第7章 化学遗传学
化学遗传学简介
化学遗传学简介高磊;雷晓光【摘要】化学遗传学是20世纪90年代开始兴起的交叉学科,是利用生物活性小分子与蛋白相互作用研究生物学系统功能的一种方法,是经典遗传学的补充.化学遗传学的历史可以追溯到几百年前.在现代药物靶标的发现上,化学遗传学起着非常重要的作用.【期刊名称】《大学化学》【年(卷),期】2015(030)005【总页数】6页(P1-6)【关键词】化学遗传学;经典遗传学;生物活性分子;靶标蛋白【作者】高磊;雷晓光【作者单位】北京协和医学院研究生院北京100730;北京生命科学研究所北京102206;北京大学化学与分子工程学院化学生物学系北京100871;北京协和医学院研究生院北京100730;北京生命科学研究所北京102206【正文语种】中文【中图分类】O6;G64随着人类基因组计划的完成，人类已经进入了后基因组时代。
如何确定每个基因所对应蛋白的功能成为遗传学家所面临的难题。
传统的遗传学研究方法主要是利用各种基因突变来改变所研究生物体的遗传基因，从而获得可稳定遗传的变异体，并利用变异体来确定基因或者蛋白的功能。
虽然我们利用模式生物，通过传统的遗传学研究方法，已经确定了许多基因的功能，但这种方法也存在着许多不足［1-2］:①许多基因具有遗传冗余性，突变其中之一并不会出现遗传性状的改变;②某些基因对于生物体来讲非常重要，突变了该基因使得生物体无法存活;③对于繁殖速率慢，个体较大，基因组是多倍体的哺乳动物来说，得到稳定遗传的突变体是很困难的;④对于复杂系统来讲，某些蛋白的功能可以通过其他方式来调控(例如磷酸化、去磷酸化)，并不能通过简单的减少其表达来确定其功能［3］。
生物活性小分子能够与特定蛋白质相互作用，并可以条件性地改变靶标蛋白的功能和活性，所以克服了基因冗余和基因致死等难题，这种新的遗传学研究的方法被称为化学遗传学(chemical genetics)［4］。
由于生物活性小分子可以随时加入或移除，这使得化学遗传学除了克服基因冗余和基因致死等难题外，还有与生俱来的优势——时空可控性。
化学遗传学与基因工程
研究意义：为基因治疗和药物研发提供新的思路和方法，有助于深入理解 生命过程的本质和机制。
化学遗传学的发展历程
起源：20世纪90年代，科学家开始探索化学遗传学领域
初步发展：21世纪初，化学遗传学逐渐成为一门独立的学科
化学遗传学在药物 研发、基因治疗和 合成生物学等领域 具有广泛的应用前 景。
它为深入理解生命 过程和疾病机制提 供了新的工具和方 法。
化学遗传学的研究内容
化学遗传学定义：通过化学手段对基因进行调控和干预，以研究基因功能 和表观遗传学机制的学科。
研究目标：揭示基因的表达、调控和功能，以及化学小分子在其中的作用 机制。
基因编辑技术：化学遗传学可以与基因编辑技术结合，通过设计特定的酶和化合物，实 现对基因组的精确编辑和改造。
基因工程在化学遗传学中的应用
基因工程方法用于构建化学遗传学工具 基因工程改造细胞用于化学遗传学研究 基因工程应用于化学遗传学中的药物筛选 基因工程在化学遗传学中用于疾病治疗
两者结合的研究领域和成果
化学遗传学与基因工程
汇报人：XX
单击输入目录标题 化学遗传学的概念 基因工程的基本原理 化学遗传学与基因工程的关系 化学遗传学与基因工程的发展前景
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化学遗传学的概念
化学遗传学的定义
化学遗传学是通过 化学手段对基因进 行调控和操作的一 门科学。
它利用小分子化合 物来调节基因的表 达，以探索基因的 功能和作用机制。
生物制药领域：开 发新型药物和治疗 方案
环境科学领域：基 因工程微生物用于 污染物降解和废水 处理
面临的挑战和未来发展方向
第七章外源化学物致突变作用详解演示文稿
第二十七页，共100页。
染色体插入和重复示意图
染色体的臂间倒位
第二十八页，共100页。
染色体相互易位示意图
第二十九页，共100页。
三、非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid) 细胞的染色体数目不同于正常的染 色体数目。 或称为基因组突变（genomic mutation) 即基 因组中染色体数目的改变 • 染色体数目异常以二倍体细胞为标准进行命 名。 • 非整倍体指增加或减少一条或几条染色体； • 多倍体指以染色体组为单位的增加。
变作用。这项研究结果不但有助于研究基因的本 质和基因如何控制代谢作用及个体发育，有利于 通过突变基因进行染色体结构分析研究，而且在 诱变育种发展农业生产方面也有重要意义。
1946年获诺贝尔
生理学医学奖。
第五页，共100页。
突变作用的研究史
20世纪50年代，Watson 和Crick阐明了DNA的结构，为研 究突变机理开辟了一条新的途径。
指染色体结构改变，它是指遗传物质大的改变。一般可用 光学显微镜检查适当有丝分裂中期的染色体来发现。分染 色单体型畸变和染色体型畸变。
结构异常:缺失 (deletion)
重复 (duplication) 倒位 (inversion)
易位 (translocation)
第二十六页，共100页。
染色体缺失及环状染色体的形成图
产生原因：基因重组、基因突变、染色体成分 改变、细胞质变化。
• 突变（Mutation）遗传物质自身发生改变 及其引起的变异。分为自发突变和诱发突 变
第九页，共100页。
• 遗传毒理学 (genetic toxicology) 属毒理学下属三级学科,是研究化学性和 放射性物质对机体遗传物质的损害作用 （致突变作用）及可能引起的健康效应。
[课外阅读]化学遗传学
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[课外阅读]化学遗传学
化学遗传学(chemical genetics)是利用化学工具来研究生物体系的一种新兴手段, 它不仅可以在不同时间, 以不同剂量,和进行可逆操作, 为功能基因组研究提供一个检测特定基因或蛋白质功能的手段, 同时, 它也可以在以下两个重要方面促进新药开发: 一方面是鉴定出在某种疾病形成过程中起重要作用的基因或蛋白质, 从而为新药筛选提供靶点; 另外一方面是发现特异性作用于某个基因或蛋白质的小分子化合物, 从而为新药开发提供先导化合物。
因此, 开展化学遗传学研究, 不仅可以促进人类对于生命过程的了解, 也是进行新药开发的一个重要手段。
化学遗传学的研究策略：
1.正向的化学遗传学采用各种小分子化合物处理细胞, 诱导细胞出现表型变异, 然后经过筛选, 寻找小分子作用的靶标。
2.反向的化学遗传学是从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用来研究基因或蛋白质对表型的影响, 从而确定这些生物大分子的功能。
进行化学遗传学研究的关键之一是要有大量的可供筛选的不同结构的化合物。
新兴的组合化学是化学遗传学获得大量小分子化合物的核心技术。
它的原理是, 在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元, 利用这些结构单元的排列组合, 就能够系统地合成大量的化合物。
此外, 现代化学多样性合成技术的改进和发展, 也为化学遗传学
奠定了良好的基础。
化学遗传学在功能基因组学研究中的应用：
1.寻找酶的抑制剂
2.寻找酶的作用底
3.研究细胞内信号转导
4.研究基因转录
文章来源网络整理，请自行参考编辑使用。
第二十三单元--第七章微生物遗传学(五)
第八节 菌种的衰退、复壮和保藏
性状稳定的菌种是微生物学工作最重要的基本 要求，否则生产或科研都无法正常进行。
影响微生物菌种稳定性的因素：
a）变异； b）污染；
c）死亡.
Hale Waihona Puke 一、菌种的衰退(degenration)
1. 衰退的表现
1）原有形态形状变得不典型； 2）生长速度变慢； 3）代谢产物生产能力下降； 4）致病菌对宿主侵袭力下降； 5）对外界不良环境的抵抗力下降。
2. 过程：
1）菌丝联结； 2）异核体的形成；
（同时具有一个以上不同遗传型细胞核的细胞）
3）核融合和杂合二倍体的形成；
（细胞核中含有2个不同来源染色体组的菌体细胞。发生机会为 百万分之一。）
4）单倍体化
（杂合二倍体极不稳定，在其有丝分裂过程中，有极少数细 胞，其同源染色体的两条染色单体之间发生交换，在体细胞分 裂时，产生1个或1个以上标记的纯合现象，从而形成新性状的 单倍体杂合子。其单元化不是一次有丝分裂的结果，而要经过 若干次有丝分裂过程，每次分裂都有可能从二倍体核中失去部 分染色体，最后才回复成单倍体核。）
3. 有性生殖与准性生殖的比较
比较项目
参与接合的亲本细胞 独立生活的异核体阶 段 接合后双倍体的细胞 形态 双倍体变为单倍体的 途径 接合发生的几率
准性生殖
形态相同的体细胞 有 与单倍体基本相同 通过有丝分裂 偶然发生，几率低
有性生殖
形态或生理上有分化 的性细胞 无 与单倍体明显不同 通过减数分裂 正常出现，几率低
“小菌落”（呼吸缺陷型菌落）： 酵母菌由于线粒体DNA严重缺损或大部分丢失，缺失 细胞色素a、b及细胞色素c氧化酶，即使在通气条件下， 细胞生长也很缓慢，在葡萄糖培养基上只能形成小菌落.
遗传学(全套课件752P)ppt课件
遗传学(全套课件752P)ppt课件目录•遗传学基本概念与原理•基因突变与修复•基因重组与染色体变异•遗传规律与遗传图谱分析•分子遗传学技术与应用•细胞遗传学技术与应用CONTENTSCHAPTER01遗传学基本概念与原理遗传学定义及研究领域遗传学定义研究生物遗传信息传递、表达和调控的科学。
研究领域包括基因结构、功能、表达调控，基因突变、重组、进化，以及遗传与发育、免疫、疾病等方面的关系。
遗传物质基础：DNA与RNADNA脱氧核糖核酸，是生物体主要的遗传物质，由碱基、磷酸和脱氧核糖组成。
RNA核糖核酸，在蛋白质合成过程中起重要作用，由碱基、磷酸和核糖组成。
遗传信息传递过程DNA复制在细胞分裂间期进行，以亲代DNA为模板合成子代DNA的过程。
转录以DNA为模板合成RNA的过程，发生在细胞核或细胞质中。
翻译以mRNA为模板合成蛋白质的过程，发生在细胞质中的核糖体上。
基因表达调控机制基因表达基因携带的遗传信息通过转录、翻译等过程转变为具有生物活性的蛋白质分子的过程。
调控机制包括转录水平调控（如转录因子、启动子等）、转录后水平调控（如RNA剪接、修饰等）和翻译水平调控（如蛋白质磷酸化、去磷酸化等）。
这些调控机制使得生物体能够适应不同的环境条件并维持正常的生理功能。
CHAPTER02基因突变与修复点突变包括碱基替换、插入和缺失。
染色体畸变包括染色体结构变异和数目变异。
03生物因素如某些病毒和细菌。
01物理因素如紫外线、X 射线等。
02化学因素如亚硝酸、碱基类似物等。
直接修复切除修复重组修复SOS 修复DNA 损伤修复机制01020304针对某些特定类型的DNA 损伤，通过特定的酶直接进行修复。
通过核酸内切酶将损伤部位切除，再利用DNA 聚合酶和连接酶进行修复。
在复制过程中，当遇到无法直接修复的DNA 损伤时，可通过重组机制进行修复。
当DNA 受到严重损伤时，细胞会启动SOS 修复机制，通过易错复制方式快速完成复制过程。
化学遗传学方法
化学反应需要在特定的条件下进行， 如温度、pH值、压力等，这些条件对 反应的效率和选择性具有重要影响。
反应类型
常见的化学反应类型包括亲核/亲电反 应、氧化还原反应、加成反应等，这 些反应能够改变生物分子的结构和性 质，从而影响其功能。
遗传学原理
1 2 3
遗传物质
化学遗传学通过改变生物体的遗传物质来改变其 表型，从研究药物与靶点之间的相互作用，揭示
药物的作用机制，为药物优化和个性化治疗提供依据。
先导化合物的发现与优化
03
利用化学遗传学方法，发现具有生物活性的先导化合物，并通
过结构优化和化学修饰，提高其药效和降低副作用。
在生物医学研究中的应用
信号转导通路研究
利用化学遗传学方法，筛选小分子化合物库，发现能够调节特定信 号转导通路的化合物，为研究信号转导机制提供工具。
01
02
03
化合物毒性
许多化学物质具有潜在的 毒性，可能对生物体造成 伤害。
化合物筛选效率
传统的高通量筛选方法可 能效率低下，导致大量时 间和资源的浪费。
化合物作用机制
理解化学物质如何与生物 分子相互作用并影响细胞 功能是化学遗传学面临的 重要挑战之一。
解决方案
01
优化化合物结构
通过计算机辅助药物设计等技术，对化合物的结构进行优化，降低其毒
生态毒理学研究
通过化学遗传学方法，研究环境污染物对生物体的毒性作用和生态 影响，评估环境污染对生态系统的风险。
环境激素的发现与作用机制研究
利用化学遗传学方法，发现环境激素类小分子化合物，并研究其作 用机制，为环境保护和生态平衡维护提供科学依据。
04
CATALOGUE
化学遗传学面临的挑战与解决方案
第七章-遗传病的定义
以CMA、FISH、NGS等技术为基 础，共由10余项技术组成
以染色体G显带技术加染色体原位 杂交技术（FISH）为基础，共由 20余项技术组成。
第二节 致突变因素与突变类型
各种“致突变因素”作用于精子、卵子和早期卵裂球的细胞核和线粒 体DNA，可引起上百万亿种类型的“基因突变或染色体畸变”。
机体代谢产物
70%是在父母的精子、卵子形成中或受精卵早期分
裂中新发生的突变所致。
“遗传病”一般指由细胞核DNA突变所致的疾病，在亲子间严格按照分 离律、自由组合律、连锁与交换律三大遗传规律遗传。由线粒体DNA突变所 致的疾病，称为“线粒体病”，“线粒体”位于细胞质内，又名“胞质遗传 病”，由母方遗传。
正常男性染色体及其核型
物理因素 （各种射线、紫外光、温度等）
生物因素
（病毒、细菌等）
化学因素
碱基类似物（ 5-溴尿嘧啶等）、化学诱变剂（烷化剂、亚硝酸盐及羟胺等）、 诱变化合物（原黄素，吖黄素和吖啶黄等）、抗生素、秋水仙素等
基因突变
（基因病）
碱基的转换和颠换
碱基的缺失、插入、重 复、移位
染色体畸变
（染色体病）
出生前行产前诊断
第三节 遗传物质（DNA）突变类型与起源
突变类型：基因突变、染色体畸变 突变起源：自发突变、诱发突变 自发突变：在个体发育和亲子代遗传的DNA复制中发生 错误（随机或DNA结构特征）所导致的基因突变和染色体畸 变。 诱发突变：在个体发育、亲子代遗传的DNA复制中，在 已知的物理因素（紫外线、X射线及其他辐射等）、化学因 素（亚硝酸、碱基类似物等）和生物因素（病毒等）的作 用下所导致的基因突变与染色体畸变
一、各种生物因素导致的基因自发突变
表示各种生物的某些基因自发突变率的比较
化学遗传学简介
化学遗传学简介摘要.化学和遗传学原本是两个关系不太密切的独立学科，但在20世纪90年代两者却融为一个新的交叉学科——化学遗传学，该学科主要应用化学中的一些有机小分子作为研究工具来确定基因的功能。
化学遗传学大大促进了遗传学的研究领域，为生命科学的发展注入了新的活力，同时还扩大了化学的应用领域，因此化学遗传学成为当前生命科学研究和新药筛选的重要手段，已经取得的成果显示了巨大的应用潜力。
通过介绍化学遗传学的产生、研究内容和研究意义等使大家对该学科有一个概括性的认识。
关键词.化学遗传学.有机小分子.基因21世纪被称为生命科学的世纪，许多科学都在与生命科学进行着交叉和融合，化学作为一门独立的学科现在和生命科学进行着多种的交叉，如已经有的生物化学、生物无机化学、生物有机化学等都是化学在生命领域的应用。
化学是一门重要的基础科学同时又是一个开放的学科，化学积极地向其他学科开放与渗透是一个必然[1]。
这种趋势在进入20世纪末期更为明显，一个典型的实例是近几年诺贝尔化学奖中生命科学研究占的比重越来越大[2]，说明两者之间的融合会进一步紧密，90年代中期化学遗传学（chemical.genetics）的诞生也说明了这种趋势[3]。
1.化学遗传学的诞生遗传学是生物学中的一个重要分支，其主要研究内容就是基因的功能，已经知道基因就是一段有功能的DNA，但如何知道它的功能就是遗传学家的主要任务。
1866年孟德尔通过豌豆实验发现了遗传学的两大基本定律，随后开始了经典遗传学的时代，在此期间通过明显的表型（如矮小、多指等）来对应基因的功能，这种由表型到基因的方法被称为正向遗传学，但这种方法受到多种因素的限制，后来发展出了反向遗传学，即从基因到表型的方法，首先将基因突变，然后观察个体的表现从而获得基因的功能，两种方法的互补成为当前研究基因功能的重要工具。
对于反向遗传学而言，使基因功能缺失是一个重要前体，早期通过诱导基因突变（丧失了基因的原本功能）来实现，但这种方法具有以下不足：如需要较大的工作量，只能观察整体表型，基本上是有和无的区别等，为科学研究带来了不便，化学遗传学就是在这种前提下产生的，其中哈佛大学的施瑞伯（Stuart.L..Schreiber）[4]和斯克里普斯研究所（The.Scripps.Research.Institute）的舒尔茨（Peter.G..Schultz）[5]是化学遗传学诞生的奠基者。
07遗传学 课后练习 复习题 总结 第七章 细菌和病毒的遗传
第七章细菌和病毒的遗传本章习题1．解释下列名词：F-菌株、F+菌株、Hfr菌株、F因子、F'因子、烈性噬菌体、温和性噬菌体、溶原性细菌、部分二倍体。
F-菌株：未携带F因子的大肠杆菌菌株。
F+菌株：包含一个游离状态F因子的大肠杆菌菌株。
Hfr菌株：包含一个整合到大肠杆菌染色体组内的F因子的菌株。
F因子：大肠杆菌中的一种附加体，控制大肠杆菌接合过程而使其成为供体菌的一种致育因子。
F'因子：整合在宿主细菌染色体上的F因子，在环出时不够准确而携带有染色体一些基因的一种致育因子。
烈性噬菌体：侵染宿主细胞后，进入裂解途径，破坏宿主细胞原有遗传物质，合成大量的自身遗传物质和蛋白质并组装成子噬菌体，最后使宿主裂解的一类噬菌体。
温和性噬菌体：侵染宿主细胞后，并不裂解宿主细胞，而是走溶原性生活周期的一类噬菌体。
溶原性细菌：含有温和噬菌体的遗传物质而又找不到噬菌体形态上可见的噬菌体粒子的宿主细菌。
部分二倍体：当F+和Hfr的细菌染色体进入F-后，在一个短时期内，F-细胞中对某些位点来说总有一段二倍体的DNA状态的细菌。
2．为什么说细菌和病毒是研究遗传学的好材料？答：与其他生物体相比，细菌和病毒能成为研究遗传学的好材料，具有以下7个方面的优越性：（1）世代周期短：每个世代以min或h计算，繁殖速度快，大大缩短了实验周期。
（2）易于管理和进行化学分析个体小，繁殖方便，可以大量节省人力、物力和财力；且代谢旺盛，繁殖又快，累积大量的代谢产物。
（3）便于研究基因的突变细菌和病毒均属于单倍体，所有突变都能立即表现出来，不存在显性掩盖隐性的问题。
（4）便于研究基因的作用通过基本培养基和选择培养基的影印培养，很容易筛选出营养缺陷型，利于生化研究。
（5）便于基因重组的研究通过细菌的转化、转导和接合作用，在一支试管中可以产生遗传性状不相同的后代。
（6）便于用于研究基因结构、功能及调控机制的材料细菌和病毒的遗传物质简单，基因定位和结构分析等易于进行且可用生理生化方法进行基因的表达和调控分析。
化学生物学中的化学遗传学技术研究
化学生物学中的化学遗传学技术研究第一章：引言化学生物学是研究化合物对生物体的生物化学和生物学活性影响的领域。
化学遗传学技术则是结合化学和遗传学的研究方法，用于理解生物化学过程中的遗传基础。
本章将简要介绍化学生物学和化学遗传学技术的研究背景和意义。
第二章：化学生物学的基本概念和原理化学生物学是一门跨学科研究领域，涉及有机化学、生物化学、分子生物学等学科。
它研究的核心是化合物对生物体的作用机制和影响，包括药物治疗、药物设计和化学生物学工具等方面。
通过化学生物学的研究，我们可以深入了解细胞内的生化过程，发展新的药物，解决许多生物学和疾病相关问题。
第三章：化学遗传学技术的基本原理化学遗传学技术是将化学合成和遗传学技术相结合的一种研究方法。
它通过设计和构建能够干预生物体遗传信息传递的化学分子，实现对特定基因或蛋白质的调控。
化学遗传学技术包括小分子抑制剂、RNA干扰和基因导入等方法，可以用于探索和研究特定基因或蛋白质在生物体内的功能和调控机制。
第四章：小分子抑制剂在化学遗传学中的应用小分子抑制剂是一类具有特定活性的化合物，可以选择性地靶向特定蛋白质，抑制其功能或相互作用。
在化学遗传学中，小分子抑制剂常被用作工具来破坏特定基因或蛋白质的功能，以探索其在生物体内的作用和调控机制。
此外，小分子抑制剂还可用于药物研发，制定治疗策略和评估药物效果。
第五章：RNA干扰在化学遗传学中的应用RNA干扰是一种常用的基因沉默技术，通过注入或合成双链RNA分子，可以选择性地降低或抑制特定基因的表达。
在化学遗传学中，RNA干扰常用于沉默某个基因，以研究其在生物体内的功能和调控机制。
此外，通过设计和合成特定结构的siRNA分子，还可以实现对特定基因的精确调控。
第六章：基因导入技术在化学遗传学中的应用基因导入技术是将外源基因引入目标细胞或生物体内的方法，用于研究基因功能和调控。
在化学遗传学中，基因导入技术常用于研究基因在生物体内的功能和调控机制，甚至可以用于基因治疗。
第七章 遗传的分子学基础
第七章遗传的分子学基础孟德尔和摩尔根建立起来的遗传学说，揭示了生物性状遗传的基本规律，证实了生物性状的遗传，是受遗传因子或基因控制。
摩尔根证明了基因位于染色体上，但基因究竟是什么？又是怎样调控性状发育的？仍然是一个谜。
到了四十年代，随着微生物遗传学，生物物理学、生物化学等学科的新成就和新技术的发展，证了明染色体主要有蛋白质、DNA和少量的RNA组成，并从生化角度，在分子水平上探索基因的本质，使遗传学的研究从细胞水平发展到分子水平，奠定了分子遗传学的基础。
第一节遗传物质主要是DNA（有时是RNA）分子遗传学的研究表明，基因的化学本质是DNA，遗传信息贮存在DNA中，DNA是主要的遗传物质，而在缺乏DNA某些病毒中，RNA是遗传物质。
一、作为遗传物质的条件1. 遗传物质要具有连续性。
生物的世代繁衍是由于遗传物质不断地在亲代与子代之间的传递的结果。
因此，要保持生物物种的世代延续，就要求遗传物质必须连续能够产生与自己完全一样的新分子，并传递给子代；即必须具备自我复制的能力。
2. 遗传物质要具有稳定性。
在自然界中，生物都是以种的形式存在，其种的特性是稳定遗传的。
这就要求作为控制生物性状的遗传物质也必须具有遗传的稳定性，不因环境条件的变化而轻易改变自己的分子结构，从而保持其物种的特性。
3. 遗传物质要具备多样性。
目前地球有100万种动物，30万种植物，几十万种微生物。
每种生物又具有多种多样的性状，各种性状具有其特异的遗传基础。
因此，遗传物质必须具备多样性结构和功能，才能储存各种各样的遗传信息，保证生物物种的多样性。
4. 遗传物质要具备可变性。
自然界丰富多彩的生物都是进化而来的，而生物进化的基础是变异性；也就是说有了变异，才有生物进化的可能。
所以，作为遗传物质，必须具备潜在的可变性，才符合生物进化和发展的要求。
二、DNA作为遗传物质的间接证据DNA作为生物的主要遗传物质的间接证据，主要是：（一）DNA含量的稳定性DNA通常只存在细胞核内的染色体上，不论年纪大小，不论身体那一部分组织，同一物种，在正常情况下，染色体数是稳定的。
第7章 化学遗传学
小分子加速蛋白质功能的研究
1878年，Langley, 研究猫唾液腺
毛果芸香碱：对腺体有直接兴奋作用。 阿托品：能解除平滑肌的痉挛，抑制腺体分泌。
药物副反应研究
其他的蛋白质靶标受到影响
副反应
负面效应
改进结构
优化成治疗其他疾病的药物
7.3.2 总则 反向化学遗传学 获得可与靶向蛋白质结合并调节该蛋白功能 的小分子。
• 2007年销售额超过40亿美元的“超级重磅炸弹”药物 有16种是生物技术药物。 • 平均一个药物的研发成本为16亿美元。 • 开发成功一种新药，往往其费用的75％以上消耗在前 期研究的失败中。 • 在化合物被作为候选药物进入临床前开发之后，仍有 99％的淘汰率。
7.2 正向化学遗传学 7.2.1 简介 正向遗传学：表型 基因
青蛙卵
有丝分裂易于观察
加入抑制剂purvalanol
G2到M期被破坏，DNA折叠不完全
树脂亲和柱钓出蛋白质为CDK1
反向化学遗传学是确定靶标的最好方法之一
本章掌握内容
化学遗传学
正向化学遗传学 反向化学遗传学 计算机辅助的药物设计的步骤
从成万到上百万的小分子化合物中筛选有效分子
高通量 自动化 微量化 图像处理
COMBINATORIAL CHEMISTRY
Advances in synthesis, purification, and analysis further refine the combinatorial approach, now a mainstream tool in drug discovery .
7.3.3 应用举例
DNA合成期 CDK2
细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 在细胞周期中控制开关的蛋白质。
化学遗传知识点归纳总结
化学遗传知识点归纳总结DNA修饰是化学遗传学中重要的研究内容之一。
DNA修饰是指DNA分子上通过化学反应引起的分子修饰，包括甲基化、羟甲基化、磷酸化等多种形式。
甲基化是DNA上最常见的一种修饰形式，它发生在CpG双核苷酸上，通过DNA甲基转移酶催化转移甲基基团到CpG双核苷酸上，从而影响基因的表达和染色质的结构。
羟甲基化是DNA上另一种重要的修饰形式，它在神经系统发育过程中起着重要的调控作用。
DNA的磷酸化修饰则是在细胞周期调控和信号转导过程中起着重要作用的一种修饰形式。
通过对DNA修饰的研究，可以揭示DNA在遗传过程中的多种功能和调控机制。
染色质结构和功能是化学遗传学的另一个重要研究内容。
染色质是指细胞核内DNA和蛋白质复合物的总称，它在细胞分裂和遗传信息传递过程中起着重要的作用。
染色质结构和功能的研究涉及到染色质的三维结构、染色质修饰和组蛋白修饰等多个方面。
通过对染色质结构和功能的研究，可以揭示染色质在遗传过程中的作用和调控机制，对揭示遗传信息传递的分子机制具有重要的意义。
表观遗传调控是化学遗传学的另一项重要研究领域。
表观遗传调控是指在不改变DNA序列的情况下，通过DNA和蛋白质之间的相互作用来调控基因的表达和遗传过程。
表观遗传调控的机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等多个方面。
通过对表观遗传调控的研究，可以揭示基因的表达调控机制，以及不同细胞类型和生物体之间的表观遗传差异。
细胞周期调控是化学遗传学研究的另一个重要内容。
细胞周期是指细胞从诞生到分裂的整个过程，包括细胞增殖、DNA复制、有丝分裂等多个阶段。
细胞周期的调控是通过一系列信号转导和调控网络来完成的。
这其中涉及到许多蛋白激酶和磷酸酶的活化和抑制，以及DNA复制和染色体分离的调控。
通过对细胞周期调控的研究，可以揭示细胞增殖和遗传信息传递的分子机制，对于癌症等疾病的发生和治疗具有重要的意义。
总的来说，化学遗传学是一个涉及到多个领域的交叉学科，它融合了化学和遗传学的知识，旨在揭示化学物质在遗传过程中的作用和调控机制。
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• 包含小分子化合物的结构及生物学效应或与蛋白质 作用的信息。 • 通过化学银行系统的寻找和分析能作用于蛋白质或 细胞的活性化合物。 • /
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化学遗传学获得海量小分子的核心技术
组合化学
近十几年来刚刚兴起的一门新学科 已渗透到药物、有机、材料、分析等化学的诸多领域, 目前化学领域最活跃的领域之一。
小分子研究基因产物功能
小分子活性
正向化学遗传学 使用小分子发现和研究新基因产物的功能以及小 分子的生物活性。
失活靶标
小分子的作用
使靶标获得某些活性
• 小分子化合物处理细胞 • 诱导表型变化 • 寻找小分子靶标
7.2.2 总则 正向化学遗传学方法的过程
• 小分子库
X X Z
Y Z
O
O
• 选择表型变化小分子
化合物加入到培养肌肉细胞组织中
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能切开肌管，分离每一个细胞；
诱导合成营养辅助增生；
增生细胞开始分化后，能够自己制造肌肉。
（3）检测目标化合物附着位置
找到有作用的化合物 弄清作用的目标蛋白和机理 困难
细胞形状快速改变
推断细胞结构蛋白
加入 myoseverin
微管蛋白断裂
正向化学遗传学优点： 不仅得到控制蛋白的药物； 同时还掌握的目标蛋白。
7.2.4 小结
化学遗传学可对大范围的生物学机理和系统进 行研究分析； 通过小分子在基因产物水平扰乱生物系统，不 干扰基因本身； 为传统遗传学提供补充。
7.3 反向化学遗传学
7.3.1 简介
从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用 出发，研究基因或蛋白质对表型的影响,从而确 定这些生物大分子的功能。
组合化学的原理
在同一个化学反应体系中加入不同的结构单 元，利用这些结构单元的排列组合系统的合成大 量的化合物。
1个化学家用组合化学方法2～6周的工作量,就
需要10个化学家用传统化学方法花费一年的时间
来完成。
Combinatorial chemistry helps narrow the search for new drugs
X X Y Z Z Y
O O
O
识别蛋白质 分离得到蛋白质
筛选化合物 库
配体
决定蛋白质的功能
O
Contents
获得小分子的方法 高通量筛选
1.
2. 计算机辅助的药物设计
（1）高通量筛选
自动化、快速、灵敏；
同时对多个样品进行检测； 计算机分析数据。
以分子水平和细胞水平的实验方法为基础； 以微板形式作为实验工具载体； 以自动化操作系统执行试验过程； 以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据； 以计算机分析处理实验数据。
（2）计算机辅助的药物设计
以计算机化学为基础，通过计算机的模拟 药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优 化先导化合物的方法。
活性位点分析
数据库搜寻或 全新药物设计
步骤
1. X射线衍射获得生物大分子与药物结合位点 的结构信息； 2.使用分子模拟软件计算和模拟结合位点的各 种理化常数； 3.通过数据库搜寻或全新药物设计寻找与该位 点想匹配的分子；
• 研究基因转录以及解释各种疾病产生的 机理 • 为新药开发提供理论依据
化学遗传学以经典遗传学为模型
基因突变
细胞和个体的变化
遗传学（Genetics）——研究生物的遗传与变异的科学
研究基因的结构、功能及其变异、传递和表达规 律的学科 。
1866年奥地利学者孟德尔根据他的豌豆杂交实 验，揭示了现在称为孟德尔定律，奠定了遗传学 的基础。
7.3.3 应用举例
DNA合成期 CDK2
细胞周期蛋白依赖性激酶CDK 在细胞周期中控制开关的蛋白质。
寻找能够抑制CDK功能的化合物，可用于癌症研究 。
抑制剂purvalanol 嘌呤类物质通过辅酶与ATP竞争结合位点， 通过筛选嘌呤库，得到能抑制CDK1或2 的 功能化合物 purvalanol
从成万到上百万的小分子化合物中筛选有效分子
高通量 自动化 微量化 图像处理
COMBINATORIAL CHEMISTRY
Advances in synthesis, purification, and analysis further refine the combinatorial approach, now a mainstream tool in drug discovery .
gene
化学遗传学
protein
化学遗传学优点
即时性：时间短
可逆性：可降解
可调性：改变浓度和分子结构 可操作性：无加入时间限制，可任意阶段加入 通用性：不受物种限制
化学遗传学
• 正向
使用化学小分子处理细胞，诱导表型变化，经 过筛选，找到小分子作用的大分子靶标。
• 反向 从基因或蛋白质与小分子化合物的相互作用出 发，研究基因或蛋白质对表型的影响。
4.进行生物活性测试。
数据库搜寻
基于配体：确定一系列活性分子的药效构象，根 据共有药效基团从数据库中寻找含该 基团的化合物。
基于受体：使用小分子对接到受体的活性位点， 寻找合适的构象，使配体和受体的结 构及作用匹配得当。
数据库搜寻
该方法发现的化合物大多可以直接购买得到；
其合成路线也较为成熟；
或可以从专利或文献中查到。
基因产物定位到功能变化
基因产物和表型产生的机理
小分子
与大分子相同点 组成与氨基酸、核酸等生物大分子的化学组成原子相同， 包含C、H、N、O、S、P。 与大分子不同点 通常相对分子量较低，无可重复单元，不形成多聚物。
e.g. 维生素B1，青霉素等
Diagram 左右相互作用
正向遗传学
小分子
正向化学遗传学
报告基因
包含一个或多个特定的基因调节元素，与感兴趣 的信号通路中某个重要的因子的基因融合，调控下游 表达，利用报告基因产物标定目标基因的表达调控。
翻译后修饰不能使用FLIPR或报告基因的方法测定
筛选可调节修饰的小分子
研究翻译后修饰
3. 目标识别 正向遗传学依赖于当扰乱产生了一个期望的表 型时，生物系统展现可能靶标的能力。 现在的药物 确认分子靶标 优化小分子 正向化学遗传学 小分子直接处理
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Title Text
Diagram 顺序3栏 实验步骤
获得化合物
定义目标现象
100个化 合物组成 的嘌呤化 合物库
找到能分 离成熟连 接组织的 化合物
检测目标 化合物附 着的位置
（1）获得化合物 组合化学合成
建化合物库
（2）定义目标现象
• 分化的肌细胞很难继续增生，在受损伤时不能修复。 • 希望通过化合物诱导改变肌细胞分化，使之生长，连 接成管状结构。
全新药物设计
根据受体活性部位的形状和性质要求，让
计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，
该新分子能与受体活性部位很好地契合。
常用软件：LUDI
药物研发的关键
提高药物创新速度
Diagram 台阶式3栏
人类基因组 提供大量的 靶标
计算机辅助 药物设计
从化合物数 据库中筛选 或设计与靶 标结合的配 体
Diagram
20世纪70年代300 ul 90年代 10 ul
微量化
近几年
0.1 ul
正向化学遗传学-------基于细胞高通量筛选
以细胞为筛选模型，应用大规模检测技术，分析 小分子化合物对细胞形态的影响。 反向化学遗传学
蛋白植入96孔板中，测定酶反应效率或结合能力, 找到与蛋白作用的化合物。
Diagram 一分为二
遗传学
正向遗传学
反向遗传学
正向遗传学 Diagram 台阶式上升 采用表型筛选的方法
推断基因功能 找到基因 寻找相关的表型或性状变化 通过自发突变或人工诱导突变
Diagram 3步骤 反向遗传学
表型变化
表型改变
基因突变
经典遗传学缺点
控制难
不可逆
突变效应周期长
经典遗传学
小分子加速蛋白质功能的研究
1878年，Langley, 研究猫唾液腺
毛果芸香碱：对腺体有直接兴奋作用。 阿托品：能解除平滑肌的痉挛，抑制腺体分泌。
药物副反应研究
其他的蛋白质靶标受到影响
副反应
负面效应
改进结构
优化成治疗其他疾病的药物
7.3.2 总则 反向化学遗传学 获得可与靶向蛋白质结合并调节该蛋白功能 的小分子。
ห้องสมุดไป่ตู้
产生有突变细胞或动物
小分子加入细胞或机体中
观察表型变化
观察表型变化
3圆交叉部分
经典遗传学
化学遗传学
蛋白激酶 (蛋白质磷酸化酶) 催化蛋白质磷酸化的酶类，反应中需有高能化 合物(如ATP)参加。
ATP结合位点的序列相似性高，小分子无法实 现特异结合。
蛋白激酶ATP结合位点序列具有相似性
小分子无法特异结合
经典突变方法，突变一个AA
筛选结合突变激酶的小分子
目标蛋白被抑制时的生命活动变化
Diagram 7.1.2 化学遗传学的意义
细胞生物学 组合化学
遗传学
• 阐释生理和病理现象的细胞和分子机制
• 使用化学小分子库进行筛选可以提高寻找新药物 靶位点的概率 • 缩短药物研发时间，减少财力投入
• 利奈唑胺 人工合成的唑烷酮类抗生素,用于治疗由特定微 生物敏感株引起的感染，如耐万古霉素肠球菌(VRE) 引起的感染。 世界上唯一可治疗VRE的药物，研发耗时9年， 传统研发需12-15年。
Y
• 活性化合物调出表型相 关的蛋白质和基因
1. 小分子的性质
a) 具有瞬时控制能力；