2020肌层浸润性和晚期膀胱癌的治疗(上)

2020肌层浸润性和晚期膀胱癌的治疗（上）

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，病死率约17万/年。在过去的40多年里，肌层浸润性和晚期膀胱癌以铂类化疗为主。随着近年来测序技术的发展，膀胱癌基因组表征被快速揭示，人们对膀胱癌发病机制得以深入理解。鉴于膀胱癌往往具有较高的突变负荷，免疫检查点抑制剂在晚期膀胱癌进行了一系列研究，并获批多个适应症；针对膀胱癌高表达分子也开发了新的靶向治疗，肌层浸润性和晚期膀胱癌的治疗景观被不断改写。本文将回顾肌层侵袭性和晚期膀胱癌治疗历程，强调膀胱癌的重要分子特征，描述治疗的主要进展，并阐明未来治疗的发展方向。

一、研究背景

膀胱癌全球发病率为43万/年，好发于男性和老年患者。吸烟是膀胱癌最常见危险因素，其他有害致癌化合物如苯氧烃、柴油尾气等也与膀胱癌相关。

膀胱癌是一种异质性疾病。尿路移行细胞癌（UC）是主要的组织学类型。侵犯逼尿肌的肿瘤被称为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），易出现淋巴结和其他器官转移。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）包括原位癌（CIS）、乳头状非浸润性肿瘤和侵犯固有层的乳头状肿瘤。NMIBC约占新发膀胱癌的70％，异质性强，需要进行风险分层来个体化管理患者。NMIBC 5年总生存率（OS）约为90%，约15-20%的NMIBC会发展为MIBC，CIS和高级

别乳头状瘤更容易发展为MIBC。MIBC的5年OS率大约为60-70％。约10%的UC肿瘤会出现远处转移，5年OS率为5-30％。

二、肌层浸润性膀胱癌

MIBC约占新发膀胱癌的20％。约50%患者在根治性膀胱切除（RC）+盆腔淋巴结清扫术后会出现远处转移。因此，全身治疗在以减少复发和远处转移中起关键作用（表1）。

表1：肌肉浸润性膀胱癌基于顺铂的新辅助化疗的关键临床试验

1、新辅助化疗成为标准治疗

目前的研究证实，术前使用基于顺铂的新辅助化疗可改善生存情况。但化疗方案的选择目前尚没有明确的标准。CMV方案（顺铂、氨甲喋呤和长春碱）在BA06 30894试验（T2G3/T3/T4a/N0-X/M0膀胱移行细胞癌[MRC/EORTC协同研究]）（n=976）中证实可将10年生存率从30％提高到36％(HR: 0.84; 95％CI: 0.72-0.99; P = 0.037 )。而术前3周期新辅

助MVAC方案则在SWOG/SWOG-8710研究（局部晚期膀胱癌单纯膀胱切除术vs.新辅助MVAC +膀胱切除术，n=317）中证实可显著改善疾病特异性生存(HR: 0.60; 95％CI: 0.41-0.82; P = 0.002)，且5年OS呈改善趋势（57％vs. 45％；HR: 0.75; 95％CI: 0.57-1.P; P = 0.06）；加入NAC 可显著提高pCR率（38％vs.15％；P <0.0001），实现病理缓解后，患者的DFS和OS显著延长。一项meta分析证明了含顺铂新辅助化疗联合局部治疗对比单纯局部治疗可使5年OS获益5％，死亡风险降低14％(HR: 0.86; 95％CI: 0.77-0.95; P = 0.003)。这一临床获益与乳腺癌和结肠癌辅助化疗的获益相似。因此，基于顺铂的新辅助化疗已成为MIBC患者的标准治疗。

标准MVAC方案发生骨髓抑制和粘膜炎等不良事件（AE）的风险较高，多数回顾性研究表明吉西他滨加顺铂（GC）方案与MVAC新辅助治疗pCR 率和生存结局相似。因此，即使缺乏前瞻性试验，GC方案也因疗效相似且耐受性更好成为MVAC的一种替代方案。

以剂量密集方式(ddMVAC) 给药是克服标准MVAC毒性的另一种策略。ddMVAC为每2周进行1次治疗，同时给予粒细胞集落刺激因子支持。两项无对照研究表明该法可行，一项研究对患者使用了4个周期的ddMVAC 方案（n=39），降期(＜pT2N0) 率和pCR率分别为49％和26％；另一项研究纳入了40例患者，使用3个周期的ddMVAC，降期(＜pT2N0) 率和pCR率分别为53％和38％，至手术中位时间由标准MVAC的16-19周缩短至9.7周。这些研究表明，ddMVAC新辅助化疗对肌层浸润性膀胱

癌有效且可缩短开始手术的时间。剂量密集GC（ddGC）方案也具有相似的疗效并且耐受性良好。一项Ⅱ期研究对cT2-4aN0M0的UC患者给予ddGC方案（n=49），降期率(＜pT2N0) 为57％，发生降期与无复发生存和OS改善相关，无导致RC中止的治疗相关毒性。

最近有随机试验来评估ddMVAC对比标准GC新辅助治疗方案。SWOG-1314试验（局部浸润性膀胱癌新辅助化疗的随机Ⅱ期研究）共纳入167例cT2-cT4N0M0 UC患者，两组pT0率分别为32％和35％，而≤pT1率分别为55％和49％。但该研究旨在探索基于基因表达的生物标志物对pCR的预测作用，并没有直接比较这两种方案。V05 VESPER研究（局部晚期膀胱癌围手术期化疗；NCT01812369）共纳入近500例cT2-cT4N0M0 UC患者，随机分为ddMVAC vs. GC治疗。初步结果显示，ddMVAC较GC的pCR率更高（42％vs. 36％；P = 0.02）；≥3级毒性更常见：贫血（22％vs. 8％；P = 0.00002），发热性中性粒细胞减少症（7％vs. 2％；P = 0.05），恶心/呕吐（10％vs. 3％; P = 0.03）和无力（14％vs. 4％; P = 0.0002）。其主要研究终点3年无进展生存期（PFS）将于到2021年报告。

2、顺铂为基础的NAC反应的生物标记

鉴定疗效预测标志物是NAC面临的主要挑战。DNA修复机制受损的肿瘤对顺铂更敏感。研究显示，DNA修复相关基因如ERCC2、ATM、RB1和FANCC，在顺铂有效患者中明显富集；ERBB2突变也有报道与顺铂疗效相关，但该结论还需进一步研究来验证。

不同细胞亚型也与治疗反应的关回顾性研究中进行。通过对TCGA数据库中131个MIBC样本分析将UC分为2个细胞亚型：基底样和管腔样。基底样肿瘤中表达低分化干细胞样和间充质细胞，并具有鳞状和/或肉瘤样特征，更具侵袭性。管腔样肿瘤有乳头状形态并具有与腔内分化型乳腺癌相似的基因，如FOXA1，GATA3和PPARγ。表达p53的管腔样亚型与化疗耐药相关，而基底样亚型与化疗敏感相关；但在另一项研究中未发现细胞亚型与病理降期之间的相关性。细胞亚型可能是预后标志物，因为管腔样肿瘤无论是否接受NAC都具有最长的OS，而低claudin肿瘤无论是否接受NAC，OS均较差。因此细胞亚型在预测NAC疗效方面的价值尚待证实。

3、基于顺铂的辅助化疗是否有明确的作用？

对于肌层浸润性膀胱癌患者，单独膀胱切除术的总治愈率为50%-65%，局部进展期和淋巴结转移的患者的结局更差。鉴于新辅助化疗具有获益和手术切除后的患者预后较差，辅助化疗通常用于高危型膀胱癌患者。遗憾的是，这一治疗策略在实践中难以实施（老年患者群体，手术创伤大）。EORTC 30994研究(NCT00028756) 纳入284例pT3-4和/或N +患者，对比了术后立即化疗和疾病复发时延期化疗的治疗策略。研究显示，辅助化疗较延迟化疗显著延长PFS (HR: 0.45; 95％CI: 0.40-0.73; P＜0.0001)，但OS无差异(HR: 0.78; 95％CI: 0.56-1.08; P = 0.13)。另一项真实世界的研究回顾性分析了美国外科医生大学和美国癌症协会国家癌症数据库中5653例pT-T4和/或N+患者辅助化疗对生存的影响。结果显示，辅助化