功能 异常,对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响 临床因素 剂量,依从性,ACS, BMI,肾功不全, 药物间相互作用(质子泵抑制剂,钙通道阻滞剂)

抗血小板药物疗效多样-资料

抗血小板药物疗效多样-资料

增加阿司匹林剂量
Lee PY, Chen WH, Ng W, et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med. 2019;118(7):723–727.
% 患者
11
14 “抵抗”
0
-30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60 (-30, -20] (-10, 0] (10, 20] (30, 40] (50, 60]
聚集率 (%)
0
-30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2019;45:246-51
氯吡格雷反应多样性图谱: 患者个体之间对血小板的反应有着显著的差异
2 小时
“抵抗”
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“抵抗率” = 83%
24 小时
20 “抵抗” “抵抗率” = 31%
12
10
% 患者
% 患者
0
-30 (-20, -10] (0, 10] (20, 30] (40, 50] > 60 (-30, -20] (-10, 0] (10, 20] (30, 40] (50, 60]
抗血小板药物疗效多样性
北大医院 李建平
血小板功能的检测方法
• LTA:透光率集合度—金标准 • 流式细胞仪 • PFA100 血小板功能检测仪 • Ultegra快速血小板功能测定(RPFA-ASA) • Cone and Plate(let) 分析仪(CPA)

血小板反应多样性,新时期新认识-2014

血小板反应多样性,新时期新认识-2014
血小板反应多样性,新时期新认识
抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变
随着抗血小板治疗的推 广,开始探究出现不同 治疗反应的相关原因及 对临床结局的影响,出 现“药物抵抗”等概念 CYP酶基因多态 性等问题引起热 议,并明确了血 小板反应多样性 (VPR)的定义
发现对阿司匹林应 答存在个体间差异, 称为“应答者”与 “无应答者”
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
• •
1988年FDA批准 单用疗效有限,剂量过大可能增加出血风险
噻氯匹定
• 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用:中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 • 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂,不可逆结合 • 2001年中国上市,ACS常用药物之一 • 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂,不可逆结合 • 快速起效,更强血小板抑制
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505 –16 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A –34A
当前对血小板反应多样性的最新认识
导致VPR的原因呈多样化
新药同样存在VPR问题
•血小板更新加速 •CYP3A 代谢活性降低 •ADP 暴露增加 •P2Y12 /P2Y1旁路上调 •COX-1抑制不充分 •COX-2 mRNA过度表达 •……
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

2014抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议

抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议(文末附:抗血小板相关指南推荐链接)中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的病理生理过程中起重要作用。

阿司匹林和P2Y12受体抑制剂(如氯吡格雷)作为两类最常用的抗血小板药物,是目前ACS和(或)PCI 术后预防血栓事件的基石。

研究发现,个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。

通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案,可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。

但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一,个体化调整抗血小板治疗的方案众多,迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。

鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题,美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识,以规范临床诊断和治疗。

国内随着PCI例数的大幅增长,优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性日益凸显。

结合国内实际情况,制定此专家建议,供临床医师参考。

一、抗血小板治疗反应多样性实验研究表明,不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大,低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近,故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。

由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点,所以用“抵抗”描述此现象并不确切。

近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板高反应性(HPR)取代“抵抗”一词,但在许多文献中“抵抗”仍作为习语沿用。

现阶段由于检测方法多样,对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准,通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应,其中经治疗后血小板反应性仍较高者(即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足),血栓事件发生风险可能较高;反之(血小板活性抑制过多)则可能引发高出血风险。

抗血小板反应多样性检测共识解读ppt课件

抗血小板反应多样性检测共识解读ppt课件
6
对于稳定性心绞痛及ACS未行PCI的患者,
无证据表明HPR是临床事件的独立危险因素
7
ARDIE研究
HPR不能预测临床缺血事件
ADRIE研究是一项观察性研究,共纳入771例稳定的心血管门诊患者,分为单独阿司匹林治疗组(n=223)、单独氯吡格雷治疗组(n=111)、阿司匹林联合氯吡格雷治疗组(n=437),检测阿司匹林和/或氯吡格雷治疗后血小板反应性。随访时间为3年,主要终点为首次发生MACE(主要不良心血管事件)的复合终点。
中华心血管病杂志.2014.42(12):986-991.
ROC曲线下面积(AUC)实际的取值范围为0.5-1,一般认为AUC在0.5-0.7之间时诊断价值较低,在0.7-0.9之间诊断价值中等,在0.9以上时诊断价值较高。
15
CYP2C19基因多态性对临床结局的影响存在争议
1. Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62.2 Pare G, Mehta SR, et,al. 2010, 363(18): 1704−1714.3. Mega JL, Simon T,et,al. JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30.
26
国内外共识:血小板功能检测结果预测缺血和出血事件的临界值存在差异
检测方法
缺血事件临界值
出血事件临界值
LTA(20µmol/L ADP)
≥64.5%
-
VerifyNow(PRU)
>208
<85
VASP(PRI)
≥50%
<16%
TEG 血小板图血栓强度(mm)
>47
<31
注:LTA:光学比浊法; VASP:血管扩张刺激磷酸蛋白;TEG:血栓弹力图
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血小板反应与临床结局的 相关性尚未明确
血小板反应多样性可能受多种因素影响
临床因素
•依从性差 • …… •剂量不足 •药物吸收不佳 •药物相互作用
血小板反应多样性
遗传因素
•CYP基因多态性 •GPIa基因多态性 •P2Y12基因多态性 •GPIIIa基因多态性 •COX-1基因多态性 •……
细胞因素
抗血小板治疗药物的发展: 预防缺血和增加出血的平衡
降低缺血性事 件率
增加出血
单一抗血小板药
双联抗血小板药
更强的血小板聚集 抑制
Adapted from Gibson, AHA 2007
血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性
血小板反应多样性 (Variability Of platelet Response, VPR):不同患者对同一种抗血小板 药物所产生的不同抗血小板效应
血小板反应多样性,新时期新认识
抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变
随着抗血小板治疗的推 广,开始探究出现不同 治疗反应的相关原因及 对临床结局的影响,出 现“药物抵抗”等概念 CYP酶基因多态 性等问题引起热 议,并明确了血 小板反应多样性 (VPR)的定义
发现对阿司匹林应 答存在个体间差异, 称为“讨: 已知因素只起部分作用,更多其它因素值得关注
已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%); CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%,对于治 疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%,特异性75%。
根据多元线性回归模型,分析氯吡格雷反应多样性的影响因素
稳定性CAD (n=98)
Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16. Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.
当前对血小板反应多样性的最新认识
导致VPR的原因呈多样化
• VPR的机制目前尚不能完全阐明,可能受临床 环境、遗传及细胞等多种因素综合影响 • 研究证实治疗前VPR的存在,且与治疗后残留 血小板反应显著相关
新药同样存在VPR问题
• 与以往基于健康人或稳定CAD的药 代/药效学结果不同,对STEMI患者 ,替格瑞洛、普拉格雷均存在明显 的起效延迟及个体间差异
Schömig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.
以往药效学研究:基于健康人或稳定性CAD患者
健康人 (n=68)
稳定性CAD (n=110)
稳定性CAD (n=123)
新型P2Y12抑制剂可更 快速、强效且持久地抑 制血小板聚集,发生血 小板低反应比例低
RAPID研究:替格瑞洛或普拉格雷负荷后2小时仅半数STEMI患者达 有效血小板抑制,大多数患者需至少4小时
普拉格雷与替格瑞洛负荷后2小时: 残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60%
44%
患者达到PRU值<240的平均时间,替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
• 肾上腺素激活 • 呕吐风险↑ • 肝肾等合并症↑ • 多种药物联合使用
van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64. Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
氯吡格雷
普拉格雷
替格瑞洛
• 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂,可逆性结合 • 快速起效,更强血小板抑制,主要 出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
Pearson相关系数:
r=0.8703, P<0.0001
• 研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例,有或无 冠心病(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例,通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20μm ADP)。
Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.
1990
2000
2010
阿司匹林, 1980s获批用于 ACS的一、二级 预防
氯吡格雷, 自1998年始在全球上 市,ACS进入双联抗 血小板治疗时代
新药研发踊跃,被寄予减少 或避免“抵抗”的期望, 至2007、2009年普拉格雷、 替格瑞洛相继出台
血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR),是指不同个体对抗血小板药物 治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险,反之则增加出血风险。
<10%
>80%
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
VPR的定义
血小板反应多样性 (VPR):通常指的是同一种抗血小板药物 所产生的不同抗血小板效应

低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 目前尚缺乏统一的评价VPR的定义
• 阿司匹林低反应: 药物治疗后花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率 >20% • 氯吡格雷低反应: Δ聚集率≤10%(Δ聚集率 = 基线最大聚集率 – 药物治疗后最大聚集率)
112 96 80
患者数
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
64 48 32 16 0
≤ -20 [-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
•血小板更新加速 •CYP3A 代谢活性降低 •ADP 暴露增加 •P2Y12 /P2Y1旁路上调 •COX-1抑制不充分 •COX-2 mRNA过度表达 •……
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.
药代/药效学与最新临床研究的不一致, 源自临床实际中ACS患者特有的病理状态
药代/药效学分析 最新2项临床研究
病变斑块形态与组成复杂: • 斑块数量/人↑ • 坏死核心区域面积↑ • 非钙化斑块↑ • 薄纤维帽粥样斑块数量↑ (斑块负荷及易损性高) • 斑块面积↑
健康志愿者或 稳定性CAD
ACS
血小板体积与数量差异: • 平均血小板体积↑ (潜在促血栓形成活性高) • 血小板数量↓(可能为血栓形成前状态) 药物吸收减少或作用延迟: • 血流动力学紊乱 • 年龄↑ • 全身血管收缩 • 体重↑
Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.
最新临床研究:对STEMI患者, 替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
• •
1988年FDA批准 单用疗效有限,剂量过大可能增加出血风险
噻氯匹定
• 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用:中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 • 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂,不可逆结合 • 2001年中国上市,ACS常用药物之一 • 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂,不可逆结合 • 快速起效,更强血小板抑制
替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值) 208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在 起效延迟及个体间差异
PRU=P2Y12反应单位
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.
当前对血小板反应多样性的最新认识
• VPR的机制目前尚不能完全阐明, 可能受临床环境、遗传及细胞等多 种因素综合影响 • 研究证实治疗前VPR的存在,且与 治疗后残留血小板反应显著相关
导致VPR的原因呈多样化
新药同样存在VPR问题
血小板反应与临床结局的 相关性尚未明确
药代角度:新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPR
血小板反应与临床结局的 相关性尚未明确
血小板反应与临床结局:相关性尚不明确
新近多项临床研究显示,血小板功能检测结果与临床结局无明确相关 性,通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势
研究 研究设计 研究结论
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