抗凝与抗血小板治疗

6/26/2014 12:59:58 PM
【药理作用】
• 阿加曲班(argatroban)
– 阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的 蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白 凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶 诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白 的交联，并促使纤维蛋白溶解。
AT-III是血浆中最重要的抗凝物质 主要由肝脏合成 丝氨酸蛋白酶的抑制剂：所含精氨酸残基作用于以丝氨酸为活性 中心的凝血因子IIa，VIIa，IXa，Xa，和XIIa等，结合后使之 失活，产生抗凝作用。
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2.1肝素（heparin）
•肝素是直接抗凝血药物
体内、体外均具有强大抗凝作用 作用迅速：静注后立即起效，延长凝血 酶原时间 抗凝机制由AT-III介导
（2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定、氯吡格雷
（3）凝血酶抑制药：阿加曲班、水蛭素 （4）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药：替罗非班
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目录
• 一 概述
• 二 抗凝治疗
• 三 抗血小板治疗 • 四 新进展
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• 血栓形成有三个主要因素：
– （1）血管壁改变，如内皮细胞损伤、抗栓功 能减弱等； – （2）血液成分改变，如血小板活化、凝血因 子激活及纤维蛋白形成； – （3）血流改变，如血流缓慢或停滞。
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【血栓形成相关因素】
• 血小板和凝血因子是血栓形成的必须物质，其 功能激活是高凝状态的表现。
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【药理作用】
• 肝素的抗凝作用主要依赖于AT-Ⅲ）
– 肝素分子与AT-Ⅲ结合，使AT-Ⅲ构型改变，活性部 位充分暴露，迅速与因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa 、Ⅺa、Ka、 纤溶酶等结合，抑制其作用
• 抗凝作用外，肝素还具有：
– ①抗动脉粥样硬化作用：调血脂作用（促血管内皮 释放脂蛋白酯酶，水解血中乳糜微粒和 VLDL ）； 抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生作用 – ②抗炎作用 – ③抗血小板聚集：抑制凝血酶（诱导血小板聚集）
• 纤溶活性对血栓的结局起着重要的作用。
• 血流是影响血栓性质的主要因素。
– 静脉血栓/红色血栓 – 动脉血栓/白色血栓 – 心脏附壁血栓
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【血栓类型与治疗选择】
• 动脉系统血流快，内皮细胞损伤后，血小板粘 附、聚集形成反映平台形成动脉血栓
– 抗血小板治疗
• 静脉系统血流慢，血栓形成对血小板依赖小
• 抗凝作用 – 间接：
• 香豆素类是维生素K拮抗剂，抑 制维生素K在肝由环氧化物向氢 醌型转化，从而阻止维生素K循 环
– 长效：
• t1/2分别为6、20~30、45~72和 >60小时。 • 口服华法林后至少需要36~48小 时才能表现出抗凝作用；停药 后, 各凝血因子的合成也需一段 时间,因此凝血功能也需多日后 逐渐恢复。
【抗凝治疗】
• 以抗凝血药物通过干扰 机体的生理性凝血过程 的某些环节而阻止血液 凝固的治疗手段。 • 临床上应用于防止血栓 形成和已形成血栓的进 一步发展。
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【抗凝系统】
• 血浆中抗凝物质包括
– 抗凝血酶III（antithrombin III，AT-III） – 抗凝蛋白质（蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白、肝素 辅助因子、组织因子通路抑制剂等 ）
• 水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin）
– 水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴 离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋 白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝 血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。 – 特异性抗凝血酶
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• ACT 活化凝血时间
– 在含有白陶土（异物）的试管内新鲜 血液的凝固时间 – 模拟接触性凝血
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【ACT试验应用】
• 静脉抗凝药物主要作用是抗Xa和抗IIa活性
– 抗Xa活性对分子量不敏感；抗IIa活性依赖分子量大小 – 戊糖分子量小，只有抗Xa能力，不能延长ACT（-） – 肝素、LMWH通过AT-III充分灭活IIa延长ACT（+） 水蛭素有抗IIa能力，使ACT明显延长（++）机制不同
– 血小板内游离的花生四烯酸（AA）经环氧酶（COX） 的作用可生成PGH2，在血栓烷A2（TXA2）合成酶作 用下进一步生成TXA2（目前已知最强的血管收缩剂和 血小板聚集剂之一）。 – 在血管内皮细胞等部位AA经COX和前列环素（PGI2） 合成酶的作用生成PGI2（血小板功能的抑制剂）。
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3.4 血小板膜 糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
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【药理作用】
• GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻碍血小板与配体 结合，通过抑制血小板聚集的最终共同 通路发挥抗血小板作用，其抗血小板作 用更彻底。
• 阿昔单抗（abciximab, c7E3Fab, ReoPro）
• 抗血小板聚集作用
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维生素K循环与香豆素类
【肝素与香豆素类比较】
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目录
• 一 概述 • 二 抗凝治疗
• 三 抗血小板治疗
• 四 新进展
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【血小板功能】
• 基本生理功能：黏附、聚集、释放和分泌颗粒内 容物（如ADP、5-HT 等）
– 较早的PGⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体
• 非肽类GPⅡb/IIIa受体拮抗药替罗非班（tirofiban）
– 国内目前唯一一个可以应用于临床的GPI1 b／ma受体拮抗剂 – 口服制剂（珍米罗非班 、夫雷非班及西拉非班等）。 – 用于AMI、溶栓治疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死 等。
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【LMWH与凝血酶抑制剂】
• LMWH具有较肝素剂量易掌握，但其对 与血栓结合的凝血酶缺乏抑制作用为其 局限性。 • 凝血酶直接抑制剂（如水蛭素）优于 LMWH，对血栓中的凝血酶也有抑制作 用，但仍存在出血的不良反应。
– – – – ① ② ③ ④ 抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 凝血酶抑制药 GPⅡb/Ⅲa受体阻断药
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3.1 抑制血小板代谢的药物
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【药理作用】
3.1.1环氧酶抑制药
2.3香豆素类（coumarins）
• 含有4-羟基香豆素基本结构的物质 • 口服抗凝血药 • 常用制剂
– 华法林（warfarin）
• 最常用长效抗凝药
– 醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝） – 双香豆素（dicoumarol）
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【药理作用】
– （1）抗凝血酶活性 – （2）凝血酶受体拮抗药 – （3）抑制凝血酶生成药
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【ACT试验】
• 自身性血栓与接触性血栓
– 自身性血栓形成触发点 均来自内皮损伤后III因子暴露，与循 环中的VIIa因子结合形成VIIa因子复 合物，激活凝血系统 – 接触性血栓从XII因子激活开始，不参 与生理性止血。
【药理作用】
3.1.3磷酸二酯酶（PDE）抑制药
• 双嘧达莫（dipyridamole）
– ① 抑制PDE活性，增加细胞内cAMP含量。 – ②激活腺苷活性，引起腺苷酸环化酶激活，使 cAMP增多。 – ③ 增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2生成。
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【PGI2与TXA2 】
– PGI2 能激活腺苷酸环化 酶，迅速增加血小板内 cAMP 浓度，降低血小板 的敏感性。 – ADP、TXA2、肾上腺素 和凝血酶等可使cAMP 水 平降低而诱导血小板的 聚集
PGI2是TXA2 生理对抗剂
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【抗血小板治疗】
• 以抗血小板药物抑制血小板黏附、聚集 以及释放等。 • 根据作用机制可分为：
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2.2 低分子量肝素 （LMWH）
• 1970s发展的新型抗凝血药物
• LMWH分子链较短，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同 时结合形成复合物（Ⅹa相对特异性）
• 常用制剂
– 依诺肝素（enoxaparin 克赛） – 达肝素/替地肝素…
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– 抗凝治疗
• 心脏腔内血流冲刷力介于动静脉之间，依赖程 度亦然，更倾向于静脉
– 抗凝为主
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【药物类型】
1.抗凝血药
肝素、低分子量肝素及香豆素类
2.抗血小板药
（1）抑制血小板代谢的药物 环氧酶抑制药：阿司匹林 TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：奥扎格雷 磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫
– EXCITE试验中7 232例冠脉介人手术患者30 d和6m 主要终点(死亡、心肌梗死和急诊血运重建)无差别
• 今后将通过基础和临床研究寻找安全有效的口 服用血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂。
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