抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议
认识和处理抗血小板治疗反应多样性
认识和处理抗血小板治疗反应多样性————韩亚玲抗血小板药物治疗反应多样性是近年心血管领域的热点问题。
本世纪初以来，随着氯吡格雷的广泛应用，这一领域的研究呈井喷式增长。
但迄今为止，在其检测和处理方面仍缺乏一致的见解。
以下是对此方面常见问题的概述：1、什么是抗血小板药物治疗的反应多样性？和抗血小板药物抵抗是一回事吗？抗血小板药物治疗的反应多样性是指接受抗血小板治疗时，实验室检查发现不同个体对抗血小板药物治疗的反应差异很大，其中低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室指标与未经治疗者相近，最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
但由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，而“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用以描述此现象并不妥当。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后残余血小板活性增高取代“抵抗”一词，但在许多文献中仍作为习语沿用。
2、抗血小板药物治疗的反应多样性的检测方法有哪些？目前常用的评价血小板P2Y12抑制剂疗效的方法中，已有明确证据表明其结果与临床事件有较好相关性的检查共有4种，即VerifyNow快速血小板功能检测、血管扩张刺激磷酸蛋白（VASP）、Multiplate和光学比浊法（LTA）。
前三者因具有标准化的操作方法而被欧美共识所采纳，但在中国的临床实践中仍存在不足。
VerifyNow刚刚进入中国市场，其操作简便、可重复性极好，但价格较昂贵，普及程度不高。
VASP检测所需荧光抗体成本较高，且需要流式细胞仪等专门设备，在基层医院开展也有较大困难。
Multiplate目前多在欧洲使用，尚未进入中国市场。
LTA是以往研究的金标准，其缺点是血样采集、处理及检测过程较为繁琐，缺乏标准化流程，在国外已渐渐为方便快捷的床旁检测方法所取代。
但结合中国国情，其价格低廉，对设备要求低，故仍有较大的应用空间。
3、血小板功能检测结果对血栓事件的预测价值有多大？是否所有病人均需要常规进行血小板功能检测？近年一些大样本前瞻性研究结果表明，在急性冠脉综合征（ACS）接受冠脉介入治疗（PCI）的患者，氯吡格雷治疗后的血小板反应性增高（HPR）是血栓事件的独立危险因素，HPR者较非HPR者血栓HP风险增高2.5~3倍，约60％的早期血栓事件可以用HPR来解释。
常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识
常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识霍勇 王拥军 谷涌泉 黄恺 徐安定 郑月宏 葛均波代表中国医师协会心血管内科医师分会 中国卒中学会 国际血管联盟中国分部【关键词】 抗血小板药物低反应性；急性冠状动脉综合征； 双联抗血小板治疗【中图分类号】 R541·专家共识·DOI ： 10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2021. 05. 001作者单位：100034 北京，北京大学第一医院心血管内科（霍勇）；首都医科大学附属北京天坛医院神经内科（王拥军）；首都医科大学宣武医院血管外科（谷涌泉）；华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科（黄恺）；暨南大学附属第一医院神经内科（徐安定）；中国医学科学院北京协和医院血管外科（郑月宏）；复旦大学附属中山医院心血管内科（葛均波）通信作者：葛均波，Email ：ge.junbo@本文同时发表在《中华心血管病杂志（网络版）》2021年第4卷；Vascular Investigation and Therapy 2021年第4卷第3期早期大量临床研究证实抗血小板治疗对于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防有显著益处，抗血小板药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）、缺血性脑血管疾病和外周动脉疾病（peripheral arterial disease ，PAD ）的治疗中得到广泛运用（图1），尤其对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome ，ACS ）和置入药物洗脱支架（drug eluting stent ，DES ）的患者，国内外指南均将双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy ，DAPT ）作为Ⅰ类推荐［1-3］。
然而，抗血小板治疗的疗效和安全性呈现较大的个体差异，在许多患者中出现不耐受情况，包括导致或加重消化道损伤及出血、其他器官部位出血和高尿酸血症/痛风等。
血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识
血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识世界华人检验与病理医师协会、中国医师协会检验医师分会心血管检验医学专业委员会(发布时间：2018-06)血小板活化(激活、黏附与聚集)是急性冠脉综合征(ACS)发病的关键，抗血小板治疗贯穿ACS治疗始终，是预防和治疗急性血管事件的基石[1-2]。
阿司匹林联合氯吡格雷(或替格瑞洛)的双联抗血小板治疗在临床应用最为广泛[3]。
然而，个体间对抗血小板药物治疗表现出多样性差异，这些差异与再发血栓或出血等不良事件的发生显著相关[4-5]。
但相关专业权威机构始终未形成统一共识，造成这种现象的原因可能有：(1)血小板活化存在多个信号介导途径，相关药物封闭某一途径并不能完全彻底抑制血小板活化[6]。
(2)血小板具有黏附、聚集、释放、促凝及血块收缩等功能，且个体对抗血小板药物的反应还受代谢基因、肝肾功能、药物等方面影响。
到目前为止还没有一个单一血小板功能试验(PFT)可以捕获到这些不同途径引发的终点事件，即能全面概括评估血小板生理及功能的复杂性[7]。
(3)标准化程度低，操作的不规范及细节关注不到位也是PFT目前不能被临床广泛接受的原因之一[8-9]。
(4)血小板功能检测方法众多且标准不一，目前国内还没有专门的指南(共识)或建议来规范血小板功能检测，且临床医生和实验室人员对血小板功能检测的理解参差不齐。
一、制定ACS血小板功能检测报告模式的目的血小板功能检测可以了解个体对抗血小板药物的反应性，帮助临床制定抗血小板治疗策略，提高治疗的疗效和安全性[10-11]。
同时制定相关检测操作规范流程(包含注意事项)；向临床介绍相关检测技术存在的优缺点及所能覆盖的病理生理学范围；根据各自医院的实际条件，向临床推荐及制定相关监测流程并尽可能提供多方面检查手段(图1)；针对结果的解读，检验专业应积极主动与临床沟通，提出建议。
注：LTA：光学透射比浊法；ADP：二磷酸腺苷；AA：花生四烯酸；TEG：血栓弹力图；VASP：血管扩张刺激磷酸蛋白；PFA：platelet function analyzer-200检测系统：H PR：高反应性图1血小板功能监测流程图二、常用血小板功能检测方法简介根据检测原理，常见检测方法分为：聚集反应、受体表达(流式技术)、细胞内信号传递、POCT方法及血小板释放因子，如血清促凝血素B2和尿11脱氢促凝血素B2等[12-13]。
抗血小板治疗中国专家共识-寇惠娟Xin
关于普拉格雷正在进行的临床试验
• ACCOAST(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction) (III期临床) 评价非ST段抬高型ACS患者预先服用30mg LD 普拉 格雷的风险-效益比
普拉格雷的临床推荐
推荐普拉格雷(60mg LD+10mg MD)联用阿司匹林用 于ACS行PCI患者 不推荐用于稳定型非ACS患者 不推荐老年患者服用，除非DM或既往MI，但剂量 需根据体重(<60kg)减少为5mg 既往中风或TIA患者禁忌，出血风险高
Tips： 氯吡格雷可直接换用普拉格雷(LD+MD) 术前停用至少7天
0.3
0.3
颅内出血
P=0.74
TRITON-TIMI38
普拉格雷：Risk-benefit分析
最受益患者群： 糖尿病 ST抬高型MI 再发事件
√ O
有害患者群： 既往中风或TIA患者
中性效益患者群： 年龄≥ 75岁 体重<60Kg
X
Wiviott SD. et al. Circulation. 2008b;118:1626. Montalescot G, et al. Lancet. 2009;373:723. Murphy SA, et al. Eur Heart J. 2008;29:2473. Wiviott SD, et al. Am J Cardiol 2011a;108:905.
Search for novel antiplatelet agents
普拉格雷口服 • 需肝脏代谢为活性产物
抗血小板治疗中国专家共识
(一) 、抗血小板药物种类及药理作用
1、血栓素A2抑制剂：如阿司匹林。机制：通过环氧化物酶 作用直接抑制血栓素A2合成，抑制血小板粘附聚集。口服后吸 收迅速，1小时后达血药浓度峰值。嚼服阿司匹林起效更快。 排泄：以游离水杨酸从肾脏排泄。 2、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂：如氯吡格雷。
机制：①ADP存在于血小板中，与止血和血栓形成有关。
19/20
2、出血并发症的预防处理
①阿司匹林所致出现部位主要是胃肠道， 建议联合应用PPI或H2受体拮抗剂，根除幽 门螺杆菌。
②有消化道出血和溃疡病史的患者，奥美
拉唑与氯吡格雷相互作用可能并不影响临床 效果，但应该尽量选择与氯吡格雷相互作用 少的PPI，不建议选择奥美拉唑。
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(2)STEMI(急性ST段抬高心梗)
临床推荐： ①所有患者立即口服阿司匹林300 mg，75-100mg/d长期维 持。不能耐受阿司匹林，氯吡格雷可作为替代。 ②在使用阿司匹林基础之上：a.溶栓患者，尽快口服氯吡 格雷150mg(≤75岁)或75mg (≥75岁)，维持量75mg/d；b.PCI 患者，口服氯吡格雷300-600mg，然后75mg/d，至少12月；c. 未接受再灌注的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月 ③需用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂的情况：a.冠状动脉 造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；b. 高危PCI的患者。
抗血小板治疗中国专家共识
（中华心血管病杂志2013年3月）
抗血小板治疗的规律
抗血小板治疗力度的发展趋势：由弱到强 表现在： ①无抗血小板治疗 ②阿司匹林单独应用 ③阿司匹林与ADP受体拮抗剂双联应用 ④联合静脉应用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮 抗剂 结果：“天花板效应”----治疗效果逐渐提升， 但是仍存在残存风险，部分比例病人仍会发生血栓 事件。
抗血小板治疗中国专家共识
冠心病特殊人群的抗血小板治疗
高龄
慢性肾脏疾病（CKD）
(1) 双联治疗时，阿司 匹林不超过100mg/d。
(2)ACS时酌情降低或 不使用氯吡格雷负荷剂 量。
(3)使用 GPⅡb/Ⅲa 抑 制剂需严格评估出血风 险。
9
冠脉血运重建术后
PCI术后
CABG术后
1. 阿司匹林：75-150mg/d长期维 持
2. 氯吡格雷： BMS ：75 mg/d ，至少1个月， 最好12个月 DES ：双联抗血小板治疗12个 月。
3. 无出血高危险的ACS患者接受PCI： 氯吡格雷 600mg负荷量后，150mg/d， 维持6d，之后75mg/d长期维持。
心房颤动
治疗推荐与2010年ESC心房颤动处理指南基本一致
CHA2DS2-VASC危险分层指导抗栓药物选择
--European heart journal（2010）31，2369-2429
AF合并ACS/PCI----中国共识与ESC指南推荐基本一致
AF合并ACS
① 卒中中、高危者，口服 抗凝药联合一种抗血小 板药物。
(1)CABG 术前： ①术前阿司匹林100-300mg/d，正服用阿
司匹林者不需停药；
②血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂增加出血， 应短期静注，术前2-4h停用；
③术前停用氯吡格雷至少5天。 (2) CABG术后：
①术前未服用阿司匹林，术后6h内开始口 服，75-150mg/d；
②阿司匹林禁忌证者，氯吡格雷75mg/d替 代；
(4)双联治疗并消化道 出血危险时，联合PPI。
急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识
(五)合用口服抗凝药患者 【建议】： (2)高缺血风险ACS合并NVAF患者，应用NOAC或华法林加阿司匹 林及氯吡格雷的三联抗栓治疗至少1个月，权衡缺血和出血风险后可 持续三联抗栓治疗最长至6个月，之后继续NOAC或华法林加氯吡格 雷两联抗栓治疗至12个月。其后予OAC单药长期治疗。 (3)高出血风险(HAS-BLED评分≥3分)ACS合并NVAF患者，可起始给 予NOAC或华法林加氯吡格雷的双联抗栓治疗3～12个月。其后予 OAC单药长期治疗。
我国非血运重建ACS患者治疗现状及预后 非血运重建ACS患者指本次发病以来未行PCI或冠状动脉旁路移植 术，仅接受药物治疗(即保守治疗)的ACS患者，欧美指南称之为药物 管理ACS患者。 以往大量临床研究证实，无论是否接受血运重建，长期口服抗血小 板治疗均可显著降低ACS患者全身动脉粥样硬化血栓风险，是最为重 要的二级预防措施之一。 总体而言，相较于血运重建ACS患者，非血运重建患者不良心血管 事件风险更高、预后更差。规范的抗血小板治疗， 有望改善非血运重 建ACS患者的临床预后。
(二)合并缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)患者 【建议】： (2)合并中重度缺血性卒中的非血运重建ACS患者。推荐发病早期(24 h内)开始阿司匹林或氯吡格雷单药治疗。2周后权衡缺血和出血风险 决定是否恢复DAPT。 (3)既往合并缺血性卒中或TIA史的非血运重建ACS患者。推荐阿司匹 林联合氯吡格雷或替格瑞洛持续治疗12个月。
3．口服P2Y12受体抑制剂之间的转换： 【建议】：
(1)非血运重建ACS患者因替格瑞洛不耐受(出血或呼吸困难)而需 停药时。转换为氯吡格雷治疗是合理的选择。
(2)由氯吡格雷转换为替格瑞洛时。直接给予替格瑞洛负荷剂量 (180mg)，无需考虑氯吡格雷的剂量和服药时间。
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。
一、适用范围药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素，直接决定了药物作用的强度和持久性。
人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰转移酶（NAT）等。
CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶，临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物（如：氯吡格雷）和质子泵抑制剂等。
氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于：急性冠脉综合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者；外周动脉性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。
氯吡格雷作为一种前体药物，本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。
CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因，位于人类10号染色体上。
CYP2C19基因含有42个等位基因，CYP2C19*1为野生型等位基因，其编码的酶具有正常活性。
CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）编码的CYP2C19酶活性降低，是中国人群中存在的2种主要的等位基因，在中国人群的发生频率分别为23.1%～35%和2%～7%。
CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）编码的CYP2C19酶活性增强，在中国人群的发生频率约为0.5%～4%。
专家-从指南到实践探讨中国人群的抗血小板治疗策略课件
斑块破裂或侵蚀
血小板等激活，导致血栓形成
斑块往往多发 并愈合缓慢
血管完全或不完全阻塞
早期缺血风险高
长期病变进展、易反复
1. Naghavi M, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72. 2. Amsterdam EA, et al. Circulation. 2021 Dec 23;130(25):e344-426.
氯吡格雷组与抚慰剂组在血管造影术后(1.3% vs 1.1%,P=0.64)及随访30
天(1.9% vs. 1.7%, P=0.80)的大出血发生率无显著差异
主要终点: 第2-8天
次要终点: 第30天心血管死亡、心梗复发及缺血
25
P<0.001
21.7
相对风险
20
降低
15
15 36%
10
复发导致需要紧急血运重建风险
• PCI术前术后服用氯吡格雷显著降低随访1年内心血管死亡或MI风险(8.8% vs 12.6%, P=0.002)
• 随访期内，双联组大出血风险未显著增加(2.7% vs. 2.5%, P=0.64)
主要终点: PCI后30天
心血管死亡/MI风险：随访1年
累积风险率 累积风险率
安慰剂组 氯吡格雷组 P=0.03
ACS
诊断 分型
治疗 分类
STE-ACS
溶栓治疗者
PCI治疗者 PCI-
NSTE-ACS
非血运重建治疗者
CURE 研究 奠定了双联抗血小板治疗的基石
国际多中心、双盲、随 机、抚慰剂对照试验
氯吡格雷 300 mg 负荷剂量
氯吡格雷 75 mg/d
(n=6259)
(最全版)抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议
（最全版）抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndmmes，ACS)及经皮冠状动脉介入治疗(pereutaneous coronary intervention，PCI)的病理生理过程中起重要作用。
阿司匹林和P2 Y12受体抑制剂（如氯吡格霄）作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS和（或）PCI 术后预防血栓事件的基石。
研究发现，个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。
通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。
但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。
鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识，以规范临床诊断和治疗。
国内随着PCI例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性口益凸显，结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。
一、抗血小板治疗反应多样性实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后咀小板高反应性(high on-tredtment platelet reaCtivity，HPR)取代“抵抗”一词，但在许多文献叶f“抵抗”仍作为习语沿用。
现阶段由于检测方法多样，对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准，通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者（即血小板功能检测提示mL小板活性抑制不足），血栓事件发生风险可能较高；反之（血小板活性抑制过多）则可能引发高出血风险随着血小板功能检测方法学的改进，逐渐认识到患者接受抗血小板药物治疗时对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态（或接近正态）分布（图1），由此提出抗血小板药物治疗反应多样性的概念。
《抗血小板治疗中国专家共识》
天
0
氯吡格雷标准剂量
15% RRR
氯吡格雷加倍剂量
HR 0.85 95% CI 0.74-0.99
P=0.036 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
天
Mehta S R, Tanguay J F, Eikelboom J W, et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9748): 1233-1243.
《抗血小板治疗中国专家共识》
中华医学会心血管病学分会和中 华心血管病杂志编辑委员会根据 近年来抗血小板治疗药物相关临 床实验结果，综合国内外多家权 威机构发布的最新指南和我国心 脑血管疾病防治的现状，组织相 关专家撰写了《抗血小板治疗中 国专家共识》，并发表在2013年3 月的《中华心血管病》杂志上
氯吡格雷 标准剂量 加倍剂量 N= 8684 N=8548
0.5 1.1 0.8 0.15 0.035 0.91 0.1
0.5 1.6 1.1 0.07 0.046 1.35 0.1
危险比
1.06 1.44 1.39 0.47 1.35 1.49 1.69
95% CI
P
0.70-1.61 1.11-1.86 1.02-1.90 0.18-1.23 0.30-6.04 1.11-1.98 0.61-4.7
抗血小板治疗中国专家共识
①冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或 无复流和新的血栓并发症；②拟行PCI 的高 危而出血风险较低的患者。
(4)计划行冠状动脉旁路移植术( CABG)的患者， 至少停用氯吡格雷Sd，除非需紧急手术。
临床证据：与单用阿司匹林相比，阿司匹 林联合氯吡格雷治疗9-12 个月可使心血管 死亡、非致死性心肌梗死和卒中主要复合 终点事件相对危险降低20%，严重出血虽明 显增加，但威胁生命或致死性出血事件并
临床推荐：
(l)应将抗血小板药物用于心血管病的二级预 防。
(2)予双联抗血小板药物时充分考虑出血风 险。
(3)对严重肾功能不全（GFR< 30 ml·min1·1.73m-2）患者，血小板GPⅡb/Ⅲa 受体 拮抗剂需减量。
心力衰竭：心力衰竭患者的血栓栓塞事件 危险可能较高。
临床推荐： (1)伴明确动脉粥样硬化疾病的患者可用低剂
慢性肾脏疾病( CKD)：CKD 指多种病因导 致的肾脏结构或功能改变，伴或不伴肾小 球滤过率( GFR)下降，可表现为肾脏损伤指 标异常或病理检查异常。肾功能不全会影 响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时 肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物 代谢，因此，肾功能不全是出血高危因素， 在应用抗血小板药物前必须进行板治疗
缺血性脑血管病包括缺血性卒中和TIA，病 理生理学机制相同，推荐的预防策略相同。
（一）非心源性卒中
临床推荐： (1)抗血小板药物优于口服抗凝药物。可选氯
吡格雷( 75 mg/d)或阿司匹林(75~150 mg/d)。 对于高危患者，氯吡格雷优于阿司匹林。 (2)考虑出血风险，不推荐常规使用阿司匹林 联合氯吡格雷；但对于ACS 或1 年内冠状动 脉内支架置入患者，应联合氯吡格雷(75 mg/d)和阿司匹林(100~ 300 mg/d)。
抗血小板医治中国专家共识解读
一、背景中华医学会意血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会依照最近几年来国内外抗血小板医治相关临床实验结果和最新的指南组织专家撰写本共识，以推动我国抗血小板医治的标准化。
二、抗血小板药物种类及药理作用经常使用抗血小板药物有以下几种：1. 血栓素A2（TXA2）抑制剂：阿司匹林或乙酰水杨酸是临床上普遍应用的血栓素抑制剂，是目前抗血小板医治的大体药物。
2. 二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关。
3. 血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拈抗剂：血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可提供最强的抗血小板作用。
4. 其他抗血小板药物：蛋白酶激活受体-1（Prolease-Activated Receptors，PAR）拮抗剂。
三、冠心病的抗血小板医治（一）慢性稳固性心绞痛临床推荐：（1）如无用药禁忌证，慢性稳固性心绞痛患者都应服用阿司匹林，最正确剂量范围75～150 mg/d。
（2）不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代医治。
（二）急性冠状动脉综合征（ACS）1. UA/NSTEMI临床推荐：（1）所有患者当即口服阿司匹林300 mg，75～100 mg/d长期维持。
在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
（2）利用阿司匹林的基础上，及早给予氯吡格雷负荷量300 mg（保守医治患者）或600 mg（PCI患者），然后75 mg/d，至少12个月。
（3）需用血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的情形有：①冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症；②拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。
（4）打算行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者，至少停用氯吡格雷5 d，除非紧急手术。
2. STEMI临床推荐：（1）当即嚼服阿司匹林300 mg，长期维持剂量75～100 mg/d。
禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。
（2）利用阿司匹林的基础上：①同意溶栓医治的患者，尽快口服氯吡格雷负荷量150 mg（年龄≤75岁）或75 mg（年龄＞75岁），维持量75 mg/d；同意直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg/d，至少12个月；②发病12 h后同意PCI的患者，参照直接PCI用药；③同意溶栓的PCI患者，溶栓后24 h内口服300 mg负荷量，24 h后口服300～600 mg负荷量，维持量75 mg/d，至少12个月；④未同意再灌注医治的患者，口服氯吡格雷75 mg/d，至少12个月。
急性冠状动脉综合征特殊抗血小板治疗中国专家建议
急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议本建议主要涉及高龄、溶栓治疗、合用口服抗凝药、肺栓塞（或静脉血栓栓塞症）、脑血管疾病、近期消化道出血病史、糖尿病、肾功能不全、痛风或高尿酸、缺铁性贫血、血小板计数低、冠状动脉旁路移植术（ coronary artery bypassgrafting, CABG）及非心脏外科手术围术期等 12类特殊人群的抗血小板治疗。
高龄患者的抗血小板治疗年龄大于 75岁为高龄；，替格瑞洛在≥ 75岁患者中的 TIMI 大出血风险明显高于氯吡格雷；建议一：对于年龄≥ 75岁的 ACS患者，建议在阿司匹林基础上选择氯吡格雷作为首选的P2Y12抑制剂。
用法： 75 mg、 1次/d ，如此次发病前未用此药，建议予负荷量300 mg。
建议DAPT疗程为12个月。
溶栓治疗患者的抗血小板治疗溶栓药物可使不稳定的粥样硬化斑块破裂处及受损内膜裸露更多，促进血小板活化、聚集，短期内更易形成血栓，而溶栓药物本身具有促血凝作用，可能导致凝血酶从血栓内释放，再次形成血栓。
据文献报道，溶栓治疗后仍有15%～ 20%的患者复发心肌缺血或冠状动脉再闭塞。
因此，抗血小板治疗对增强溶栓药物的作用及预防早期再闭塞有着十分重要的作用。
溶栓治疗合并严重出血并发症的发生率约为1%～ 5%。
在相关临床观察数据分析者得出，溶栓患者合并阿司匹林肠片，不增加出血；在同时使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗可明显降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合事件发生率，且，且不增加 TIMI 大出血或小出血的发生率。
建议二：1. STEMI溶栓患者尽早给予双联抗血小板治疗：阿司匹林负荷量 200~300 mg（嚼服），随后100 mg/d ；≤ 75岁者给予氯吡格雷 300 mg负荷剂量（＞75岁者不予负荷剂量），随后75 mg/d ，持续治疗至少 12 个月。
2. STEMI溶栓患者不推荐使用替格瑞洛，但溶栓后行PCI 的患者，可权衡出血和缺血风险，考虑在溶栓 48 h 后使用替格瑞洛。
抗血小板反应多样性检测中国专家共识解读 ppt课件
主要内容
一.
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二.
反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性
三.
抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
四.
血小板反应多样性检测尚不成熟
PPT课件
17
血小板反应多样性可能受多种因素影响
遗传因素
细胞因素
血小板反应 多样性
临床因素
500.16.08.18
PPT课件
18
500.16.08.22
22 PPT课件 Parodi G, Valenti R. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.
主要内容
一.
抗血小板药物的发展与反应多样性观念的演变
二.
反应多样性和基因多态性与临床结局的相关性
三.
抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响
60%
44%
RAPID研究纳入症状发作12小时内的STEMI患者，行PPCI前(急诊室或导管室)随机给予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛 (n=25)负荷剂量(LD)，在基线及LD后2、4、8、12h时通过VerifyNow方法评估残留血小板反应
*高残留血小板反应(HRPR)定义为血小板反应单位(PRU)≥240
ROC 曲线下面积 0.497-0.523
表明使用血小板功能检测对缺血 事件进行预测的效度较低（即敏 感性和特异性较低）
治疗反应良好
69.1%
40.3%
59.7%
治疗反应不佳
30.9%
ARCTIC-GENE试验共纳入2440例患者，包括1390例父母双亲作了基因型检测并同意参加本试验的患者，分为基因型检测是 氯吡格雷快代谢组（n=935)和氯吡格雷慢代谢组（n=459)
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抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议来源：中华心血管病杂志作者：韩雅玲高润霖霍勇血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndmmes，ACS)及经皮冠状动脉介入治疗(pereutaneous coronary intervention，PCI)的病理生理过程中起重要作用。
阿司匹林和P2 Y12受体抑制剂（如氯吡格霄）作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS和（或）PCI术后预防血栓事件的基石。
研究发现，个体对抗血小板治疗的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。
通过血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手段。
但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。
鉴于血栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共识，以规范临床诊断和治疗。
国内随着PCI例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性口益凸显，结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。
一、抗血小板治疗反应多样性实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹林或氯吡格雷“抵抗”。
由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，“抵抗”一词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”描述此现象并不确切。
近年多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后咀小板高反应性(highon-tredtment platelet reaCtivity，HPR)取代“抵抗”一词，但在许多文献叶f“抵抗”仍作为习语沿用。
现阶段由于检测方法多样，对上述抗血小板药物抵抗或疗效多样性缺乏统一评价标准，通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者（即血小板功能检测提示mL小板活性抑制不足），血栓事件发生风险可能较高；反之（血小板活性抑制过多）则可能引发高出血风险随着血小板功能检测方法学的改进，逐渐认识到患者接受抗血小板药物治疗时对药物的反应性有很大不同，呈连续、正态（或接近正态）分布（图1），由此提出抗血小板药物治疗反应多样性的概念。
二、抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素抗血小板治疗反应多样性受多种因素影响，归纳起来主要有三方面影响因素：遗传因素、细胞因素和临床因素。
1．遗传因素：研究发现，阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P450( cytochrome P450，CYP)2C9、CYP3 A4、CYP3 A5、CYP2C19、ABCB1、PON1、COX-1和P2Y12受体等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关。
氯吡格雷是一种前体药，经肠道吸收后约85%-90%直接被酯化为无活性产物，仅10%-15%通过肝细胞CYP代谢成为活性药物，因此，CYP系统，特别是CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要。
根据CYP2C19的不同基因型表现，可分为4种代谢表型：(1)超快代谢型：携带CYP2C19等位基因* 17的纯合子或杂合子，即CYP2C19*17/* 17或CYP2C19* 17/*1（中国人群中频率极低）(2)快速代谢型（正常代谢型）：携带GYP2C19等位基因*1的纯合子，即CYP2C19*1／*1。
(3)中间代谢型：携带1个CYP2C19功能缺失(loss-of- function，LOF)等位基因和1个野生型基因的杂合子，可表现为CYP2C19*1／*2，或*1／*3。
(4)慢代谢型：携带2个LOF等位基因，可表现为突变纯合子如CYP2C19* 2/*2或*3/*3（后者较少见），也可能表现为突变杂合子如CYP2C19*2/*3。
大型临床研究结果表明，携带CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者临床预后较差，主要原因是此类患者体内氯吡格雷活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，导致缺血事件率上升。
Simon等对高加索人群的研究证明，携带任意2个LOF等位基因的患者(CYP2C19 *2，*3，*4，或*5)在PCI术后1年随访期中，比不携带者有更高的缺血事件率，提示CYP2C19的遗传变异性对PCI术后的长期临床预后影响较大。
药物代谢酶的基因多态性是影响因素之一，但并非是影响抗血小板药物药代和药效的唯一因素。
CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗血小板反应的变异中，大约占12%的归因效度，仅能部分解释氯吡格雷抗血小板治疗反应多样性、2．细胞因素：细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效，例如血小板更新的加速可能降低抗血小板药物的治疗反应。
经肝脏代谢生成抗血小板活性代谢产物这一过程，通常也受CYP同工酶系基线水平和其他细胞内因素影响另外，P2Y12和P2Yl受体的上调，以及不依赖于P2Y12受体的血小板信号转导通路，可能对氯吡格雷治疗反应多样性有一定程度影响，这一作用在一些特殊疾病情况下较明显如糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜受体或受体后的调节功能异常，对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响。
以上机制或可解释一些临床试验中观察到糖尿病患者体内血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷剂量才能达到有效抑制血小板聚集。
3．临床因素：影响抗血小板治疗反应的临床因素很多，包括用药剂量、服药的依从性等。
一些临床相关因素可能影响患者基线状态下血小板活性从而影响抗血小板治疗的反应，如ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。
药物间相互作用也是影响抗血小板治疗反应性的重要因素，常见的如部分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化，布洛芬可与阿司匹林竞争结合COX-1等，可能降低抗血小板疗效。
但对于药物间相互作用是否能导致临床缺血事件增多，目前尚无充分临床证据。
三、阿司匹林治疗反应多样性的临床检测建议阿司匹林反应多样性的检测方法包括血栓素( thromboxane，TX) A2代谢产物尿11-脱氢TXB2的测定、各种诱导剂（如花生四烯酸等）诱导的血小板聚集率测定、VerifyNow阿司匹林检测等。
由于炎症等病理条件下，体内花生四烯酸除COX-1途径外，还可经COX-2途径代谢，目前多数方法测得的结果会受炎症、全身高反应性等因素影响，并不能反映阿司匹林的真实效果，可能导致阿司匹林治疗低反应或无反应的发生率被高估。
早期文献报道，阿司匹林治疗低反应患者择期PCI后围术期心肌坏死的风险较高反应患者增高2.9倍，长期临床缺血事件风险亦为高反应患者的2.8-3.5倍。
但这些研究中，人选患者多数仪接受单一阿司匹林治疗，且阿司匹林治疗低反应的诊断标准多为非特异性，近年ADAPT-DES、ASCET等研究表明，在PCI术后接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗低反应与缺血事件并无关联。
建议：根据目前临床研究证据，已接受双联抗血小板治疗的患者，阿司匹林治疗反应对临床预后的判断价值尚不明确，不推荐常规筛查。
四、血小板P2Y12受体抑制剂治疗反应多样性的临床检测建议（一）血小板P2Y12受体抑制剂治疗反应多样性的检测方法目前国内常用的评价P2 Y12抑制剂疗效的方法包括：光学比浊法( LTA)、VerifvNow P2Y12检测、血管扩张刺激磷酸蛋白( VASP)、血栓弹力图(TEG)和Plateletworks类似产品。
1．LTA检测：是最经典的血小板功能检测方法，常作为诊断性研究的金标准一其检测指标为血小板最大聚集百分比，过高提示抗血小板药物作用不佳，存在HPR，缺血风险增大，过低提示血小板过度抑制，出血风险增大。
LTA的优点是价格低廉，易于推广普及，与临床事件相关性很好二缺点是血样处理及检测过程较繁琐，缺乏标准化流程，在国外已渐为方便快捷的床旁检测方法取代。
2．VerifvNow P2Y12检测：属床旁检测设备，其检测指标为血小板反应性单位( P2Y12 reaction unit，PRU)，临床意义与血小板聚集率相同VPrifyNow的优势是采用全血作为标本，可重复性好，整个检测过程仪需3 min，在目前所有血小板功能检测方法中耗时最短、最方便易行。
已有大量文献证实，VerifVNow的检测结果与LTA法及临床事件均有很好相关性目茼VerifvNow在国内检测费用较高，普及程度较低3．VASP检测：其检测结果称为血小板反应性指数( platelet reactivitv index，PRI)，目前多以PRI> 50%作为氯吡格雷治疗低反应的诊断标准。
VASP检测的优势在于P2 Y12信号通路的特异性，且较LTA法测定更为稳定：临床研究表明，根据VA SP检测定义的氯吡格雷治疗后HPR与临床事件的相关性很好。
其不足主要是技术操作较复杂、需流式细胞仪等设备、价格相对昂贵，在基层医院推广有困难。
4．TEG检测：主要检测指标为反应时间(R)及曲线最大振幅( MA)，R反应凝m速度，MA 反映血栓形成的强度，MA越大，血栓风险越高。
TEC采用全血检测，除检测血小板功能外，还可了解纤溶系统功能，对血栓和出血风险均可进行评价、但其检测血小板功能的敏感性和特异性不如其他方法，且检测所需时问较长、价格较昂贵，以往多用于外科手术围术期：近年有文献报道TEG血小板图不仅可检测血小板在凝血过程中的独立作用，还可缩短检测时问，其检测结果与LTA法有很好相关性。
5．Plateletworks：原理类似于血小板计数仪，检测指标亦为血小板最大聚集百分比。
其优点是采用全血标本，操作简便、快速、价格低廉。
大样本POPULAR研究表明，Plateletworks 检测结果与临床事件相关性较好，但其临床证据仍显不足。
Plateletworks目前国内已有类似替代产品，但临床汪据较少，其结果解读需慎重。
上述检测方法中，VerifyNow P2 Y12和VASP检测因具有标准化操作方法而被欧美共识所采纳，但在国内普及率不高。
LTA虽存在缺点，但根据我国国情，鉴于其价格低廉，对设备要求低，故仍有较大应用空问。
建议：有条件的中心推荐应用VerifyNow或VASP检测评价P2 Y12抑制剂治疗反应，无条件的中心仍可采用LTA法，但需注意操作标准化。
（二）P2 Y12抑制剂治疗反应性检测的预测价值和适用人群目前已有大量临床研究结果表明，P2Y12抑制剂（特别是氯吡格雷）治疗后的HPR是PCI 术后血栓事件的独立危险冈素。
ADAPT-DES研究表明，HPR者的早期和晚期支架内血栓风险分别为非HPR者的3.0和2.49倍，约60%的早期支架血栓事件可用HPR解释，其预测价值在ACS患者中更明确。