钙通道阻滞剂的作用机制

钙通道阻滞剂得作用机制
钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers)能与膜上得钙通道蛋白结合,阻止钙离子内流进入细胞,降低胞质内钙离子浓度,抑制钙离子所调解得细胞功能,故也叫钙拮抗剂(Calcium Antagonists )。

钙通道按类型分为电压依懒性钙通道,受体调控性钙通道。

其中电压依懒性钙通道又分为不同得亚型,包括L、T、N、P、Q、R等不同得类型。

在心血管系统主要有L型与T型,临床常用钙拮抗剂主要作用于L型。

CCB 种类很多,主要选择性地作用于L-型钙离子通道(L-type calciumchannels, LTCC),结合部位在α1c亚单位,并根据其具体结合点,又分为三个亚类:二氢吡啶类、地尔硫卓类与苯烷胺类。

钙通道得分子结构:以L-型钙通道为例,它由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成,其中α1亚单位为功能亚单位,它能单独发挥钙通道得作用。

α1亚单位上有四个重复得结构域(domain),每域含6个跨膜片段,分别称S1、S2、S3、S4、S5、S6,都就是疏水性得,S4含5～6个带正电荷得精氨酸,对膜电位得变化极为敏感,就是钙通道得电压敏感区。

S 5～Ｓ６之间有一较长得小袢陷入膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透,其邻近部位常就是钙拮抗药得结合位点。

对钙通道得作用方式:
(一)作用于钙通道得状态
钙通道有三种状态:静息态、开放态、失活态。

钙拮抗药分别作用于不同得功能状态而发挥作用,如维拉帕米作用于开放态,地尔硫卓作用于失活态,硝苯地平则主要作用于静息态。

(二)频率依赖性
通道开放得频率与药物得阻滞强度呈正相关,即开放得频率越快,药物作用越强。

但药物对频率得依赖性有不同,维拉帕米与地尔硫卓明显,而硝苯地平则无。

(三)受体间得相互影响
二氢吡啶类或地尔硫卓类受体被药物占领后均会提高对方受体对药物得亲与力;而维拉帕米受体被占领后则减弱另二类受体对药物得亲与力。

反之亦然。

钙拮抗药得作用:
(一) 对心肌得作用(三减效应)
1、负性肌力作用:可明显降低心肌收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用;又可扩张血管,使心脏后负荷降低,从而明显降低心肌作功得耗氧量。

2、负性频率与负性传导作用可明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞得0
相上升速率、动作电位振幅与4相缓慢除极,因而可降低窦房结得自律性,减慢心率,同时减慢房室结得传导速度,延长有效不应期,从而消除折返激动,故用于治疗阵发性室上性心动过速。

但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋得作用部分抵消,尤其就是硝苯地平。

3、对缺血心肌得保护作用
心肌缺血时,其能量代谢发生障碍,使心肌细胞各项功能减退,又由于钠泵、钙泵抑制及钙得被动转运加强,而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷,最终引起细胞凋亡。

①钙拮抗药可减少胞内得钙量从而避免细胞凋亡,产生保护心肌作用。

②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。

此作用与它们直接对脂质双层细胞膜得亲与力及调节膜热力学特性得能力有关。

(二) 对血管得作用
血管平滑肌细胞内得钙主要来自胞外钙经钙通道得内流,引起收缩。

钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉,降低血压。

对冠状动脉较为敏感,能舒张大得输送血管与小得阻力血管,解除冠脉痉挛、增加冠脉流量与侧支循环,使缺血区血流量增加。

也能扩张脑血管,增加脑血流量,改善脑组织得缺血缺氧现象。

(三) 对其它平滑肌得作用
钙拮抗药可明显松弛支气管,还能减少组织胺释放与LTD4 得合成,减少支气管粘液得分泌,故可防治哮喘。

较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌。

(四) 改善组织血流得作用
1、抑制血小板聚集
钙拮抗药可影响血小板第一时相得可逆性聚集与第二时相得不可逆性聚集而抑制血小板得聚集。

2、增加红细胞得变形能力,降低血液粘滞度
正常时红细胞有良好得变形能力,能缩短其直径而顺利通过毛细血管,保持正常血液粘滞度。

当红细胞内钙含量增多时,其变形能力降低,血液粘滞度增高易引起组织血流障碍。

钙拮抗药降低红细胞得钙含量,改善血液流变学,降低循环阻力,并能改善组织血液供应,长期应用可阻止冠脉损伤得发展。

(五) 其它作用
1、抗动脉粥样硬化作用
长效得钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用,其作用机制:
①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥作用。

②抑制血管平滑肌细胞得原癌基因(c-fos)异常表达;还能抑制HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶基因得表达;增强生长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL) 受体基因得转录等;从而降低胆固醇。

2、抑制多种内分泌腺得作用
较大剂量得钙拮抗药能抑制多种内分泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮得分泌。

还能抑制去甲肾上腺素得释放。

下面就是几种典型药物得作用特点。