药物化学17新药设计和开发全解共61页文档
新药设计与开发
第十三章新药设计与开发徐文方教授•半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。
•靠这种方法发现了大批治疗药物。
但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。
发现新药的途径…•随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。
•近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。
新药设计新技术…第一节药物作用的生物学基础徐文方教授13章新药设计与开发•根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。
–非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。
如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
–特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。
一、药物作用的生物靶点•能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。
•这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
•就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
药物化学 第十三章 新药设计与开发 第一节 药物化学结构与生物活性关系
药物的动力学时相
药物的药效学时相
依赖于药物的特定的化学结构
空间互补性 结合点的化学键合
药物 ＋ 受体 受体构象改变
药物受体复合物 药理效应
药物产生药效的决定因素
1.药物须以一定的浓度到达作用部位，才 能产生应有的药效（药动学时相）
2. 在作用部位与受体形成复合物，通过该 复合物的的作用，产生生物化学和生物 物理的变化（药效学时相）
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
烷化剂和DNA间的共价键结合
除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的 物理性质和化学性质
但其生理活性则有不同的情况（相同、不同和相 反）
光学异构
光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较 高的立体要求。这类药物需要通过三点与受体结合，如D（－）- 肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：① 氨基；②苯环及其两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异 构体只能有两点结合。
不可逆结合）
1.共价键 2.离子键 3.氢键 4. 疏水结合 5.电荷转移复合物 6. 范德华力 7.偶极－偶 极 8.离子－偶极
立体结构对药效的影响
药物的基本结构
同一药理作用类型的药物能与某一特定 的受体相结合，在结构上往往具有某种 相似性
同类药物中化学结构相同的部分称为该 类药物的基本结构
新药设计与开发-第一章
history of drug design Drug design 药物安全性评价提出的背景
氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病 氯磺羟喹于1933年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅 行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在30多年以后首先 在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症 状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有1/4的病 人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而 引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大 约有1万多人，死亡约500人。
Novo Drug Discovery
Questions：
What is drugs？
药物是作为药或药中成分的用于诊断、治疗或者是预防疾 病的各种分子。
Novo Drug Discovery
Questions：
What is the difference between compound and drugs?
history of drug design Random screening
history of drug design Random screening
history of drug design Random screening
history of drug design Drug design
Medicinal plant
1. Opium poppy (morphine used as pain killer)
history of drug design Medicinal plant
2. cinchona bark (quinine for malaria)
history of drug design Medicinal plant
实用药物化学课件第16章新药的研究与开发
一、先导化合物的发现
1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 青蒿素 蒿甲醚 微生物资源
2、以现有的药物作为先导物
（1）用药物的副作用开发新药 治疗作用 毒副作用 从已知药物的毒副作用出发 ，从磺胺的副
作用得到新药
（2）药物代谢研究得到先导物
丙咪嗪 阿米替林的代谢物
（3）以突破性药物作先导
3、软药设计：
“硬药” “软药”（soft drug） 可减少药物蓄积的副作用 阿曲库铵
4、定量构效关系研究
定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理 化性质参数或结构参数，以数学和统计学 手段定量研究有机小分子与生物大分子相 互作用、有机小分子在生物体内吸收、分 布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
药物设计中，定量构效关系方法占据主导 地位，
Байду номын сангаас
谢谢！
第十六章 新药的研究与开发
新药概述 先导化合物的发现 先导化合物优化
新药概述
新药（New Drugs）是指化学结构、药品 组分和药理作用不同于现有药品的药物。 根据《药品管理法》 以及2007年10月1日 开始执行的新《药品注册管理办法》，新 药系指未曾在中国境内上市销售的药品。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、 增加新适应症的药品，亦属于新药范畴。
原型药物 “Me-too”药物 具有自己知识产权的药物 对于我国的新药研究的意义 “Me-too”药物研究的要点
3、用活性内源性物质作先导化合 物
疾病与治疗 用外源性的化学物质（信使），来帮助机
体 合理药物设计 该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂
西咪替丁
4、利用组合化学和高通量筛选得到先导
药物化学与新药开发
药物化学与新药开发药物化学是药物研究领域的重要分支，它通过合成新的化合物或改造已有的化合物，探索与疾病相关的分子作用机制，并开发出新药物以满足临床需求。
药物化学的发展是现代医药科学进步的重要推动力，也是新药开发的关键环节之一。
一、药物化学与药物设计药物化学通过对药物分子的结构确定与合成，以期发现具有理想药效与安全性的化合物。
药物设计是药物化学的重要组成部分，它依据疾病靶点的特性和分子间相互作用原理，合理设计和合成药物分子，寻找理想的药效与药物代谢动力学特性。
药物设计的核心目标是制定出既具有良好的活性又具备良好的药物性质的分子结构。
二、药物化学的技术手段药物化学研究主要涉及有机化学、药物分析学、药物合成化学、物理化学等多个学科的交叉与应用。
在药物化学的研究中，借助现代科技手段，包括高通量筛选技术、计算机辅助药物设计、分子模拟、晶体学、核磁共振等，可以加快新药物的发现与开发过程。
其中，计算机辅助药物设计已成为药物化学的重要工具，通过对目标蛋白的三维结构进行分析与模拟，加速了化合物的优选与筛选。
三、新药开发流程新药开发是一个复杂而漫长的过程，主要包括药物研发前期的研究和药物研发后期的临床试验等多个阶段。
在药物研发前期，药物化学研究起着至关重要的作用。
根据疾病靶标的选择，药物化学家利用已有的化学合成方法合成大量化合物，并进行活性筛选，从中选出具备一定生物活性的化合物作为候选物。
在此基础上，通过结构修饰、构效关系研究等手段，优化化合物的药效和安全性。
四、药物化学的新发展随着科学技术的不断进步和研究方法的不断完善，药物化学研究也在不断发展。
新兴的研究领域，如绿色化学、多学科交叉研究等，为药物化学的发展带来新的思路和方法。
此外，药物化学的研究也逐渐从人工合成走向生物合成，利用生物的天然代谢途径合成具有药理活性的新化合物。
总结：药物化学与新药开发密不可分，它为药物研究提供了重要的理论和技术支持。
药物化学通过合理设计和合成药物分子，为新药的发现和开发提供了强有力的工具。
创新药物设计与开发
•1803年，德国药剂师Friedrich Sertürner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个 获得的纯生物碱。
•1816年，法国药剂师Pierre Pelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作 催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。
西药发展的历程
谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史
•拉瓦锡(1743-1794,法国化学家, 氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获 得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。
•1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础
•1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作，获得了纯的番木鳖碱 (strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)； 1820年他们又获得秋水仙碱 (colchicine)。
•1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质, 用 以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。
•1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。
•1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一 个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。
•1907年，Paul Ehrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。 撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。 Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之 一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局 面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有 ernard(1813-1878, 法国生理学家)、Pasteur(1822-1895, 法国化学家 、细菌学 家)、Koch(1843-1910, 德国细菌学家, 医学家, 结核菌、霍乱菌发现者, 曾获 1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912, 英国外科学家, 近代无菌手术 法的确立者)。
药物化学基础药物设计原理与方法详解演示文稿
Production of larger amounts of a human protein enables its crystallization and
3D structure determination by protein crystallography or structure determination by NMR.
第五页，共48页。
新药研发的风险以及激烈的竞争
Lilly Alzheimer's Setback Threatens Rivals' Prospects
Pfizer Inc., Johnson & Johnson and a half dozen competitors are committed to a research
be further optimized. Poor solubility, unknown concentration, compound decom-
position in the storage solution, as well as colored impurities and fluorescence of some compounds, produced many false positives; retesting often did not confirm
新药研究：在确定拟进行系统的临床前试验并 进入临床研究的活性化合物（候选药物，Drug
candidate）之前的研究阶段。
新药创制
新药开发：确定候选药物之后的工作为开发阶段。
第三页，共48页。
靶标的确定
模型的建立
新药设计与研究 先导化合物的发现