新药研发中药理毒理研究技术要求

新药研发中药理毒理研究的技术 要求
• 概述 • 申报资料的基本要求（化药）
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一、概述
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〖 新药评价的核心 〗
安全
有效
质量可控
↑
↑
毒理学
药理学
（临床安全性） （临床药理学）
↑ 药学
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药理学
一般/安全药理学
有效或高于有效 剂量对主要生理 系统的影响
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• 药理毒理与其它研究的关系
药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等
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• 药理毒理与其它研究的关系
药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究
急性毒性
长期毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
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药理毒理在新药研究中的地位
• 为药学研究提供生物学支持 • 为临床研究提供参考依据 • 决定进入临床研究的重要依据之一
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药理-主要药效
试验方案
动物模型：选择依据 给药途径：拟临床途径 给药时间：反映最佳疗效 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计：
体内：3个剂量 - 量效关系（最小有效剂量 或者ED50倍数递增）
体ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ：> 5个剂量 - 量效曲线
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药理-主要药效
试验方案
观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文
响安全性和有效性） • 改酸根或碱基
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药理-药代动力学
药代动力学研究内容
• 药代动力学的数学模型
• 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面 积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度 （Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、 表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除 速度（Ke）等
试验动物
动物同药效试验 啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。 理由充分，一种相关动物
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药理- 一般药理
一般药理基本要求
目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察
技术要求：基本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物
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药理- 一般药理
ICH指南
可考虑免做安全性药理研究的
• 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科 （全身分布很少）
• 细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人 • 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评
价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药 效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型 的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性 受体结合的靶点应考虑做。
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毒理试验
毒理试验设计要点
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毒理研究
毒理研究范围
急性（单次给药）毒性 长期（重复给药）毒性 致突变（遗传毒性） 生殖毒性 致癌性 其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、
药物依赖性等试验）
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毒理研究-共性问题
受试药物
化学药品：原料、制剂 生物制品：制剂 中药：原料、制剂、浸膏
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药理-主要药效
受试药物 来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存 试验动物 基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量、 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线
试验仪器 基本情况：仪器设备和试剂来源、批号
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药理-药代动力学
动物药代动力学研究的目的
了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数
评价有效、安全的重要组成部分之一
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药理-药代动力学
药代动力学涉及的新药范围
• 创新药 • 新制剂（速、缓、控释制剂） • 改变途径的制剂（可能明显影
主要药效学
是否有效 为何有效 （协同、相加）
其它药理作用 发现新用途 毒理研究参考
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量效关系 时效关系 作用机理 毒理研究参考 （组方的必要性）
药代动力学
吸收 分布 转化、排泄
体内变化规律 优选给药方案 临床合理用药 药理毒理研究 （指导与参考）
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毒理学
全身用药毒性
局部用药毒性
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药理-药代动力学
结果与分析： • 详述方法学 • 提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动
力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的 研究结果 • 对出现的矛盾结果，如出现高、中剂量的AUC 重叠；不同动物或不同给药途径的参数相差较 大的结果进行分析 。对临床给药剂量、给药 次数和间隔、给药途径等方案设计提出建议。
• 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征
• 蛋白结合或药物的相互影响 • 口服制剂 - 生物利用度研究
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药理-药代动力学
考虑要点
动物： • 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少
一种动物与药效、毒性试验一致 • 尽量在清醒状态下试验 • 口服给药不宜用兔等食草动物 • 有些情况可考虑使用一种动物
评价新药的安全、有效最终在临床
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• 药理与毒理
药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量
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二、 技术要求
• 药理试验设计要点 • 毒理试验设计要点
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药理试验设计要点
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非临床药理学研究涉及的内容
• 主要药效学（含作用机制） • 一般（安全）药理学 • 药代动力学