抗血小板治疗中国专家共识-寇惠娟Xin

关于普拉格雷正在进行的临床试验
• ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction) (III期临床) 评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普拉 格雷的风险-效益比
普拉格雷的临床推荐
推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹林用 于ACS行PCI患者 不推荐用于稳定型非ACS患者 不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量 需根据体重(<60kg)减少为5mg 既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高
Tips： 氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD) 术前停用至少7天
0.3
0.3
颅内出血
P=0.74
TRITON-TIMI38
普拉格雷：Risk-benefit分析
最受益患者群： 糖尿病 ST抬高型MI 再发事件
√ O
有害患者群： 既往中风或TIA患者
中性效益患者群： 年龄≥ 75岁 体重<60Kg
X
Wiviott SD. et al. Circulation. 2008b;118:1626. Montalescot G, et al. Lancet. 2009;373:723. Murphy SA, et al. Eur Heart J. 2008;29:2473. Wiviott SD, et al. Am J Cardiol 2011a;108:905.
Search for novel antiplatelet agents
普拉格雷口服 • 需肝脏代谢为活性产物
• 不可逆性结合血小板P2Y12受体
O
C OAc CH F N
N
F
S
O
Z
CO2H
SH
普拉格雷 Prasugrel
普拉格雷活性代谢物
R-138727
抗血小板药物治疗
交大二附院心内科 寇惠娟 2014.07.02
血小板生理功能
1
血小板粘附
3
血小板聚集
纤维蛋白原
激活的Gpllb/llla
血小板 胶原 Gpla/lla 粘附
von Willebrand 因子/Gplb粘附
脂核
2
凝血酶 ADP 5羟色胺 血栓素A2
血小板激活
血小板4因子 CD 40配体 thrombospondin 组织生长因子β
替格瑞洛(Ticagrelor)
HO N N N HO O N N F S OH H N F
环戊基三唑嘧啶类制剂 (CPTP)
“另类”ADP 受体拮抗剂 –直接起效：无需代谢激活 –选择性、可逆性作用血小板表面P2Y12 受体 –非噻吩吡啶类、也非ADP类似物
氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点
阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性
反应个体差异性大，部分血小板抑制水平极低 阿司匹林：5.5%~45% 氯吡格雷：5%~40%
药物抵抗现象，低抑制水平与不良事件风险相关
既往我们报道，UAP患者中阿司匹林抵抗发生率36.5%；Meta分析表 明CHD中阿司匹林抵抗与MACEs风险相关。 氯吡咯雷反应多样性的影响因素体主要现在活性代谢产物的生成过 程中：（1）活性代谢产物的生成；（2）CYP2C19的多态性；（3）影 响CYP2C19活性的药物之间的交互作用；（4）CYP2C19功能的表观遗 传学影响。
4
血小板凝集
口服
目前获准临床应用且指南推荐用于ACS或PCI 患者的三类抗血小板药物
口服 1) COX-1拮抗剂: 阿司匹林 2) ADP P2Y12受体拮抗剂: 噻氯吡啶、氯吡格雷、
普拉格雷（噻吩吡啶类）、替格瑞洛 （非噻吩吡啶类）
3) GPIIb/IIIa抑制剂: 阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班
PLATO研究
PLATO研究
PLATO研究 验证以下假想…
与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血
栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床 可接受范围
PLATO研究: • 43 个国家 • 862 家中心 • 18,624 例患者
18,624 例患者 43 个国家 862 个中心
4
氯吡格雷
普拉格雷
RRI 32%
N=13,457
既往有卒中/TIA病史的患者 (N=518)中发生颅内出血的例数 氯吡格雷组0 （ 0%） 普拉格雷组6 （2.3%） (P=0.02)
事件率 (%)
2.4 1.8 0.9
RRI 52%
2
1.4
0.9 1.1 0.4
0.1
0
TIMI大出血 HR 1.32 P=0.03 危及生命的 出血 HR 1.52 P=0.01 非致死性出血 P=0.23 致死性出血 P=0.002
比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛 肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷 肠道吸收
酯酶
经肝脏CYP 代谢 活性代谢 产物
无活性代 谢产物 经肝脏CYP 代谢 经肝脏CYP 代谢
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活 稳定血小板聚集
PLATO
主要安全终点: PLATO定义的出血 11.6% VS 11.2%, P=0.43
PLATO
主要安全终点
PLATO
替格瑞洛出血风险
• 不增加总体主要出血 • 显著增加非颅内致死性出血风险 • 显著增加非-CABG 相关性主要出血风险
PLATO
其他安全性评价
• 呼吸困难发生率更高，大多可自行缓解
• 增加血肌酐、尿酸水平
• 心动过缓慎用
关于替格瑞洛正在进行的临床试验
• PEGASUS(Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin)-TIMI 54 评价双联抗血小板替格瑞洛+阿司匹林对~21,000例MI病史 1-3年的患者中的效益和风险 • ATLANTIC(A 30-Day Study to Evaluate Efficacy and Safety of Pre-hospital vs. In-hospital Initiation of Ticagrelor Therapy in STEMI Patients Planned for Percutaneous Coronary Intervention) 评价择期进行经皮冠状动脉介入手术患者院前和在院时替 格瑞洛作为初始治疗的为期30天的有效性和安全性研究 • GLOBAL LEADERS
PLATO亚组分析
180 mg LD 随机 300 mg LD†
氯吡格雷 (n=9,291)
90 mg bid + ASA MD
75 mg qd + ASA MD
随访2 随访 3 随访 4 随访 5 随访 6 <24小时 第1个月 第3个月 第6个月 第9个月 第12个月 * 计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI
• BRAVE-4(Efficacy Study of Combined Prasugrel and Bivalirudin vs. Clopidogrel and heparin in the setting of primary PCI) 比较PCI患者普拉格雷联合比伐卢定V.S.氯吡格雷联 合肝素的有效性研究
2012;367:1297-309
TRITON-TIMI38
Wiviott SD et al. NEJM. 2007;357: 2001-15
Study Design
ACS (STEMI或UA/NSTEMI) 并拟行PCI
阿司匹林
N=13,608
双盲
氯吡格雷 300 mg负荷剂量/75 mg维持剂量
PLATO
主要有效终点(Time=12m)
替格瑞洛抗血小板有效性
• 显著降低心血管死亡、MI或中风的联合终点 HR:0.84, 95%CI:0.77-0.92, P=0.0001 • 显著降低确诊或疑似支架内血栓栓塞事件患者 风险
HR:0.73, 95%CI:0.57-0.94, P=0.014
2007;357: 2001-15
TRILOGY-ACS (TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage Acute Coronary Syndromes) Matthew T. Roe, et al. N Engl J Med
氯吡格雷
普拉格雷
普拉格雷临床用法
60 mg 负荷剂量 LD 10 mg 维持剂量 MD
临床证据
TRITON-TIMI 38 (TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimising platelet inhibitioN with prasugrel-TIMI 38) trial Wiviott SD et al. NEJM.
普拉格雷 60 mg负荷剂量/10 mg维持剂量
平均(中位数)治疗持续时间 – 12m
一级终点： 二级终点： 心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中 因再发缺血而再次入院 急诊靶血管血运重建(UTVR) 支架内血栓形成(ARC明确的/极有可能的) 安全性终点： TIMI大出血、危及生命的出血 主要的亚组研究： 药代动力学、基因组学
TRILOGY-ACS
Study Design
药物治疗的UA/NSTEMI患者
阿司匹林 双盲
N=9,326 <75ys, N=7,243 ≥75ys, N=2,083
既往服用氯吡格雷组(96%) 氯吡格雷 75 mg MD 普拉格雷 5或10 mg MD
既往未服用氯吡格雷组(4%) 氯吡格雷 300 mg LD 75 mg MD 普拉格雷 60 mg LD 5或10 mg MD
TRILOGY-ACS
普拉格雷：心血管死亡无减少
<75ys
P=0.48
TRILOGY-ACS
普拉格雷：心肌梗死无减少
<75ys
P=0.21
TRILOGY-ACS
普拉格雷：中风事件无减少
<75ys
P=0.08
TRILOGY-ACS
普拉格雷出血风险：无明显增加
TRILOGY-ACS
分析多种再发缺血事件显示：普拉格雷组（ <75y）风险降低（HR, 0.85; 95% CI, 0.72 to 1.00; P=0.04） 包括：再发心肌梗死、再发中风等
† 用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分600
mg LD
‡ 主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599.
PLATO
主要终点: 心血管死亡、心梗和卒中的复合终点 11.7% VS 9.8%, P<0.0001
TRITON-TIMI38
普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高
CV死亡/ MI / Stroke，尤其non-fatal MI
TIMI大出血风险 非CABG相关出血
TRITON-TIMI38
普拉格雷：减少3d内及3d-450d二级临床 终点事件
TRITON-TIMI38
普拉格雷：显著增加TIMI大出血、危及生 命的出血、致死性出血
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045.
PLATO
研究设计
替格瑞洛 (n=9,333)
主要临床终点: 心血管死亡、 心梗和卒中的 复合终点 主要安全终点: PLATO定义的 主要出血‡
N=18,624 ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*)
随访 ：6 – 30个月
一级终点：
心血管(CV)死亡、心肌梗死(MI)、卒中
Matthew T. Roe, et al. N Engl J Med 2012;367:1297-309.
TRILOGY-ACS
普拉格雷：总的临床终点事件及主要出血风险事件无 显著变化
注：总体人群结果一致
P=0.21
P=0.27