14章治疗帕金森病药物

信尼麦（sinemet,心宁美） 左旋多巴：卡比多巴=10:1（100mg:10mg） 复方苄丝肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：苄丝肼=4:1（100mg:25mg）

金刚烷胺(amantadine)
特点： 1 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆碱药。与左 旋多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应 。 2 机理：①促使多巴胺能神经元释放多巴胺 ②抑制多巴胺的再摄取 ③直接激动多巴胺受体 3 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。
拟多巴胺类药物
左旋多巴(levodopa，L-dopa) 由酪氨酸羟化而来，是体内合成CA的中间物。 [药理作用与机制] 左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。起病初期用药 疗效更为显著，用药后患者感觉良好，淡漠症状改 善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学 习能力明显改善，生活质量明显提高。 L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转 化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA 神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹 的作用。
抗帕金森病药
(antiparkinsonian)
概述

帕金森氏病(parkinson disease，PD)： 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病 。多老年人发病。1817年，首次报道。1953 年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年 ，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。

多巴胺受体激动剂的优点


起效较快，在纹状体内作用时间较L-dopa长 在体内不需要转化而直接发挥作用 在肠道吸收不与蛋白质或氨基酸发生竞争作用 可直接通过血脑屏障 选择性作用于多巴胺受体 不依赖于触突末端储存的DA释放而缓解血浆浓度的 波动 大剂量、少次给药方式比小剂量、多次给药方式效果 好
多巴胺受体(DA2)激动剂
多巴胺受体激动剂分类
A :麦角衍生物制剂 1.溴隐亭（溴麦角环肽） 2.甲黄酸麦角腈 3.麦角乙脲 4.培高利特（协良行） 5.Cabergollne,Cahaser/ Dostiner B :非麦角类衍生物制剂 1.阿普吗啡 2.吡贝地尔（泰舒达） 3.米拉帕 4.Ropinirole 5.Tallpexele 6.Tergurldde
左旋多巴(levodopa，L-dopa)
[药动学] 吸收：口服吸收容易，影响因素：胃排空速度、胃 pH值、高蛋白食物 分布：进入中枢量不到1% 代谢：肝脏、心、肾、肠、 中 枢 中多巴脱羧酶代谢 为多巴胺（99％）。进入中枢部分 产 生 疗 效 而发挥 作用。α甲基多巴肼可提高作用。 排泄：肾脏
多巴胺受体(DA2)激动剂
溴隐亭(1974年应用于临床)：

激动D2 受体，抑制 D1受体 起效快，作用时间较L-dopa长 开始小剂量激动D2受体，抑制D1受体 服用：0.625mg(1/4片)每日一次（2.5mg/片） 缓慢递增，每1－2周加量一次 一般有效剂量：3.75-15mg/日，最大剂<30mg/日 对僵直、少动效果好于震颤
治疗原则
(二)药物治疗原则 1.最小剂量，最佳效果： 小剂量开始，逐渐递增，通常以增加至既无副作用出 现而症状改善约80%左右，或在获得最佳疗效后将剂 量减少15~20%为宜。长期以此剂量作为长期维持剂 量。 2.早期若只有动作徐缓或轻度震颤、又不影响日常活动 时，则暂延缓治疗。早期轻症病例一般以1种药物治 疗为宜，对于晚期或重症病例也可以2种及多种药物 并用。
左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
[作用与用途] 1 抗帕金森病： 被黑质多巴胺能神经元摄取，脱羧为多巴胺 ，补充递质。 特点 ①轻症较好，重症较差，治疗效果与残存神经元数量有关 ； ②肌肉僵直、运动困难好，震颤差； ③起效慢，药后2～3周。最大疗效1～6个月。 对其他原因引起的帕金森综合征有效。 对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。氯丙嗪阻断DA受体 。 2. 肝昏迷：伪递质学说； 能使肝昏迷者的意识从昏迷转变 为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。
多巴胺受体(DA2)激动剂
多巴胺受体分类:



—多巴胺受体－鸟核苷酸结合蛋白（G蛋白）偶联受 体(G P C R ) —药理学和生物学分类：（传统分类） D1受体－兴奋腺苷酸环化酶活性 D2受体－抑制腺苷酸环化酶活性 —基因克隆技术分类 D1类受体－D1、D5受体 D2类受体－D2、D3、D4受体
治疗帕金森病
除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5羟色氨酸对本病也有帮助。
研究进展
1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有 关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。
MPTP
MAO-B
MPP+（神经毒性）
致DA神经变性坏死
且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。
DA
MAO-B
O2 · OH ，·
-
加重震颤麻痹症状
新的治疗思路



以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死， 又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用 MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首 选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程； 在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴 的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左 旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。 这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。
帕金森氏病(parkinson disease，PD)

症状：



静止震颤：手指呈“搓丸样”，安静或休息时出现 (静止性震颤，情绪紧张时加重，睡眠时消失)； 肌强直：骨骼肌张力增高，呈齿轮样或铅管样强直； 运动不能：“面具脸”、“写字过小征”、讲话慢、 呑咽困难等； 姿势反射障碍：“慌张步态”； 晚期有25%病人出现痴呆。
多巴胺受体(DA2)激动剂
早期单用治疗PD,第1－2年效果良好,3年以后疗效开始减 退,一般能维持5年 大剂量（>20mg/日）时，疗效不如小剂量（剂量过大可 以同时激动D2，抑制D1受体小剂量仅激动D2受体，抑制 D1受体较轻） 严重心脏病、胃溃疡、周围血管病和重症精神病者慎用 常用副作用：恶心、呕吐、食欲减退、体位性低血压、精 神症状（幻觉、妄想）、头晕、头痛、嗜睡及下肢水肿等
多巴胺受体(DA2)激动剂
对于晚期PD患者，因多巴胺受体激动剂直接作用于纹状 体多巴胺受体，而不需要多巴胺能神经元进行转化、储存 和释放，因而其疗效不易受到黑质多巴胺能神经元进行性 丢失的影响 。 这类药物直接刺激多巴胺受体而可减少不良反应。 多巴胺受体激动剂在体内不进行氧化代谢，不产生自由基 或诱导氧化的反应应激。
治疗原则
3.长期服药过程，虽然剂量不变，也会产生疗效减低或 症状波动现象，故需根据症状改变程度及副作用等情 况，适当调整剂量。药效波动可调整口服药的次数和 剂量，药效减低时，可加用其他抗PD药物。 4.对药物反应和副作用的个体差异性较大，需因人而异。 5.长期服用药物，突然停药会导致症状急剧恶化加重； 出现一般副作用时，应逐渐减量或加服其他抗帕金森 病药。
使用的原则
症状波动或异动症的处理:
①寻找交叉点仔细地调整药物剂量，达到既能取得较好 疗效又不引起异动的效果； ②调整用法增加服用次数，减少每次剂量，每日剂量不 变，可以减少剂峰异动症； ③改用控释剂型有助于改善剂末现象； ④加用其他药物如加用多巴胺受体激动剂等。
卡比多巴(carbidopa)
α甲基多巴肼的左旋体。 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。不能通过血脑屏 障，其作用是抑制外周L-dopa转化为多巴胺，减少Ldopa副作用和增强疗效。单独应用基本无药理作用。 与左旋多巴合用，提高脑内多巴胺的浓度，减少左旋多 巴的用量。 联合用药主要优点 1、提高左旋多巴疗效（增效） 2、减少外周副作用 3、减少左旋多巴用量（70~80%）
使用的原则
L-dopa的应用 1. 目前最有效的抗帕金森病的药物(近40年) 2. 疗效优势、多年临床使用优势、价格优势、药品供应优势 等 3. 剂量使用原则：“剂量滴定”原则，最小剂量维持最佳疗 效 4. 联合用药：其基础之上，DA激动剂或MAO-B抑制剂 5.老年病人的使用，65岁或70岁以上？
左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
[不良反应] 多数由左旋多巴在外周转变为多巴胺所致。 消化道症状：恶心、呕吐、食欲减退； 体位性低血压(原因不明)、心律失常(激动β1受体)； 精神症状：兴奋、焦虑、失眠、狂躁、抑郁等； 舞蹈症 开关现象(on-off phenomenon)： 突然多动不安（开），而后又出现全身或肌强直性运 动不能（关）
概述

帕金森病（Parkinson disease), 我国发病率约３５／ １０万人口，另有９／１０万人口为帕金森综合征。 原发性帕金森病（或称震颤麻痹）发生于男性较多， 好发与50~60年龄组。 帕金森病多为特异性，非遗传性，不断进行性发 展，侵袭中脑-纹状体-丘脑-皮质区神经通路的锥体外 系的运动调节功能。
左旋多巴 (levodopa，L-dopa)
[药物相互作用] ①维生素B6增强左旋多巴在外周的副作用：B6是多巴
脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用；
②抗精神病药及利血平可对抗左旋多巴的作用； ③非选择性单胺氧化酶抑制剂增强外周多巴胺的副作 用。
使用的原则
LD治疗的“蜜月”期在3-5年左右，对较为“年轻”的患 者在其他药物也有效甚至可能具有保护作用的情况下，是 否应当推迟使用? 回答是肯定的。但在65-70岁以上的患者，可以直接使用 LD进行治疗。 1998年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为: 长期服药、控制症状; 对症下药、辨证加减; 最小剂量、 最佳效果,也就是说“细水长流,不求全效”; 权衡利弊、联 合用药。
多巴胺受体激动剂对受体作用的比较
D2 多巴胺 溴隐亭 培高利特 吡贝地尔 Cabergol lne Ropinire le Pramipex ola 阿普吗啡 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ? 60-180 7-9 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ D3 +++ ++ ++ ++ ++ D4 ++ ++ ++ ++ ++ D5 +++ + ? ? D1 + + + ± + 120-24 0 90 6 70-100 60-120 6 15-27 2-7 65 Tmax T1/2


帕金森氏综合征：老年性血管硬化、脑炎后遗 症，慢性汞中毒及抗精神病药等。 药物分类：拟多巴胺药、中枢抗胆碱药多巴胺 受 体 激 动 剂 、 中 枢 抗 胆 碱 药 、 MAO－BI、 COMTI等。
治疗原则
(一)一般治疗原则 1.运动：多做主动运动，尽量继续工作，加强锻炼，参 加力所能及的社会活动，以防止忧郁和记忆力减退的 过早出现； 2.饮食：早、中餐以碳水化合物为主，晚上以蛋白质为 主。高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收和疗效；需多吃 蔬菜、水果或蜂蜜等，避免刺激性食物、烟、酒等； 3.长期服药：必需长期服药才能减轻症状； 4.不能超量给药：不能超量给药，否则会造成副作用增 加。
2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧 化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年 龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶 更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化 - OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏 下生成O2 和· 死。 3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。
Biblioteka Baidu
病变部位及发病机制
基底神经节、黑质纹状体DA能神经元变性坏死
DA（5—HT、 GABA）
锥体外系
Ach（包括组胺能神经）
相互调节、动态平衡→
维持机体正常运动功能
DA↓ Ach↑ DA↑ Ach ↓
锥体外系反应（震颤麻痹） 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
根据以上发病机制，提出PD治疗思路
增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体