抗血小板精准治疗的现状和探索
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Neurology. 2016;86:1–10
氯吡格雷抵抗增加卒中和其他血管事件复发风险
• 研究纳入我国535例缺血性卒中患者，出院后接受氯吡格雷，随访6个月。主要终点为复 发性缺血性卒中（RIS）、心肌梗死和死亡。氯吡格雷抵抗采用血小板聚集试验检测。
• 38.88%患者为氯吡格雷抵抗，61.12%为氯吡格雷敏感。 • 氯吡格雷抵抗组与氯吡格雷敏感组的主要终点事件和RIS发生率分别为13.5%对5.7%
• 血小板高反应性和基线NIHSS增加和DWI梗塞体积增加显著相关（NHISS 提高 2.1 [0.8–4.0] ,p <0.001 ; DWI 梗死体积 扩大 2.3 cm3 [0.4-3.9],P<0.001）
一项研究纳入310 名48 小时内急性缺血性卒中患者，所有患者发作前服用阿司匹林至少7天 ，使用 VerifyNow 检测血小板功能，定义阿司匹林抵抗。
抗血小板药物精准治疗的现状和探索
SACN.CLO.16.10.5885
抗血小板药物治疗的反应多样性
LTPR
TPR
HTPR
J Am Coll Cardiol. 2013;62(17 Suppl):S21-31
抗血小板治疗反应性受多种因素影响
• 抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，大致分为遗传因素、细胞 因素和临床因素这三大类
CYP同工酶 （ CYP3A4，
CYP3A5， CYP2C19）
PON1 CES1
作用靶点
P2Y12 ITGB3 α2A-ARs
氯吡格雷 前体
肝脏CYP 代谢
活性代 谢物
Platelet
CYP2C19失功等位基因 影响活性代谢物浓度
等位基因型 CYP2C19* 2,*3,*17
*1/*1
1个LoF allele (*1*2/*1*3)
5%
0%
阿司匹林敏感(AS)
阿司匹林抵抗(AR)+阿司匹林半抵抗(ASR)
P＜0.001 8.0%
1.3%
P＜0.001 5.3%
0.7%
P=0.49
0.7% 5.3%
P＜0.001 31.3%
12.4%
一项研究纳入634例中国卒中患者，所有患者予以阿司匹林治疗，7-10天后行血小板聚集检测。平均随访19.4个月， 记录血管不良事件和出血副作用。比较阿司匹林抵抗+阿司匹林半抵抗vs. 阿司匹林敏感缺血性不良事件发生率。
• 用药剂量不足 • 药物依从性差 • 药物吸收不佳 • 药物相互作用 • 临床相关因素：
✓ ACS ✓ 糖尿病 ✓ 肥胖 ✓ 肾功能不全 ✓ ……
中华心血管病杂志. 2014.42(12):986-991.
氯比格雷药物代谢的遗传因素 CYP2C19基因变异影响氯吡格雷活性
肠道吸收
ABCB1
肝脏代谢
Int J Stroke. 2013;8(7):535-9
阿司匹林抵抗与缺血性卒中临床严重程度 和梗死体积增加相关
• 阿司匹林抵抗患者卒中平均NHISS和DWI梗死体积比不抵抗者显著增高（ 6 [3–15] vs 3 [1–8] ， P=0.001 ； 5.4 [0.8–43.2] vs 1.7 [0.4–10.3], p=0.002)
J Neurol. 2016;263:1612–1619
阿司匹林抵抗增加复发卒中及其他缺血事件发生风险
• AR+ASR（20.4%+4.4%)较AS的复发卒中、全因死亡、心肌梗死及 缺血性血管不良事件的发生率显著升高（P<0.001）
40% 35%
P＜0.001
30%
25%
23.3%
20%
15% 10% 10%
抗血小板单药治疗 (TIA/缺血性卒中） 阿司匹林 氯吡格雷
阿司匹林+双密达嗼
HTPR 发生率 血小板功能检测方法
3%-62% 8%-61% 56%-59%
Platelet aggregometry PFA-100 VerifyNow Multiplate assay
Platelets. 2015; 26(5): 402–412
中国卒中患者的抗血小板药物“抵抗”率并不低
40% 35.9%
35%
30% 25% 24.4%
20%
19.2%
15%
10%
5%
0% AR
CR AR+CR
❖ 单中心人群队列研究
❖ 急性缺血性小卒中 （NHISS <=3) 426 名。
❖ 入院前7天之内未服用阿司 匹林/氯吡格雷。
❖ 抗血小板治疗7-10天后通过 比浊法(LTA) 检测血小板功 能，定义阿司匹林抵抗(AR) 和氯吡格雷抵抗(CR)
• 血小板聚集率检测为阿司匹林无反应 (43% )或者氯吡格雷无反应(35%)调整 治疗（剂量增加或者换药，或增加另一 种药物）
• 调整vs 不调整：主要复合终点40% vs21% P=0.001， HR2.24 ， P=0.02
主要复合终点 出血事件
缺血或出血事件 缺血事件
Stroke. 2012;43:2376-2381
（P<0.001）、10.5%对3.5%（P<0.001）。 • 氯吡格雷抵抗是缺血性血管事件的独立危险因素（HR=2.82）。
J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(5):1222-8
但是血小板功能检测调整抗血小板药物治疗 与不良临床事件风险增加相关
• 一项回归性研究纳入324名缺血性卒中 /TIA患者，平均随访4.6年。
遗传因素
细胞因素
临床因素
影响抗血小板药物代谢 酶系等基因变异，诸 如：A细胞色素P450（ CYP）2C9、CYP3A4、 CYP2C19、ABCB1、 PON1、COX-1和P2Y12 受体等基因变异
• 血小板更新加速 • CYP同工酶系等影响“经
肝脏代谢生成抗血小板活 性代谢产物过程”的细胞 因素 • 血小板信号转导通路的一 些环节（如：糖尿病患者 体内某些细胞膜受体和受 体后的调节功能异常，对 膜表面抗血小板药物作用 受体有潜在影响）
2个LoF alleles(*2*2 /*3*3)
*1/*17, *17/*17
代谢分型
正常代谢型 EM
中间代谢型 IM
慢代谢型 PM
快代谢型 UM
氯吡格 雷活性
正常 降低
降低
增强
ห้องสมุดไป่ตู้
N Engl J Med. 2009;360:363-75
抗血小板药物反应差异与卒中临床结局
抗血小板药物治疗后HTPR现象普遍存在， 不同体外血小板检测方法的HTPR发生率差异大
氯吡格雷抵抗增加卒中和其他血管事件复发风险
• 研究纳入我国535例缺血性卒中患者，出院后接受氯吡格雷，随访6个月。主要终点为复 发性缺血性卒中（RIS）、心肌梗死和死亡。氯吡格雷抵抗采用血小板聚集试验检测。
• 38.88%患者为氯吡格雷抵抗，61.12%为氯吡格雷敏感。 • 氯吡格雷抵抗组与氯吡格雷敏感组的主要终点事件和RIS发生率分别为13.5%对5.7%
• 血小板高反应性和基线NIHSS增加和DWI梗塞体积增加显著相关（NHISS 提高 2.1 [0.8–4.0] ,p <0.001 ; DWI 梗死体积 扩大 2.3 cm3 [0.4-3.9],P<0.001）
一项研究纳入310 名48 小时内急性缺血性卒中患者，所有患者发作前服用阿司匹林至少7天 ，使用 VerifyNow 检测血小板功能，定义阿司匹林抵抗。
抗血小板药物精准治疗的现状和探索
SACN.CLO.16.10.5885
抗血小板药物治疗的反应多样性
LTPR
TPR
HTPR
J Am Coll Cardiol. 2013;62(17 Suppl):S21-31
抗血小板治疗反应性受多种因素影响
• 抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，大致分为遗传因素、细胞 因素和临床因素这三大类
CYP同工酶 （ CYP3A4，
CYP3A5， CYP2C19）
PON1 CES1
作用靶点
P2Y12 ITGB3 α2A-ARs
氯吡格雷 前体
肝脏CYP 代谢
活性代 谢物
Platelet
CYP2C19失功等位基因 影响活性代谢物浓度
等位基因型 CYP2C19* 2,*3,*17
*1/*1
1个LoF allele (*1*2/*1*3)
5%
0%
阿司匹林敏感(AS)
阿司匹林抵抗(AR)+阿司匹林半抵抗(ASR)
P＜0.001 8.0%
1.3%
P＜0.001 5.3%
0.7%
P=0.49
0.7% 5.3%
P＜0.001 31.3%
12.4%
一项研究纳入634例中国卒中患者，所有患者予以阿司匹林治疗，7-10天后行血小板聚集检测。平均随访19.4个月， 记录血管不良事件和出血副作用。比较阿司匹林抵抗+阿司匹林半抵抗vs. 阿司匹林敏感缺血性不良事件发生率。
• 用药剂量不足 • 药物依从性差 • 药物吸收不佳 • 药物相互作用 • 临床相关因素：
✓ ACS ✓ 糖尿病 ✓ 肥胖 ✓ 肾功能不全 ✓ ……
中华心血管病杂志. 2014.42(12):986-991.
氯比格雷药物代谢的遗传因素 CYP2C19基因变异影响氯吡格雷活性
肠道吸收
ABCB1
肝脏代谢
Int J Stroke. 2013;8(7):535-9
阿司匹林抵抗与缺血性卒中临床严重程度 和梗死体积增加相关
• 阿司匹林抵抗患者卒中平均NHISS和DWI梗死体积比不抵抗者显著增高（ 6 [3–15] vs 3 [1–8] ， P=0.001 ； 5.4 [0.8–43.2] vs 1.7 [0.4–10.3], p=0.002)
J Neurol. 2016;263:1612–1619
阿司匹林抵抗增加复发卒中及其他缺血事件发生风险
• AR+ASR（20.4%+4.4%)较AS的复发卒中、全因死亡、心肌梗死及 缺血性血管不良事件的发生率显著升高（P<0.001）
40% 35%
P＜0.001
30%
25%
23.3%
20%
15% 10% 10%
抗血小板单药治疗 (TIA/缺血性卒中） 阿司匹林 氯吡格雷
阿司匹林+双密达嗼
HTPR 发生率 血小板功能检测方法
3%-62% 8%-61% 56%-59%
Platelet aggregometry PFA-100 VerifyNow Multiplate assay
Platelets. 2015; 26(5): 402–412
中国卒中患者的抗血小板药物“抵抗”率并不低
40% 35.9%
35%
30% 25% 24.4%
20%
19.2%
15%
10%
5%
0% AR
CR AR+CR
❖ 单中心人群队列研究
❖ 急性缺血性小卒中 （NHISS <=3) 426 名。
❖ 入院前7天之内未服用阿司 匹林/氯吡格雷。
❖ 抗血小板治疗7-10天后通过 比浊法(LTA) 检测血小板功 能，定义阿司匹林抵抗(AR) 和氯吡格雷抵抗(CR)
• 血小板聚集率检测为阿司匹林无反应 (43% )或者氯吡格雷无反应(35%)调整 治疗（剂量增加或者换药，或增加另一 种药物）
• 调整vs 不调整：主要复合终点40% vs21% P=0.001， HR2.24 ， P=0.02
主要复合终点 出血事件
缺血或出血事件 缺血事件
Stroke. 2012;43:2376-2381
（P<0.001）、10.5%对3.5%（P<0.001）。 • 氯吡格雷抵抗是缺血性血管事件的独立危险因素（HR=2.82）。
J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25(5):1222-8
但是血小板功能检测调整抗血小板药物治疗 与不良临床事件风险增加相关
• 一项回归性研究纳入324名缺血性卒中 /TIA患者，平均随访4.6年。
遗传因素
细胞因素
临床因素
影响抗血小板药物代谢 酶系等基因变异，诸 如：A细胞色素P450（ CYP）2C9、CYP3A4、 CYP2C19、ABCB1、 PON1、COX-1和P2Y12 受体等基因变异
• 血小板更新加速 • CYP同工酶系等影响“经
肝脏代谢生成抗血小板活 性代谢产物过程”的细胞 因素 • 血小板信号转导通路的一 些环节（如：糖尿病患者 体内某些细胞膜受体和受 体后的调节功能异常，对 膜表面抗血小板药物作用 受体有潜在影响）
2个LoF alleles(*2*2 /*3*3)
*1/*17, *17/*17
代谢分型
正常代谢型 EM
中间代谢型 IM
慢代谢型 PM
快代谢型 UM
氯吡格 雷活性
正常 降低
降低
增强
ห้องสมุดไป่ตู้
N Engl J Med. 2009;360:363-75
抗血小板药物反应差异与卒中临床结局
抗血小板药物治疗后HTPR现象普遍存在， 不同体外血小板检测方法的HTPR发生率差异大