血小板反应多样性,新时期新认识-2014

Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.
最新临床研究：对STEMI患者， 替格瑞洛、普拉格雷治疗后均存在高比例VPR
氯吡格雷
普拉格雷
替格瑞洛
• 2011年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合 • 快速起效，更强血小板抑制，主要 出血与氯吡格雷相当
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm
•血小板更新加速 •CYP3A 代谢活性降低 •ADP 暴露增加 •P2Y12 /P2Y1旁路上调 •COX-1抑制不充分 •COX-2 mRNA过度表达 •……
Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.
血小板反应与临床结局的 相关性尚未明确
血小板反应多样性可能受多种因素影响
临床因素
•依从性差 • …… •剂量不足 •药物吸收不佳 •药物相互作用
血小板反应多样性
遗传因素
•CYP基因多态性 •GPIa基因多态性 •P2Y12基因多态性 •GPIIIa基因多态性 •COX-1基因多态性 •……
细胞因素
Schömig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.
以往药效学研究：基于健康人或稳定性CAD患者
健康人 (n=68)
稳定性CAD (n=110)
稳定性CAD (n=123)
新型P2Y12抑制剂可更 快速、强效且持久地抑 制血小板聚集，发生血 小板低反应比例低
当前对血小板反应多样性的最新认识
导致VPR的原因呈多样化
• VPR的机制目前尚不能完全阐明，可能受临床 环境、遗传及细胞等多种因素综合影响 • 研究证实治疗前VPR的存在，且与治疗后残留 血小板反应显著相关
新药同样存在VPR问题
• 与以往基于健康人或稳定CAD的药 代/药效学结果不同，对STEMI患者 ，替格瑞洛、普拉格雷均存在明显 的起效延迟及个体间差异
• 肾上腺素激活 • 呕吐风险↑ • 肝肾等合并症↑ • 多种药物联合使用
van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64. Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
Pearson相关系数：
r=0.8703, P<0.0001
• 研究旨在验证治疗前血小板反应多样性的存在及对氯吡格雷治疗后反应的影响。共计纳入健康志愿者25例，有或无 冠心病(CAD, 根据冠脉造影判断)的患者613例，通过4种独立的全血流式细胞分析方法评估血小板反应(20μm ADP)。
Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.
为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷 组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后 1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。
采用VerifyNow分析法检测
接受治疗后2h (临界值208PRU):
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505 –16 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A –34A
当前对血小板反应多样性的最新认识
导致VPR的原因呈多样化
新药同样存在VPR问题
药代/药效学与最新临床研究的不一致， 源自临床实际中ACS患者特有的病理状态
药代/药效学分析 最新2项临床研究
病变斑块形态与组成复杂： • 斑块数量/人↑ • 坏死核心区域面积↑ • 非钙化斑块↑ • 薄纤维帽粥样斑块数量↑ （斑块负荷及易损性高） • 斑块面积↑
健康志愿者或 稳定性CAD
ACS
血小板体积与数量差异： • 平均血小板体积↑ （潜在促血栓形成活性高） • 血小板数量↓（可能为血栓形成前状态） 药物吸收减少或作用延迟： • 血流动力学紊乱 • 年龄↑ • 全身血管收缩 • 体重↑
• 研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)负荷剂量(LD)，在 基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应，高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)≥240。 Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
稳定性CAD (n=98)
Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16. Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.
血小板反应与临床结局的 相关性尚未明确
血小板反应与临床结局：相关性尚不明确
新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关 性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势
研究 研究设计 研究结论
TRILOGY ACS亚 普拉格雷 vs 氯吡格雷， 未发现血小板反应与临床终点的 组研究1 VerifyNow检测ACS患者基线及治 发生存在相关性 （2012） 疗后血小板功能 SCAAR亚组研究2 VerifyNow、VASP两种方法检测 对于PCI术后发生STh/MI事件者， 明确出现支架内血栓(STh)和心梗 血小板功能检测结果与结局无明 （2011） (MI)患者血小板反应性 确相关性 ARCTIC研究3 （2012） 调控治疗组vs常规治疗组 调控治疗组支架置入前后检测血 小板活性，并据此调整抗血小板 药物或剂量 支架置入前后通过血小板功能检 测调整治疗的策略并未改善患者 临床结局
1990
2000
2010
阿司匹林， 1980s获批用于 ACS的一、二级 预防
氯吡格雷， 自1998年始在全球上 市，ACS进入双联抗 血小板治疗时代
新药研发踊跃，被寄予减少 或避免“抵抗”的期望， 至2007、2009年普拉格雷、 替格瑞洛相继出台
血小板反应多样性(variability of platelet Hale Waihona Puke Baiduesponse, VPR)，是指不同个体对抗血小板药物 治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险，反之则增加出血风险。
FDA批准的口服抗血小板药物
阿司匹林
• •
1988年FDA批准 单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险
噻氯匹定
• 1991年FDA批准 • 第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂 • 副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜 • 1998年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 2001年中国上市，ACS常用药物之一 • 2009年FDA批准 • P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合 • 快速起效，更强血小板抑制
Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.
基于以上因素，不同个体间治疗前即存在VPR
未用任何抗血小板药物的健康人(n=25)： 治疗前即存在血小板反应多样性，并与 治疗后残留血小板反应显著相关 (不同检 测方法r=0.7948-0.8703，P均<0.05) 接受ASA治疗患者(有或无CAD, n=613)： • 治疗前即存在血小板反应多样性，且多 样性不会因氯吡格雷治疗而增加 (不论 治疗时间、冠心病类型及ASA剂量)
当前对血小板反应多样性的最新认识
• VPR的机制目前尚不能完全阐明， 可能受临床环境、遗传及细胞等多 种因素综合影响 • 研究证实治疗前VPR的存在，且与 治疗后残留血小板反应显著相关
导致VPR的原因呈多样化
新药同样存在VPR问题
血小板反应与临床结局的 相关性尚未明确
药代角度：新型P2Y12抑制剂或可减少或避免VPR
RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷负荷后2小时仅半数STEMI患者达 有效血小板抑制，大多数患者需至少4小时
普拉格雷与替格瑞洛负荷后2小时： 残留血小板反应无显著差异 高残留血小板反应 (PRU值≥240)的发生率为替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%
p=0.258 60%
44%
患者达到PRU值<240的平均时间，替格瑞洛5±4h vs.普拉格雷3±2h
抗血小板治疗药物的发展: 预防缺血和增加出血的平衡
降低缺血性事 件率
增加出血
单一抗血小板药
双联抗血小板药
更强的血小板聚集 抑制
Adapted from Gibson, AHA 2007
血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性
血小板反应多样性 (Variability Of platelet Response, VPR)：不同患者对同一种抗血小板 药物所产生的不同抗血小板效应
<10%
>80%
Δ 5µM ADP-诱导的血小板聚集率 (%)
Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51
VPR的定义
血小板反应多样性 （VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物 所产生的不同抗血小板效应

低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 目前尚缺乏统一的评价VPR的定义
• 阿司匹林低反应： 药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率 >20% • 氯吡格雷低反应： Δ聚集率≤10%（Δ聚集率 = 基线最大聚集率 – 药物治疗后最大聚集率）
112 96 80
患者数
低反应者缺血性 事件率更高?
高反应者出血 风险更高?
64 48 32 16 0
≤ -20 [-10,0] [11,20] [31,40] [51,60] [71,80] [91,100]
血小板反应多样性，新时期新认识
抗血小板药物发展与反应多样性观念的演变
随着抗血小板治疗的推 广，开始探究出现不同 治疗反应的相关原因及 对临床结局的影响，出 现“药物抵抗”等概念 CYP酶基因多态 性等问题引起热 议，并明确了血 小板反应多样性 (VPR)的定义
发现对阿司匹林应 答存在个体间差异， 称为“应答者”与 “无应答者”
VPR机制探讨： 已知因素只起部分作用，更多其它因素值得关注
已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)； CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治 疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。
根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素
替格瑞洛组46.2%出 现血小板低反应
230PRU (研究设计中的临界值) 208PRU (事后分析的临界值)
普拉格雷组34.6%出 现血小板低反应
替格瑞洛与普拉格雷在 ACS患者中存在 起效延迟及个体间差异
PRU=P2Y12反应单位
Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.