第六章 近代有机合成策略
有机合成路线设计的五大策略
CCb
O
+
_ Et C C
a'
b'
O OH
HO
Et
N
Et
CC
SePh
SiMe3
O N
+ Et C C Li
HO N Br
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
在反合成分析中，有几个重要的方法要注意：
⑴ 很 重 要 的 一 条 是 关 于 联 结 转 化 （ connective transforms）方式，也即断裂方式的选择。
1990 Nobel Prize
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
Corey 根据他的极为丰富的有机合成路线设计经验， 将有关有机合成路线设计的总的策略分为五个方面，被 称为“五大策略”。这就是： 1. 基于转化方式的策略（Transform-based strategies） 2. 基于结构目标的策略（Structural-goal strategies） 3. 拓扑学的策略（Topological strategies） 4. 立体化学的策略（Stereochemical strategies） 5. 基于官能团的策略（Functional group-based
Corey 有机合成路线设计的五大策 略
在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪 些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标 物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。
此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变 的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，Corey 都称它们为 building blocks）和含有反合成子的亚结 构（retron-containing subunits，反合成中要变化的 ）。这步探索就是为了找到目标结构（S-goal），并由 此找到目标起始物，即原料（SM-goal）。
有机合成策略
为了表示合成子中心碳原子和已存在的官能团 之间相对位置， 之间相对位置，在“a ” 或“ d”的右上角标上 的右上角标上 不同的数字， 不同的数字，若官能团本身所处的碳原子是活 性的，称为d’或 合成子 若官能团相邻C-2 性的，称为 或a’-合成子 ；若官能团相邻 原子是活性的，称为d 合成子， 原子是活性的，称为 2或a2－合成子，这样依 次类推。没有官能团的烃基合成子称为“ 次类推。没有官能团的烃基合成子称为“烃化 合成子” 合成子”（alkylating synthon）,用Rd-或Ra）用 或 合成子表示 其中d和 的含义同上）。另外 表示（ 的含义同上）。另外， 合成子表示（其中 和a的含义同上）。另外， 合成子形成碳杂原子键的， 能和d 能和 n或an-合成子形成碳杂原子键的，具有正 合成子形成碳杂原子键的 电荷或负电荷的杂原子，称为a 合成子。 电荷或负电荷的杂原子，称为 o或do-合成子。 合成子
四、实例说明
P h N
N
H NP h
X
N
抗 率 常 物 普 定 A rin in 心 时 药 阿 林 （ p d e）
O
(茚 ) 酮
N 2P Hh
CO2Me
OH
FGI
CO2Me CHO
OCH3 FGA
OCH3
NaBH4/EtOH
O3/Me2S/MeOH
Li/liq.NH3+MeOH
O
由环己酮和C4的有机物合成 由环己酮和 的有机物合成
有机化合物合成设计
一、合成设计中常用术语 二、合成策略 三、逆向合成分析 四、实例说明
一、合成设计中常用术语
1.1 靶分子及其变换
就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可称为“ 就合成设计而言，凡是所需合成的有机分子均可称为“靶分子 ），或者最终产物 “（target molecule），或者最终产物，或者是有机合成中某一个中 ），或者最终产物， 间体，极大多数有机合成是多步反应的过程，即由原料开始， 间体，极大多数有机合成是多步反应的过程，即由原料开始，通过一 系列化学反应，经过一些中间体，最终得到所需的产物。 原料” 系列化学反应，经过一些中间体，最终得到所需的产物。 “原料” 、 试剂” 中间体”都是相对而言， “试剂”和“中间体”都是相对而言，因为从建立靶分子骨架的本质 来看，它们都是组成碳架的部分单元，唯一的区别是： 原料” 来看，它们都是组成碳架的部分单元，唯一的区别是： “原料”和 “试剂”均为市场上容易购得的脂肪族和芳香族化合物，而“中间体” 试剂”均为市场上容易购得的脂肪族和芳香族化合物， 中间体” 一般需要自行合成。 一般需要自行合成。 由于合成设计的思维方式和正向反应的方式相反， 由于合成设计的思维方式和正向反应的方式相反，在合成设计中常 常由“靶分子”作为出发点向“中间体” 原料” 常由“靶分子”作为出发点向“中间体”、“原料”方向进行逆向思 这恰巧和设计合成方向相反。为了将二者加以区别， 索，这恰巧和设计合成方向相反。为了将二者加以区别，一般将有机 合成反应用“ ”表示， 合成反应用“→”表示，而将合成设计中相反方向上的结构变化称为 变换（ 来表示， 变换（transform）用“ ） ”来表示，必要时可在原料和中间体下 方注明正向反应的主要条件。 方注明正向反应的主要条件。
有机合成化学第六章
醛、酮的选择性保护和水解
通过控制反应条件可选择性保护多羰基化合物中位阻小的羰 基；通过控制pH也可选择性地水解多缩醛（酮）中位阻者。
HOCH2CH2OH
O O C O
H 3O +
O
C O
TsOH
O
C O
H O O H
HO OH TsOH,C6H6,△
H O
O O
H
2. 烯醇醚和烯胺衍生物
1）烯醇醚和硫代烯醚
Y R C Y H
金属化
Y R C Y
－
Y
E+
O E
H3O+
R
C Y
R
C
E
O R CH R
2）缩醛和缩酮衍生物
（1）四氢吡喃醚
O / H+
HC
CCH2OH
HC
CCH2 O O
C2H5MgBr THF
1)CO2
BrMgC
CCH2 O O
2)H3O+
HOOCC
CCH2OH
优点：对碱、Grignard试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和 酰化剂均稳定。但不能用于酸性介质中进行反应。它在室温条 件下即能进行催化水解。
当反应物分子内存在不止一个可发生反应的基团时，常使产 物复杂化，而且有时会导致所需反应的失败。这时就要采用基 团的保护策略。 将作用物分子中不希望作用的敏感基团转变为能经受所要 发生反应的结构，待反应完成后，可在无损分子其余部分的温
和条件下，除去保护基。
选择保护基须考虑的三个因素
①该基团应该是在温和条件下引入； ②在化合物中其他基团发生转化所需的条件下是稳定的；
CH2OH
O
EtO
有机合成化学第六章.
CHOCO(CH2)14CH3 CH2OH
环状缩醛（酮）在绝大多数中性及碱性介质中都稳定，对铬 酸酐/Py、过碘酸、碱性KMnO4等氧化剂，LiAlH4、 NaBH4等还 原剂，以及催化氢化也都稳定。但对酸性水解极为敏感。
3）羧酸酯类衍生物
（1）乙酸酯
OH Ac2O/AcONa/AcOH OH OH 60℃,2h OH OH OAc NH3/CH3OH 或 K2CO3/CH3OH OH OH OH
2）缩醛和缩酮衍生物
（1）四氢吡喃醚
O / H+
HC
CCH2OH
HC
CCH2 O O
C2H5MgBr THF
1)CO2
BrMgC
CCH2 O O
2)H3O+
HOOCC
CCH2OH
优点：对碱、Grignard试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和 酰化剂均稳定。但不能用于酸性介质中进行反应。它在室温条 件下即能进行催化水解。
优点：对CrO3/吡啶氧化剂很稳定。 选择性酰化只在一个或几个羟基比其他羟基的空间位阻小时 才有可能 。用乙酸酐/吡啶于室温下反应，可选择性地酰化多 羟基化合物中的伯、仲羟基而不酰化叔羟基。 用氨解反应或甲醇分解反应能够脱去保护基。
3）羧酸酯类衍生物
（2）三氯乙基氯甲酸酯
O
O O OH
1) CCl3 O
1）醚类衍生物 2）缩醛和缩酮衍生物 3）羧酸酯类 衍生物
6.1.2 羰基的保护
羰基具有多种反应性能，可与亲核试剂发生亲核加成等 许多反应。
1.缩醛和缩酮衍生物
2.烯醇醚和烯胺衍生物
1. 缩醛和缩酮衍生物
1）二甲基或二乙基缩醛和缩酮 2）环状缩醛和缩酮
1）二甲基或二乙基缩醛和缩酮
有机化学基础知识点有机合成的策略与方法
有机化学基础知识点有机合成的策略与方法有机化学基础知识点有机合成的策略与方法有机化学是研究碳原子和碳原子与其他元素的化学结合及其化合物的性质和变化规律的学科。
它是化学学科中的一个重要分支，对于理解和应用有机化学的基础知识点至关重要。
本文将介绍有机合成的策略与方法，以帮助读者更好地理解和掌握有机化学基础知识。
一、官能团转化官能团转化是有机合成中常用的策略之一，它通过改变有机分子中的官能团结构来合成目标化合物，可以通过加、消、替等方式进行。
例如，醇可以通过氧化、脱水等反应转化为醛；醛可以通过还原反应转化为醇；卤代烃可以通过取代反应转化为醇等。
官能团转化是有机合成中常用的策略之一，其广泛应用于有机化学的学习和实践中。
二、碳碳键构建碳碳键构建是有机合成中重要的方法之一，它通过构建碳碳键来合成目标化合物。
常用的碳碳键构建方法包括：亲核取代反应、烯烃的加成反应、氧化还原反应、羰基化合物的加成等。
通过这些方法，可以有效地将有机化合物进行碳碳键的组装，从而构建出多样性的化合物。
三、保护基策略有机合成中，有时需要对某些官能团进行保护，以防止其在反应过程中发生不可逆的变化。
保护基策略可以通过添加特定的保护基来实现。
保护基可以阻止官能团的反应活性，待到所需反应完成后再去除保护基，从而得到目标化合物。
常用的保护基包括醇保护基、醚保护基、酮保护基等。
保护基策略是有机合成中常用的一种策略，能够有效地控制反应的进行。
四、立体选择性反应有机合成中，立体选择性反应是指在反应中保持或改变化合物的立体构型。
立体选择性反应可以通过选择性的催化剂、反应条件或选择性的反应活化基团等方法实现。
例如，不对称催化剂可以实现反应中手性产物的选择性合成；手性诱导基团可以在分子中引入手性中心等。
立体选择性反应是有机合成中常用的策略之一，能够合成出具有特定立体构型的有机化合物。
综上所述，有机合成的策略与方法包括官能团转化、碳碳键构建、保护基策略以及立体选择性反应等。
有机合成中的新反应与新策略
有机合成中的新反应与新策略有机合成是一门关于有机化合物的合成方法与路径的学科，是现代有机化学的核心内容之一。
在有机合成的领域，新反应和新策略的不断涌现和发展，为有机化学家们提供了更广阔的创新空间和更高效的合成工具。
本文将探讨有机合成中的一些新反应和新策略的应用与进展。
一、新反应1. 金属催化反应金属催化反应是有机合成中的一大创新。
通过引入稀土金属、过渡金属等催化剂，可以加速反应速率，提高反应的选择性和收率。
例如，Pd-Cu的交叉偶联反应（Cross-Coupling Reaction）是一种应用广泛的金属催化合成方法，通过控制催化剂的选择和反应条件的调节，可以合成出多种复杂的有机分子结构。
2. 偶联反应偶联反应是有机合成中的一种重要策略，通过将两个分子中的不同部分连接起来形成新的单一分子。
不同的偶联反应方式具有不同的特点和适用范围，如：烯烃与烯烃的烯烃偶联反应、芳香环与芳香环的芳香偶联反应等。
偶联反应在药物合成和材料科学等领域具有重要的应用价值。
3. 环化反应环化反应是有机合成中的一种常见反应类型，通过构建有机分子中的环状结构，可合成出多种天然产物和药物分子。
环化反应多种多样，如环烷化反应、环氧化反应等。
其中，多元环化反应成为当前的研究热点之一，通过合理设计反应条件和催化剂，可以实现高效、高选择性的环化合成。
二、新策略1. 自由基反应传统有机合成中，自由基反应受到一定的限制，但随着自由基化学的发展，自由基反应在有机合成中的应用逐渐受到重视。
自由基反应具有反应条件温和、选择性高等优点，可用于构建复杂分子骨架和生成手性化合物等。
2. 多组分反应多组分反应利用多个反应物直接进行反应，形成一个包含多种结构的化合物。
多组分反应具有高度的化学多样性和高效性，可用于合成多样化的有机分子。
例如，自由基多组分反应被广泛应用于药物发现和环境友好型化学品的合成中。
3. 生物催化合成生物催化合成是指利用生物催化剂（如酶、细胞等）进行有机化合物的合成。
《有机化学》有机合成策略
2）官能团的转化。 变换（interconversion）（FGI） 引入（addition）（FGA） 消除（removal）（FGR）
切断是反合成分析的一种强有力的手段
1）基于官能团的策略： 单官能团单键分拆 单官能团多键分拆 多官能团分拆
OH3C
HO CH
N
奎宁
N
某些分子具有特殊的结构 对合成也是有一定的启示。
石竹烯（caryophyllene）的合成
H
石竹烯
H
木防已苦毒素（picrotoxinin） 的合成
O
O
O
O
O OH
木防已苦毒素
●生源合成路径对有机合成设计的启示
吗啡生物碱的人工全合成
HO
O NCH3
H
吗啡碱 HO
当时研究发现奎宁可降解成奎尼辛（quinotoxine），而奎 尼辛又能得到奎宁，因此奎宁的合成也就可以简化成奎尼辛 的合成：
H2N
SO2NH
N
磺胺嘧啶（SD）
H2N
SO2NH2
N
H2N
SO2NH
S
磺胺噻唑（ST）
由化学反应决定合Байду номын сангаас目标的策略
反应→目标分子→起始原料
有时候在实验室的基础研究工作中会发 现一些意料之外的化学反应或反应产物。 这些产物的结构很特殊而又与某些天然有 机物的结构相似。
HO
长叶烯
O
OA r
O
1)LiCu
NH2
organometal变换
OH
CO2H
近代有机合成方法1PPT课件
O R 2
R 1C O C H 2C O O E t + R 2C H =C H C H O
N a2C O 3(液 )/T E B A /苯 40～ 50℃ ,1～ 4h
R 1 CCH CH C2H CHO
COOH
O+ H C C o 2 (C O O )8 ,B u 4 N + B r-,C 6 H 6 ,N aO H
Br
6 5 ℃ ,1 atm , h υ
第15页/共63页
O O
◆用Pd(Ph3P)2Cl2 代替Co2(CO)8可以实现常压下苄基卤等的羰基化反应：
子或中性分子）从一相转移到另一相的催化剂。 ◆相转移催化剂分三大类，即鎓盐、聚醚和高分子载体。 鎓盐包括季铵盐、季磷盐、
季砷盐和叔硫盐，而聚醚类包括冠醚、穴醚和开键聚醚。季铵盐催化剂具有价格 便宜，毒性小等优点，应用广泛。
第2页/共63页
■常用的季铵盐相转移催化剂：Me4N+X- 、Et4N+X- 、Bu4N+X- 、PhCH2N+Me3X- 、 (nC8H17) N+MeCl-(Aliquat336)等；
NaOH
T E B A
COOH
CH2 Cl
K2 CO3/H2 O TEBA
CH2 OH
取代
双活化亚甲基化合物的烃基化，易于进行：
S
H C2 C O 2 H 5+R
XK 2 C3 ,O C 6 H 5 C3H
A liq u at 3 3 6
S
S C2 C O 2 H 5 R
有机合成路线设计的五大策略
Corey 有机合成路线设计的五大策略
这种简化-转化方式是多种多样的，因而有各种不同的控制方法。有所谓 “底物控制” 的方法。见下一反合成：
基于官能团的策略（Functional group-based strategies）
根据目标物分子所有的各官能团选择适当的官能团变化方式。
官能团按它们在有机合成中的作用可分成三类：
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Corey 有机合成路线设计的五大策略
在合成起最重要作用的官能团。常见的有C=C，C=O，C=C，C—OH，—(CO)O—，—NH2，—NO2，—CN等；
有一些官能团在合成中，其作用要差一些，如—N=N—，—S—S—，R3P 等，但在某些场合下仍然起较好作用；
有些官能团不在分子的重要部位，而在周围（peripheral），但在合成中起活化或控制作用，因而在目标分子中可能没有，而是在合成过程中再出现的。如 —Hal， —P—，—SO2—，Me3Si— 以及各种硼烷等。这些周围的官能团还包括连接在基本基团上的另一些基团，如烯胺，邻二羟基，亚硝基脲，β-羟基-α,β-烯酮，胍等。
Corey 有机合成路线设计的五大策略
1
基于转化方式的策略（Transform-based strategi列出一条起自目标物（TGT或goal）的反合成路线，也可以分成多个反合成步骤（antisynthetic steps），而有多个亚目标物（sub-goals）。
02
Corey 有机合成路线设计的五大策略
在目标物分子结构已知的前提下，可以探索是由哪些部分联结起来组成目标物的，也就是在反合成中目标物分子可拆成哪些部分使合成能有效地，简化地进行。
此时，应考虑：根据目标分子的结构，可分成不变的主体结构（也可以将主体结构分成几个部分，Corey 都称它们为 building blocks）和含有反合成子的亚结构（retron-containing subunits，反合成中要变化的）。这步探索就是为了找到目标结构（S-goal），并由此找到目标起始物，即原料（SM-goal）。
有机合成新策略
有机合成新策略经典有机合成已经发展到了相对比较成熟的阶段。
进入21世纪以来，社会的可持续发展及其所涉及的生态、环境、资源、经济等方面的问题愈来愈成为国际社会关注的焦点，并被提到发展战略的高度。
这对科学技术发展必然提出新的要求，也对合成化学提出了新的挑战。
现代有机合成对化学家的要求不再只是拿到目标分子，还需要更加注重反应的效率。
随着一个个分子被征服，合成化学家的目标就是用最简便易操作的步骤实现复杂产物的高效合成，如何从简单易得的原料高效地构建结构复杂的分子是当前有机化学研究中的一个新方向。
有机化学单元反应是有机合成的基础。
通过在单元反应中实现一些新的成键方式可以高效定向合成特定的目标分子，研究新的成键方式和新的合成策略成为近年来有机合成的热点。
通过近年来的不懈努力，我国化学工作者在实现高效有机合成研究方面取得了一系列创新性的成绩。
具体成果主要体现在以下两个方面：1）通过发现新的催化体系实现新的化学键的高效定向生成；2）通过多组分串联反应策略实现多官能团化合物的高效构建。
1通过发现新的催化体系实现新的化学键的高效定向生成传统的二组分单元反应长期以来得到了广泛深入的研究，目前在这一领域的研究集中在如何将已知的反应做得更加绿色和高效,比如通过发现新的催化剂提高反应的选择性。
1近年来催化剂的设计和应用呈现新的趋势，就是将新的催化体系用于新反应的发现，生成按照传统方法难以形成的新的化学键，从而达到目标化合物的高效合成。
通过研究一些新的催化体系，包括设计新的配体、新的多功能催化剂、新的有机小分子催化剂等，可以实现新的化学键的高效定向生成。
冯小明组基于双功能和双活化的策略，设计了一系列新型高效的手性氮氧配体。
2该氮-氧配体具有较强的偶极，能与多种金属配位形成金属络合物催化剂，其中发现钪络合物可以成功地应用于重氮化合物与醛的新型的不对称Roskamp反应。
3林国强组系统研究了手性二烯配体的特殊性能，首次发现了钯催化的不对称Suzuki交叉偶联反应。
化学有机合成合成策略
化学有机合成合成策略化学有机合成是一门重要的化学领域，用于合成有机化合物。
为了有效地合成目标化合物，化学家们经常采用不同的合成策略。
本文将介绍几种常见的化学有机合成合成策略。
一、保护官能团策略保护官能团策略是一种常用的化学合成策略，用于保护化合物中的特定官能团不受其他反应物的影响。
通常使用保护基（protecting group）来保护官能团，在合成过程中保持其稳定性。
一旦合成完成，保护基可以被去除，还原目标化合物的官能团。
举例来说，对于羧酸类化合物，常见的保护基是苯乙酮酸（Boc）和丙酮酸（Ac）。
在合成过程中，羧酸可以通过酯化反应与其他化合物反应，而保护基可以保护羧酸官能团不发生反应。
在合成完成后，可以通过碱性条件去除保护基，得到目标化合物。
二、选择性官能团转化策略选择性官能团转化策略是一种将一个官能团转化为另一个官能团的化学合成策略。
通过选择性地改变官能团，可以引入新的反应位点，从而实现目标化合物的合成。
这种策略常用于复杂有机分子的合成。
例如，苯醇可以通过氧化反应转化为酮。
在此转化过程中，选择性地氧化醇官能团，可以得到目标化合物中所需的酮官能团。
三、跨偶联反应策略跨偶联反应策略是一种通过将两个或多个分子中的官能团连接起来，形成新的碳碳或碳氮键的化学合成策略。
这种策略可以用于构建复杂的有机骨架，实现大分子的合成。
常见的跨偶联反应包括金属催化的偶联反应，如Suzuki偶联反应和Negishi偶联反应。
在这些反应中，金属催化剂促使两个有机分子中的官能团发生偶联反应，形成新的键。
四、多步串联反应策略多步串联反应策略是一种将多个化学反应步骤连接起来，通过一系列反应逐步合成目标化合物的策略。
这种策略常用于合成复杂的天然产物或药物分子。
在多步串联反应中，每个反应步骤都需要高选择性和高产率，从而保证整个合成过程的可行性和高效性。
化学家们通常根据目标化合物的结构和反应条件来设计多步串联反应路线。
总结起来，化学有机合成合成策略包括保护官能团策略、选择性官能团转化策略、跨偶联反应策略和多步串联反应策略。
有机合成中的新反应与新策略
有机合成中的新反应与新策略有机合成是一门涉及有机分子化学合成的学科，其核心是有机化学反应。
随着时代不断进步和深入研究，人们发现有机合成中涌现出了许多新的反应和策略，这些新颖的反应和策略大大丰富了人们在有机合成领域的解决方案和思路。
一、新反应1. C-H键官能团化反应传统有机合成反应主要是基于功能团之间的反应，如酯化、缩合、胺化等，而C-H键官能团化反应则是直接在分子内进行化学键转换而产生新的官能团，避免了合成前的预处理，反应速度快，原子经济性高，广泛应用于药物、农药、精细化工等领域。
近年来，C-H键官能团化反应取得了长足的进展，并且有着广泛的应用前景。
2.碳碳、碳氮双键构建与碳碳双键相比，构建碳氮双键的难度要大得多，尤其是在链和环分子中。
然而，在近几年的研究中，学者们不断开发新的、高效的反应以构建新型碳氮双键，从而推动了有机合成领域的发展。
例如，基于光化学还原二不酮的受氨基取代的自由基的反应，可以构建在偶极分子环烯上稳定的较长碳-氮双键。
3.不对称亲核加成反应传统的不对称催化亲核加成反应技术较为成熟，但其具有化学反应物质量低、催化剂稳定性差等缺陷，难以满足实际工业应用。
因此，研究人员开发了新型的非催化不对称模板反应和催化不对称反应，以取代传统的亲核加成反应技术，以培育更有前途的有机合成反应技术。
二、新策略1. 序贯反应策略序贯反应策略即是指有机合成中不同的反应步骤组合起来，使得化学合成制成前人标靶分子，来减少制备的步骤、提高反应产率和降低氧化程度。
2.官能团策略官能团策略是有机合成中的一种经典策略，即在反应前识别试剂的化学性质，以便在反应中正确处理剂，从而得到需要的产物。
比如，可以通过C-H键官能团化反应来在分子内产生新的官能团，进而引发下一步的反应，这种策略有利于提高反应的效率和原子经济性。
3. 多成分策略多成分策略是指结合多种物质来制备预期的化合物，这种策略可以较快增进反应产物，这在有机合成中常常很有帮助。
近代有机合成的策略PPT教案
R' NaBH4/Me3SiI/CH3CN
PhCH2O C N R''
25oC , 6min
HN
R' R''
Z= Cl, CN,
第15页/共38页
16
上保护基：
叔丁氧羰基化(Boc)
氯代甲酸叔丁酯与胺（大多为氨基酸）的反应。 特点： 对肼解，氢解，某些碱如Na-NH3 等稳定。 脱保护基： 酸性条件下如HCl-EtOAc, CF3COOH-PhSH, HBr-HOAc。
9
OH O ClCOOCH2CCl3
OCOOCH2CCl3 O Zn/HOAc
OH O
O OCOR'
(PhO)2P O
OR''
NHCOOCH2CCl3
O OCOR'
(PhO)2P O
OR''
NHCOOCH2CCl3
O OCOR'
r.t. (PhO)2P O
OR''
NHCOOCH2CCl3
酚的酰化一般用酰卤和酸酐为酰化剂 ，在碱 性条件 下反应 。
常用烷氧羰基保护基：苄氧羰基； 叔丁氧羰基。
苄氧羰基化（Cbz）
上保护基： 氯代甲酸苄酯，苄氧羰基腈等与胺反应 特点： 对肼、热乙酸、三氟乙酸及HCl-MeOH(室温)稳定。 去保护基：
Pd催化氢化；催化氢转移反应（环己烯为供氢体），三甲基卤硅烷分解。
O R'
PhCH2O C Z + HN R''
Байду номын сангаас
O
S HCl H2NCH
O C HN OBu t
浅议有机合成路线的设计策略
浅议有机合成路线的设计策略
有机合成路线的设计策略是指在有机化学领域中，为了合成特定有机化合物，设计出一系列合成步骤的方法和策略。
合成路线的设计需要考虑多方面因素，包括反应的选择、底物和试剂的选择、反应条件的优化以及合成步骤的顺序等。
在有机合成路线的设计中，首先需要明确目标化合物的结构和性质，以此为基础确定合成的起点和方向。
要考虑合成路线的经济性、可行性和高效性。
以下是一些常见的有机合成路线设计策略：
1. 底物和试剂选择：根据目标化合物的结构和性质，选择适合的底物和试剂，考虑它们的稳定性、反应活性、成本和易得性等因素。
2. 反应选择：根据目标化合物的结构和需要引入的官能团，选择合适的反应进行反应转化。
反应的选择应考虑反应条件的简单性、副反应的少与否、反应收率和纯度等。
有时候需要对不同反应的效果进行比较和选择，从而确定最适合的反应路线。
3. 反应条件的优化：通过对反应条件的优化，如温度、催化剂、溶剂、反应时间等的调节，可以提高反应的转化率和选择性，从而提高整个合成路线的效率。
4. 中间体与端产品的选择：在合成路线的设计中，需要考虑中间体的稳定性、易得性和反应活性。
如果中间体的稳定性较差，可采取快速转化或者合成中间体的保护基团策略。
选择末端产物时，要考虑它们的稳定性和纯度。
5. 步骤顺序的安排：在确定反应步骤后，要合理安排反应步骤的顺序，考虑到每一步反应的条件和产物中间体的稳定性，以及不同步骤之间的兼容性。
6. 副反应的预防和控制：在合成路线中，要尽量预防和控制副反应的发生，从而提高产物的产率和纯度。
可以通过反应条件的优化、添加抑制剂、对反应物进行保护等措施来实现副反应的控制。
有机合成控制方法与策略共47页文档
择性 ---处于相同化学环境下的相同官能团的选
择性
不同官能团的选择性
H O H 3 C
C H 3 M g I -2 0-0o CO
C O 2 H
N a B H 4 H O
C O 2 H
CHO NaBH4 NO2 MeOH
OH NO2
活化导向基的应用
Br
Br
NO2
Br NH2
NH2
Br
Br
Br
钝化导向基的应用
NH2 Br
NH2
NHAc Br
NHAc
阻断基的应用
NH2
NH2 NO2
NHAc
HO3S
HO3S NHAc
NO2 NHAc
O H
保护基的应用
O Br
H
O
Br O
O O
CO2H MgBr
潜在官能团及应用
• 潜在(latent)官能团是指本身反应活性低、但可 以按适当反应转化为目标官能团(goal)的基团。
84 %
Et3N/Me3SiCl DMF, heat
13 %
OSiMe3 +
7% 58 %
OSiMe3
9% 29 %
O
OLi +
OLi
Kinetic control
28 %
thermodynamiccontrol 94%
72 % 6%
O
B u 2 B O S O 2 C F 3 i-P r 3 N ,-7 8o C
区域选择性
区域选择性是指试剂对底物分子内两种不同 部位(site)的进攻，从而产生不同产物的选择 情况。
第六章 近代有机合成策略
O
O
HCl/MeOH rt
O H3CO H3CO HO HC CH C CH
CH2(COOH)2 r.t 8h
KNH2/液NH3
H3CO H3CO HO CH
C
HO
C
CH
DDQ/C6H6/Et2O
O
O
2） 环状缩醛缩酮
HO O + HO
S R R' S
Cl O N O N Cl O
FeCl3H2O 6 环己烷
CH2OH H
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
（4） 拆解（Disconnection） （i） 会集法（Convergence）
TM A B C D A B A B C D C D 64% 80% 100%
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
（4） 拆解（Disconnection） （i） 会集法（Convergence）
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 合成路线设计的原则与基本方法
（1）逆合成法（Retrosynthesis）
合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出 所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子” （target molecule，TM）。实际上。进行合成路线设计时是 反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可 由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最 后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种 方法就是“逆合成”。
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
（4） 拆解（Disconnection）
化学中的有机合成策略
化学中的有机合成策略有机合成是化学中的一个重要分支，涉及到有机分子构建的工程和材料制备等方面。
而有机合成的策略则是指在有机合成过程中所采取的方法和手段，是保证有机合成成功的重要因素之一。
本文将从反应底物、催化剂、溶剂、反应条件等方面讨论有机合成策略的应用。
一、选择合适的反应底物选择合适的反应底物是有机合成中的基本策略之一，它可以影响反应的效率、产率以及合成物的纯度等指标。
在有机合成过程中需要考虑的因素包括：1.反应键的易断程度：反应中需要断裂键的位置和断裂需受到考虑，理论上，键能越小，反应就越容易发生。
2.反应位置选择性：在有机分子中，不同位置处的官能团对反应的影响是不同的，选择性反应可以提高产率和精度，例如横向选择反应、质子转移反应等。
3.反应环境：不同的反应环境也会对反应底物的选择造成影响，例如酸催化下的反应要求选择能带电、亲电、易缩合的化合物为反应底物。
二、催化剂的作用催化剂是研究有机化学的一个重要分支，特别是对于低温反应、加速反应速率等有着巨大的促进作用。
此外，还可以改善产物的结构选择性和反应条件。
选择合适的催化剂是提高反应效率和产率的重要策略，目前常用的催化剂包括贵金属催化剂、化学催化剂、酶催化剂等。
其中，贵金属催化剂具有高活性和稳定性，适用于大多数有机反应，但价格昂贵；而化学催化剂则是一类常见、经济的催化剂，如铜催化剂、铁催化剂等。
三、选择适当的溶剂在有机合成过程中，溶剂作为基本反应介质，负责保证反应物的溶解度和稳定性，同时，也决定着反应速率和产物的选择性。
选择适当的溶剂是提高反应效率和反应条件的重要策略。
在溶剂的选择中，应考虑溶剂与反应底物的相容性、反应条件等因素，同时，还应注意溶剂的毒性、重金属等有害物质的含量及环境友好型的问题。
四、优化反应条件在有机合成中，反应条件是影响反应效率和产物选择性的关键性因素，包括反应温度、反应时间和反应pH值等。
不同反应条件下，反应底物和催化剂的活性是不同的，有时甚至对产物的结构选择性也有很大影响。
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C 6H 5 H C N CH3
H2O,H
+
H3 C
O
$ 由苯合成
I Cl Cl Cl
NO2
HNO3 H2SO4 Fe + HCl
NH2
(CH3CO)2O
NHCOCH3
NHCOCH3
HNO3 H2SO4 Fe + HCl
NHCOCH3
Cl2
NHCOCH3
NaNO2+过量HCl 0-5。 C
NO2
NHCOCH3
CuCl
Cl NH2
NHCOCH3
H2O/OH-
Cl NH2
NH2
NaNO2+过量HCl 0-5。 C
N2+ Cl-
Cl
Cl N2+ Cl-
Cl Cl
Cl
Cl Cl
Cl
Cl Cl
Cl
I
KI
(TM) Cl Cl Cl
有机合成设计
6.2
有机合成路线设计的基本方法
要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技
3
2
CH2OH H
C
C
C2/C3
R C R X
+
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
（4） 拆解（Disconnection）
R C C R H
+
R CH2=O R C C
CH2O H
H3+O
R C C R
CH2OH H
R C C R
I H
+
R CuCN R C C
CN H
H
R C C R
CH3 CH3
浓H2SO4 100° C
CH3 Cl SO3H CH3
Cl2 Fe
H2O,H+ 150° C
Cl
SO3H
以硝基为保护基
C(CH3)3 CH3 CH3 Cl
H2SO4 HNO3
NO2 CH3
Cl2 Fe
NO2 CH3 Cl 1)NaNO /H SO 2 2 4 Cl
Fe+ HCl
O
1*/AgNO3/CH3CN/H2O,r.t
R O R'
1* :三氯异氰尿酸
Cl N
O
O
CH3CCH2CH2Br
CH3CCH2CH
O
HO
OH
O
O
CH3CCH2CH2Br
Ph3P C6H5Li
H+
CH3CCH2CH2Br
O
O
O
- +
O
O
CH3CCH2CH P Ph3
O
CH3CCH2CH
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 （2） 合成路线设计的原则与基本方法 分子简化法（Simplication）
如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成法 时就应充分利用其对称性来简化合成方法。
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 （3）
CH2
合成路线设计的原则与基本方法 官能团的置换或消去
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 合成路线设计的原则与基本方法
（1）逆合成法（Retrosynthesis）
合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出 所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子” （target molecule，TM）。实际上。进行合成路线设计时是 反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可 由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最 后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种 方法就是“逆合成”。
4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；
5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时 间尽可能少。
6、新理念：绿色、原子经济效率等
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 （2） 合成路线设计的原则与基本方法 分子简化法（Simplication）
CH3(CH2)3CH2
CH2OCH2CH3 H 1 R R' 2 CH2OH H
H+,H2O
CH3CCH2CH
2、烯醇醚和烯胺衍生物 1）烯醇醚和硫代烯醚
O O
H+ + CH(OCH3)3
O O H3CO
1)CH3I 2)H3O+
O
保护不饱和羰基化合物
2）烯胺
O NH H HO H H N O
HO
C6H6,回流
H O
H3O+
100%
限于甾体化合物中羰基保护
ArCHO +
CN CN
（2）缩醛缩酮衍生物 a、四氢吡喃醚
H+
+
ROH O OR
O
CH3CH2C CH
NaNH2
CH3CH2C CNa
BrCH2CH2CH2CH2OH
CH3CH2C C(CH2)4OH
应该保护羟基：
BrCH2CH2CH2CH2OH +
O
H+
O O(CH2)4Br
CH3CH2C CNa
O O(CH2)4C CCH2CH3
O O O
+
ph3P CH2 Robinson Annulation
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 （3）
O
合成路线设计的原则与基本方法 官能团的置换或消去
O
H
CH2CO2Et
PhSeBr ;H2O2
H
CH2CO2Et
Michael Reaction
O
O
+
CH 2COEt
第六章
近代有机合成策略
6.1.1 基团的保护与去保护
基团保护需注意三个方面：
1、保护基团在温和条件下引入； 2、在所需反应条件下是稳定的； 3、在温和条件下易于除去。
6.1.1 羟基的保护
1、醇羟基的保护
（1）醚类衍生物
a、甲醚
Me2SO4 ROH NaOH
ROMe
BF3/RSH
ROH
优点：条件温和，对碱、氧化剂或还原剂很 稳定，多用于单糖环状结构的经典测定。
b、三甲基硅醚
ROH + Me3SiCl(Me3SiNHSiMe3) ROSiMe3 醇/H2O ROH
对催化氢化、氧化、还原稳定，广泛用于保护 糖、甾族类及其他醇，但只能在中性条件下使 用。
c、苄醚
CH2Br
R OH
NaOH
R OCH2
苄基醚
H3+O
R OH +
CH2OH
H2 Pd
R OH +
术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方 法，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则
和成熟的方法。
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
6.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有机合成路线设计的最简单，最基本 的方法。其他一些更复杂的设计方法都是建立在此方 法的基础上的，所以我们首先要掌握逆合成法（有时 也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整个思 路也可称为逆（反）合成分析。
H
+
CH3 2)H2O OH 1)CH (CH ) COCl/Py 3 2 14 H
PhCHO/H+
2)H2/Pd
（3）羧酸酯类衍生物 a、乙酸酯
OH
Ac2O/AcONa/AcOH
HO
60° C,2h
OH
OAc
NH3/CH3OH 或K2CO3/CH3OH
HO OH
b、三氯乙基氯甲酸酯
O O O
1) Cl3C
OCH3
OCH3
1)20%醇，HCl（脱苄） 2）28%HCHO/HCl,100° C
H3CO HO
OH
Br
OCH3
N OH
LiAlH4/THF 脱溴
OCH3
3、脂肪族化合物碳氢键的保护
O O
HCOOEt/EtONa
CHO
C6H5NHCH3
O H C N
C 6H 5 CH3
H 3C
O
1)NaNH2 2)CH3I
O
O
HCl/MeOH rt
O H3CO H3CO HO HC CH C CH
CH2(COOH)2 r.t 8h
KNH2/液NH3
H3CO H3CO HO CH
C
HO
C
CH
DDQ/C6H6/Et2O
O
O
2） 环状缩醛缩酮
HO O + HO
S R R' S
Cl O N O N Cl O
FeCl3H2O 6 环己烷
逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis）
OH O
OH
OCH3
O OC CH3 Cl
O
O CH3
逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis）
判别一个合成路线的优劣及可行性
1、反应步骤尽可能少；
2、每一步的产率尽可能高；
3、反应条件尽可能温和，易于达到；
TM
A B A B A B A B AB
SM
有机合成设计
6.2 有机合成路线设计的基本方法
（4） 拆解（Disconnection） 逐步拆解法（Convergence）