氯虫苯甲酰胺的合成

农 药

AGROCHEMICALS 第49卷第3期2010年3月Vol. 49, No. 3Mar. 2010

氯虫苯甲酰胺的合成

王艳军，张大永，吴晓明

(中国药科大学 药学院， 南京 210009)

摘要：以顺丁烯二酸酐、2,3-二氯吡啶为起始原料经8步反应合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H -吡

唑-5-甲酸(9)；以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料经1步反应合成中间体5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸(10)。 中间

体9与10反应生成氯虫苯甲酰胺。 目标化合物经1

H NMR 确证。

反应总收率36.3%(以2,3-二氯吡啶计)，产品含量(HPLC)不小于95%。 关键词：氯虫苯甲酰胺；杀虫剂；合成中图分类号：TQ460.3 文献标志码：A 文章编号：1006-0413(2010)03-0170-04

Synthesis of Chlorantraniliprole

WANG Yan-jun, ZHANG Da-yong, WU Xiao-ming

(School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Abstract: Chlorantraniliprole was synthesized by reaction of 3-bromo-1-(3-chloropyridin- 2-pyridinyl)-1H -pyrazole-5-carboxylic acid with 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid.3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-pyridinyl)-1H -pyrazole-5-carboxylic acid was prepared by reaction of maleic anhydride with 2,3-dichloropyridine as starting materials in eight steps. 2-Amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid was prepared by reaction of 2-amino-3-methylbenzoic acid in one step. The structure of target compound was con fi rmed by 1H NMR. Total yield was 36.3%(calculated with 2,3-dichloropyridine), and purity determined by HPLC was over 95%.Key words: chlorantraniliprole; insecticide; synthesis

氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole ，商品名Aliaco 、Coragen 、Rynaxypyr)实验代号DPX -E2Y45，是美国杜邦公司2000年开发的一类新型高效、低毒的邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂，对鳞翅目昆虫有特效[1]。 该类杀虫剂通过诱导昆虫鱼尼丁受体(Ryanodine receptor ，RyR)调控的胞内钙离子释放而表现出杀虫作用[2]。

氯虫苯甲酰胺是邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂中第1个商品化的品种，其杀虫效果明显高于现有品种，而且作用机理新颖独特，具有广阔的应用开发前景。

1 合成路线的选择

文献报道氯虫苯甲酰胺均是由芳环和吡唑环2个中间体偶合成苯并

嗪酮

图2 2,3-二氯吡啶法路线

科研与开发

171

第3期图4 中间体芳胺的合成路线

综合以上文献路线分析和实际试验验证，提出合成氯虫苯甲酰胺的合理合成路线(见图5)。

此法工艺简单，收率较高，但需要使用金属钠，给操作带来不安全因素，也不适宜工业化开发。

路线3：以廉价易得的马来酸单甲酯[7]为起始原料制备吡唑酸(见图3)

。

172第49卷

农 药 AGROCHEMICALS

薄板层析(TLC)采用GF

254

硅胶(青岛海洋化工集团公司出品)，利用CMC(羟甲基纤维素钠)作为黏合剂自涂薄层板，在紫外灯(λ：254 nm)下显色。 2,3-二氯吡啶、33%溴化氢-冰醋酸溶液、三溴氧磷、2-氨基-3-甲基苯甲酸、甲基磺酰氯均为工业品，其余未加注明均为市售化学试剂。

2.2 中间体及目标化合物的合成

2.2.1马来酸单甲酯(2)的合成

向50 mL单颈瓶中加入顺丁稀二酸酐10 g(0.102 mol)和甲醇4.2 mL(0.102 mol)搅拌升温至50 ℃保温反应1 h，将得到的无色透明溶液减压蒸除溶剂得无色黏稠液12.5 g，收率95%，文献收率95%[10]。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：3.86(s，3H，CH3)，6.35~6.41(m，2H，CH=CH)，11.37(br s，1H，COOH)。

2.2.2 3-溴马来酸单甲酯(3)的合成

将16.4 g(33%，5.4 g，0.07 mol)溴化氢-冰醋酸溶液降温至0 ℃后滴加马来酸单甲酯10 g(0.07 mol)，加毕保温搅拌，5 min后出现大量黄色黏稠物质，保温过夜反应。次日将反应液倾入适量水中，乙酸乙酯提取，干燥、浓缩得淡黄色油状物12.9 g，收率80%，文献收率81.8%[7] 。不需处理直接用于下一步反应。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：4.52~4.60(m，1H，CH)， 3.80(s，3H，CH3)，2.95~3.08(m，1H，CH2)，3.23~3.38(m，1H，CH2)。

2.2.3 3-溴马来酸单甲酯酰氯(4)的合成

将3-溴马来酸单甲酯5 g(0.02 mol)溶于10 mL二氯甲烷中，再滴入5滴DMF，15 min内滴加2 mL氯化亚砜(0.023 mol)溶于3 mL二氯甲烷溶液，加毕，回流反应1.5 h后减压蒸除溶剂得黄色液体5.4 g，收率98%，文献收率100%[7]。不需处理直接用于下一步反应。

2.2.4 3-氯-2-肼基吡啶(5)的合成

向50 mL单颈瓶中加入2,3-二氯吡啶15 g(0.1 mol)、乙二醇20 mL，在搅拌下加入85%水合肼25 mL，回流反应4 h，冷却、抽滤得白色固体13.2 g，收率90%，文献收率94.4%[5]。 m.p.：168~170 ℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：8.04~8.07(dd，H，Py-6-H)，7.56~7.59(dd，1H，Py-4-H)，6.59~6.64(dd，1H，Py-5-H)，4.23(s，2H，NH2)，7.56(br s，1H，NH)。

2.2.5 2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯(6)的合成

向装有干燥管和冰浴的50m L三颈瓶中加入3-氯-2-肼基吡啶3.1 g(0.02 mol)、碳酸氢钠3.4 g(0.04 mol)、乙腈30 mL，降温至0℃后滴加3-溴马来酸单甲酯酰氯5.2 g(0.02 mol)溶于10mL乙腈的溶液，滴毕，自然升至室温反应3 h。将反应液倾入适量水中，用醋酸调pH值6，乙酸乙酯提取，干燥、浓缩得棕红色油状物，乙醇重结晶，得淡黄色固体4.1 g，m.p.：147~148℃，收率74%，文献收率89.8%[7]。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：10.15(s，1H，NH)，8.27~8.28(dd，1H，Py-6-H)，7.92~7.94(dd，1H，Py-4-H)，7.19~7.21(dd，1H，Py-5-H)，4.87~4.89(d，1H，CH)，2.88~2.93(q，1H，CH2-H)，2.36~2.39(d，1H，CH2-H)，3.73(s，3H，CH3)。

2.2.6 3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(7)的合成

将2-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-5-氧代吡唑-3-甲酸甲酯1 g(0.004 mol)和15 mL乙腈加入反应瓶中，在搅拌下加入三溴氧磷0.67 g(0.002 mol)，升温回流反应50 min。将反应液倾入适量水中，用饱和碳酸氢钠调至中性，乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黑色油状物1.17 g，收率94%，不需处理直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.07~8.09(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.65~7.68(dd，1H，P y r i d i n-4-H)，6.85~6.89(d d，1H，P y r i d i n-5-H)，5.25~5.32(q，1H,CH)，3.20~3.49(q，1H，CH2-H)，3.39~3.49(q，1H，CH2-H)，3.72(s，3H，CH3)。

2.2.73-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(8)的合成

向50 mL反应瓶中加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸甲酯7 g(0.022 mol)、乙腈20 mL、浓硫酸4.4 g(0.044 mol)，室温搅拌20 min后加入过硫酸钾9.5 g(0.035 mol)，升温回流反应3 h后停止反应，抽滤得黄色固体5.6 g，收率80%，m.p.：143~145℃。1H NMR(300 MHz，CDCl

3)

δ：8.50~8.51(dd,1H, Pyridin-6-H)，7.90~7.92(dd，1H，Pyridin-4-H)，7.44~7.45(dd，1H，Pyridin-5-H)，7.01(s，1H，Pyrazole)，3.79(s，3H，CH3)。

2.2.83-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(9)的合成

将3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯4 g(0.012 mol)加入到0.074 g氢氧化钠(0.013 mol)溶于3.4 mL甲醇的溶液中，室温搅拌至溶解，1 h后停止反应，加入适量水，用稀盐酸调pH值4，乙酸乙酯提取、干燥、浓缩得黄色固体2.5 g，收率69%，m.p.：195~198 ℃。

1H NMR(300 MHz，CDCl

3)

δ：8.49~8.50(dd，1H，Pyridin-6-H)，7.90~7.93(dd，1H，Pyridin-4-H)，7.43~7.47(dd，1H，Pyridin-5-H)，7.08(s，1H，Pyrazole)。

2.2.9 5-氯-3-甲基-2-氨基苯甲酸(10)的合成

向反应瓶中加入3-甲基-2-氨基苯甲酸5 g(0.066 mol)和冰醋酸50 mL，在搅拌下滴加浓盐酸12.3 mL(0.145 mol)，5 min后再滴加30%双氧水4.5 g(0.079 mol)。室温反应40 min后反应液变为棕褐色澄清溶液，滴加水60 mL，析出