提高溶解度的方法

采取什么样的药物新剂型与新技术能提高难溶性药物溶解度及生物利用度

一、提高难溶性药物生物利用度的新制剂技术

1、自乳化释药系统和液固压缩技术：自乳化释药系统(SEDDS)是将油、表面活性剂、助表面活性剂以及药物在环境温度( 通常指37 ℃左右) 条件下，通过温和地搅拌混合在一起，加入水相进行稀释后自发形成的一种水包油型的均一液体。SEDDS 可以增加溶出速率是因为自微乳化制剂进入体内，在胃肠道轻微的蠕动下，其可在胃肠液中自发形成粒径范围在100 ～ 500 nm，甚至小于50 nm 的水包油型乳剂或微乳，在这种状态下，药物是以溶解的状态而存在的，形成的微滴具有很小的粒径，可以快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大比表面积大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。液固压缩技术是将液体药物、药物混悬液或者药物溶液，加入载体材料后，利用涂层材料吸附后得到一种不包含挥发性溶剂的，不粘连的，流动性好，具有可压性的固体粉末，进而开发成胶囊剂或者片剂的一种技术。

2、制备纳米晶技术：药物纳米晶是指由药物晶体及少量稳定剂所形成的胶体分散药物传递系统，药物晶体的粒径处于纳米尺寸范围，通常为10～1000ｎｍ。纳米晶极小的粒径使得药物具有巨大的比表面积，因此可提高药物溶解度及溶出速度，现已成为提高难溶性药物生物利用度的重要策略之一。与使用表面活性剂增溶、制备环糊精包合物、固体分散体、脂质体、胶束、固体脂质纳米粒等方法相比，纳米晶不使用大量增溶剂，具有良好的安全性；其几乎全部由药物组成，具有很高的载药量。

3、制成胶束：表面活性剂溶于水中，当其浓度较低时呈单分子分散或被吸附在溶液的表面上而降低表面张力。当表面活性剂的浓度增加至溶液表面已经饱和而不能再吸附时，表面活性剂的分子即开始转入溶液内部，由于表面活性剂分子的疏水部分与水的亲和力较小，而亲水部分之间的吸引力较大，当达到一定浓度时，许多表面活性剂分子（一般50~150个）的疏水部分便相互吸引，蒂合在一起，形成缔合体，这种缔合体称为胶束，具有疏水内核的胶束可以增溶难溶性药物，改善其溶解性能，从而提高其生物利用度。

4、制成生物粘附制剂：生物黏附给药系统是利用材料对生物黏膜表面的粘附性能，使给药系统在生物膜的特定部位滞留时间延长，或达到在特定部位吸收的问题，从而提高生物利用度。

5、固体脂质纳米粒：固体脂质纳米粒是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统，是指粒径在10～1000 nm，以固态天然或合成的类酯如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统。

6、制成微乳：微乳(micro emulsion，ME)是水、油，表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性，透明，热力学稳定的分散体系

7、泊洛沙姆 407和泊洛沙姆188，是近年来新剂型和新传递系统研究的主要给药载体之一：一定浓度的泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188 具有反向热敏胶凝性质，即在低温(4~10 ℃)时为液体，体系环境升高至某一温度(室温或体温)时，其PPO 嵌段失水形成胶束，体系的强度、黏度等参数突跃式增加，成为半固体凝胶状，温度降低时，复又转变成可流动液体状。以泊洛沙姆为载体制备的原位凝胶即具有上述温度敏感特性，疏水性药物包裹于其PPO 疏水内核中，能在用药部位(体温范围)迅速由液体状转变为半固体状，形成释药贮库。广泛用于黏膜给药、经皮给药和注射给药系统研究，不仅给药方便，患者顺应性好，且能实现缓控释，提高药物生物利用度，巩固药效。

8、制备聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物：是德国巴斯夫公司2009 年推出的新型药用载体，是专门为固体分散技术和热熔挤出技术设计的一款骨架聚合物。不同于传统增溶剂，其具有双重功能，即通过在水中形成胶束可作为固溶体的基质聚合物和活性溶剂，因而被视为第四代固体分散体的成员[1]。由于其亲水性和非离子型，故溶解度不随胃肠道pH而改变。此外，其具有轻微的表面活性，可维持难溶性药物在胃肠道中的过饱和，尤其对生物药剂学分类系统（BCS）的Ⅱ类药物展现了优良的溶解性能，广泛用于提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。

9、固体分散技术：是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中的新技术，固体分散技术特点是指难溶性药物高度分散于载体中，极大提高药物的溶出速度，提高药物的口服吸收生物利用度。

10、包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物的技术。

二、提高难溶性药物溶解度及生物利用度的传统制剂技术

1、制成环糊精包合物：环糊精的外缘亲水而内腔疏水，因而它能够像酶一样提供一个疏水的结合部位，作为主体包络各种适当的客体，如有机分子、无机离子以及气体分子等。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成包和物及分子组装体系。难溶性药物与β-CD形成包合物后，药物分子被包含于β-CD分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于β-CD的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，药物得到了增溶，从而改善生物利用度。

2、使用表面活性剂增溶。