钙离子与信号转导
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非肌细胞中主要是钙网蛋白 （calreticulin），还有二硫异构酶、免疫球 蛋白重链结合蛋白（BIP）和内质网素 （endoplasmin）等。
细胞钙的分布及平衡
（二）质膜上的钙转移系统
cytosol
1. 质膜钙泵（plasma membrane calcium pump，PMCA ）（Ca2＋-ATP酶）
①含30%的酸性氨基酸，为结合钙提 供羧基；
②无易氧化的Cys和Trp，因而稳定、 耐热；
③不含能使肽链定型的Hyp，因此具 有高度灵活性，可与靶蛋白结合；
④ Phe和Tyr比值高，形成特异的有5 个紫外吸收峰的光谱，可作为鉴定特征。
⑤ 115位氨基酸为三甲基赖氨酸，可 增加与靶酶的亲和力。
（四）钙调素的活化及作用方式 • CaM的作用方式：
第八章
钙离子与信号转导
【目的要求】
1．掌握质膜上的钙转移系统；内质网/肌 质网钙转移系统；钙调素及膜联蛋白家 族的概念。
2．熟悉细胞钙的分布；钙调素的结构；钙 调素的活化及作用方式。
Ca2＋作为细胞信使的基础是胞浆 Ca2＋与胞内钙库或胞外Ca2＋之间存在浓 度梯度。当某种刺激使胞内Ca2＋浓度大 幅度增加时，就起到传递信号的作用。
①与Ca2＋结合后构象改变，再激活其 他酶；
②本身是一种调节酶；
③与Ca2＋结合后参与其他离子通道的 调节；
④与Ca2＋结合后起缓冲作用，调节细 胞内Ca2＋浓度。
三、钙调素
（一） 钙调素的发现
1968~1970年，美籍华人张槐耀在研究
PDE对cAMP浓度的调节作用时，发现了
钙调素。
CaM Ca2+
Ca2＋浓度下降
（二）钙信号的时空性
钙信号的时空模型：
在反应的初始阶段和持续阶段， Ca2＋ 信号作用的空间区域不一样；
在持续反应中， Ca2＋内流与外流形成 的循环起基本作用；
Ca2＋和其他信使一起通过激活PKC等， 完成持续反应。
钙通道分布不平衡：是胞内Ca2＋浓度 升高呈不均一分布的一个主要因素；
Ca2＋本身的特性更有利于和靶蛋白 结合，从而传递信息。
一、细胞总钙
（一）细胞钙的分布 结合钙：与储钙蛋白结合的钙。占
99.9%，主要分布在细胞核、线粒体、内 质网/肌质网和质膜；
游离钙：0.1mol/L。
储钙蛋白：
肌细胞中主要有集钙蛋白（CSQ），还 有小清蛋白（parvalbumin）和钙结合蛋白 （calbindin）；
1 2 3 4 5 6 7 8 910
C端 N端活性中心源自CaM结合位点 磷酸化位点
• 高亲和力低容量，在调节胞内Ca2＋稳态 上起微调作用。
• 质膜Ca2＋泵的调控机制：
① CaM的激活
Ca2＋↑→ Ca2＋-CaM→与钙泵C端结 合→钙泵活化
② PIP2水解的双重效应
PIP2水解
PIP2 IP3
L型Ca2＋通道的组成
激动剂-受体门控性Ca2＋通道（receptor -gated Ca2＋ channel）：
配体结合于受体后激活。
如：NMDA受体是Ca2＋进入神经细胞的 通道；
ATP受体调节Ca2＋通道，是Ca2＋进 入平滑肌的通道。
机械操纵型Ca2＋通道： 对机械牵张敏感。 主要与血管内皮细胞感受血液压力、
2. 在蛋白质的结构上有同源性。
3. 在细胞中的分布都直接或间接地与细胞 质膜或内膜系统相联系。
（二）膜联蛋白的生理功能 • 参与胞吐作用； • 在两膜之间形成膜桥，有利于膜的黏着、
聚集和融合； • 具有离子通道功能； • 对PLA2有抑制作用； • 与细胞骨架有关。
分泌相关因子以影响血管紧张状态有关。
（三）内质网/肌质网钙转移系统 细胞内膜钙转移系统： 表面积大；耗能少。
1. 内质网/肌质网（ER/SR）钙泵
2. ER/SR钙离子通道
RyR 和 IP3R： 咖啡因、腺苷酸、 Ca2＋及低浓度的 Ryanodine促进通道开放；Mg2＋、过高 浓度的Ca2＋ 、钙红、CaM等抑制其开放。
四、膜联蛋白家族
膜联蛋白（annexin）家族：
与Ca2＋结合后可进一步与膜磷脂结合 的Ca2＋结合蛋白，即钙依赖性磷脂或膜结 合蛋白。
此家族有12个成员，存在于细胞质膜 下、储Ca2＋细胞器附近以及在核内或细胞 外基质中。
（一） 膜联蛋白家族的共同特点
1. 在mol/L浓度水平的Ca2＋就可与磷脂 或膜结合，而且对Ca2＋及磷脂结合有特异 性。
蛇毒
PDE cAMP
5'-AMP酶 5'-AMP
腺苷 ＋ Pi
（二）钙调素的结构 EF手
CaM CaM与靶蛋白结合
（三）钙调素的理化特性 CaM是由148个氨基酸组成的耐热、
酸性小分子可溶性球形蛋白。 特性： ①在有Ca2＋与无Ca2＋情况下，SDS
电泳迁移率不同；
②耐热性。
CaM的结构特征：
钙信号的时间形式：是指Ca2＋信号的 不应期、传播速度和频率，这取决于钙库 重充盈至可再次发生反应所需的时间。
CaM Ca2＋
DAG
CaMK PKC
瞬时反应 持续反应
（三）钙信号的传递途径
Ca2＋信使的靶分子是钙结合蛋白和 Ca2＋调节蛋白。
钙信号的传递是通过钙结合蛋白介导 的。
钙结合蛋白的分类：
• 钙通道开放时， Ca2＋浓度快速上升并扩 散形成梯度；
• 钙通道关闭时，缓慢复原。
• 钙信号由组成各自相对独立的Ca2＋信号的 基本单位所产生。
3. 线粒体钙转移系统
线粒体对细胞内Ca2＋起着持久的、 大容量的调节作用。可防止细胞内Ca2＋大 幅度波动。
线粒体存在钙的单向转运体，能量来 自呼吸代谢形成的膜内的负电位，使钙向 内移动。它对钙的亲和力很低，但运送钙 的量很大。
钙泵活性
Ca2＋
钙泵活性
③ 有限水解
胰蛋白酶切去钙泵C端的抑制肽。
④ PKC和PKA的磷酸化
2. Na＋- Ca2＋交换器（Sodium-Calcium Exchanger，NCE ）
利用Na＋的电化学梯度从胞内排出 Ca2＋。
低亲和力高容量，在调节胞内Ca2＋ 稳态上起主导作用。
主要用于兴奋性细胞受到刺激后从胞 内除去大量的Ca2＋ 。
RyR的真正激活剂是cADPR。
cGMP ADPRC NAD+
cADPR
cGMP-cADPR促进钙释放
Ca2＋信号基本单位：
单个钙通道开放记录到的钙信号为反射 脉冲（blip）和夸克（quark）；
一组钙通道开放记录到的钙信号为钙火 花（spark）和钙泡（puff）；
钙团。
基本单位Ca2＋信号共同特点：
3. 钙离子通道
（1）电压门控性Ca2＋通道（voltagegated Ca2＋ channel，VGCC）：
受控于膜电压的变化。除极时， Ca2＋ 通道打开，胞外Ca2＋内流。
VGCC有6种亚型：
T型：又称低电压激活的Ca2＋通道， 激活后可迅速失活。
L、N、P、Q、R 型：又称高电压激 活的Ca2＋通道，激活后可缓慢失活。
①直接和靶酶结合，调节其活性； ②通过活化CaMK，再磷酸化靶酶，间 接调节其活性。
CaM的活化：
CaM通过与Ca2＋结合而活化。 CaM活化后的构象改变：①二级结构改 变，导致疏水基团暴露，以利于与靶酶结 合；②形成球形构象。
CaM激活靶酶的机制：
靶酶存在自抑制结构域，结合CaM后， 消除了自抑制作用而被活化。
线粒体内的HPO4 2 －对Ca2＋起缓冲 作用。
线粒体还存在钙的运送器，进行Na＋ －Ca2＋交换，可缓慢释放钙。
二、钙信号的产生、终止及传递途径
（一）钙信号的产生与终止 钙信号产生：
质膜Ca2＋通道开放 钙库Ca2＋通道开放
Ca2＋浓度升高
钙信号终止：
胞质中Ca2＋结合 蛋白对钙的缓冲 质膜Ca2＋泵 SERCA
细胞钙的分布及平衡
（二）质膜上的钙转移系统
cytosol
1. 质膜钙泵（plasma membrane calcium pump，PMCA ）（Ca2＋-ATP酶）
①含30%的酸性氨基酸，为结合钙提 供羧基；
②无易氧化的Cys和Trp，因而稳定、 耐热；
③不含能使肽链定型的Hyp，因此具 有高度灵活性，可与靶蛋白结合；
④ Phe和Tyr比值高，形成特异的有5 个紫外吸收峰的光谱，可作为鉴定特征。
⑤ 115位氨基酸为三甲基赖氨酸，可 增加与靶酶的亲和力。
（四）钙调素的活化及作用方式 • CaM的作用方式：
第八章
钙离子与信号转导
【目的要求】
1．掌握质膜上的钙转移系统；内质网/肌 质网钙转移系统；钙调素及膜联蛋白家 族的概念。
2．熟悉细胞钙的分布；钙调素的结构；钙 调素的活化及作用方式。
Ca2＋作为细胞信使的基础是胞浆 Ca2＋与胞内钙库或胞外Ca2＋之间存在浓 度梯度。当某种刺激使胞内Ca2＋浓度大 幅度增加时，就起到传递信号的作用。
①与Ca2＋结合后构象改变，再激活其 他酶；
②本身是一种调节酶；
③与Ca2＋结合后参与其他离子通道的 调节；
④与Ca2＋结合后起缓冲作用，调节细 胞内Ca2＋浓度。
三、钙调素
（一） 钙调素的发现
1968~1970年，美籍华人张槐耀在研究
PDE对cAMP浓度的调节作用时，发现了
钙调素。
CaM Ca2+
Ca2＋浓度下降
（二）钙信号的时空性
钙信号的时空模型：
在反应的初始阶段和持续阶段， Ca2＋ 信号作用的空间区域不一样；
在持续反应中， Ca2＋内流与外流形成 的循环起基本作用；
Ca2＋和其他信使一起通过激活PKC等， 完成持续反应。
钙通道分布不平衡：是胞内Ca2＋浓度 升高呈不均一分布的一个主要因素；
Ca2＋本身的特性更有利于和靶蛋白 结合，从而传递信息。
一、细胞总钙
（一）细胞钙的分布 结合钙：与储钙蛋白结合的钙。占
99.9%，主要分布在细胞核、线粒体、内 质网/肌质网和质膜；
游离钙：0.1mol/L。
储钙蛋白：
肌细胞中主要有集钙蛋白（CSQ），还 有小清蛋白（parvalbumin）和钙结合蛋白 （calbindin）；
1 2 3 4 5 6 7 8 910
C端 N端活性中心源自CaM结合位点 磷酸化位点
• 高亲和力低容量，在调节胞内Ca2＋稳态 上起微调作用。
• 质膜Ca2＋泵的调控机制：
① CaM的激活
Ca2＋↑→ Ca2＋-CaM→与钙泵C端结 合→钙泵活化
② PIP2水解的双重效应
PIP2水解
PIP2 IP3
L型Ca2＋通道的组成
激动剂-受体门控性Ca2＋通道（receptor -gated Ca2＋ channel）：
配体结合于受体后激活。
如：NMDA受体是Ca2＋进入神经细胞的 通道；
ATP受体调节Ca2＋通道，是Ca2＋进 入平滑肌的通道。
机械操纵型Ca2＋通道： 对机械牵张敏感。 主要与血管内皮细胞感受血液压力、
2. 在蛋白质的结构上有同源性。
3. 在细胞中的分布都直接或间接地与细胞 质膜或内膜系统相联系。
（二）膜联蛋白的生理功能 • 参与胞吐作用； • 在两膜之间形成膜桥，有利于膜的黏着、
聚集和融合； • 具有离子通道功能； • 对PLA2有抑制作用； • 与细胞骨架有关。
分泌相关因子以影响血管紧张状态有关。
（三）内质网/肌质网钙转移系统 细胞内膜钙转移系统： 表面积大；耗能少。
1. 内质网/肌质网（ER/SR）钙泵
2. ER/SR钙离子通道
RyR 和 IP3R： 咖啡因、腺苷酸、 Ca2＋及低浓度的 Ryanodine促进通道开放；Mg2＋、过高 浓度的Ca2＋ 、钙红、CaM等抑制其开放。
四、膜联蛋白家族
膜联蛋白（annexin）家族：
与Ca2＋结合后可进一步与膜磷脂结合 的Ca2＋结合蛋白，即钙依赖性磷脂或膜结 合蛋白。
此家族有12个成员，存在于细胞质膜 下、储Ca2＋细胞器附近以及在核内或细胞 外基质中。
（一） 膜联蛋白家族的共同特点
1. 在mol/L浓度水平的Ca2＋就可与磷脂 或膜结合，而且对Ca2＋及磷脂结合有特异 性。
蛇毒
PDE cAMP
5'-AMP酶 5'-AMP
腺苷 ＋ Pi
（二）钙调素的结构 EF手
CaM CaM与靶蛋白结合
（三）钙调素的理化特性 CaM是由148个氨基酸组成的耐热、
酸性小分子可溶性球形蛋白。 特性： ①在有Ca2＋与无Ca2＋情况下，SDS
电泳迁移率不同；
②耐热性。
CaM的结构特征：
钙信号的时间形式：是指Ca2＋信号的 不应期、传播速度和频率，这取决于钙库 重充盈至可再次发生反应所需的时间。
CaM Ca2＋
DAG
CaMK PKC
瞬时反应 持续反应
（三）钙信号的传递途径
Ca2＋信使的靶分子是钙结合蛋白和 Ca2＋调节蛋白。
钙信号的传递是通过钙结合蛋白介导 的。
钙结合蛋白的分类：
• 钙通道开放时， Ca2＋浓度快速上升并扩 散形成梯度；
• 钙通道关闭时，缓慢复原。
• 钙信号由组成各自相对独立的Ca2＋信号的 基本单位所产生。
3. 线粒体钙转移系统
线粒体对细胞内Ca2＋起着持久的、 大容量的调节作用。可防止细胞内Ca2＋大 幅度波动。
线粒体存在钙的单向转运体，能量来 自呼吸代谢形成的膜内的负电位，使钙向 内移动。它对钙的亲和力很低，但运送钙 的量很大。
钙泵活性
Ca2＋
钙泵活性
③ 有限水解
胰蛋白酶切去钙泵C端的抑制肽。
④ PKC和PKA的磷酸化
2. Na＋- Ca2＋交换器（Sodium-Calcium Exchanger，NCE ）
利用Na＋的电化学梯度从胞内排出 Ca2＋。
低亲和力高容量，在调节胞内Ca2＋ 稳态上起主导作用。
主要用于兴奋性细胞受到刺激后从胞 内除去大量的Ca2＋ 。
RyR的真正激活剂是cADPR。
cGMP ADPRC NAD+
cADPR
cGMP-cADPR促进钙释放
Ca2＋信号基本单位：
单个钙通道开放记录到的钙信号为反射 脉冲（blip）和夸克（quark）；
一组钙通道开放记录到的钙信号为钙火 花（spark）和钙泡（puff）；
钙团。
基本单位Ca2＋信号共同特点：
3. 钙离子通道
（1）电压门控性Ca2＋通道（voltagegated Ca2＋ channel，VGCC）：
受控于膜电压的变化。除极时， Ca2＋ 通道打开，胞外Ca2＋内流。
VGCC有6种亚型：
T型：又称低电压激活的Ca2＋通道， 激活后可迅速失活。
L、N、P、Q、R 型：又称高电压激 活的Ca2＋通道，激活后可缓慢失活。
①直接和靶酶结合，调节其活性； ②通过活化CaMK，再磷酸化靶酶，间 接调节其活性。
CaM的活化：
CaM通过与Ca2＋结合而活化。 CaM活化后的构象改变：①二级结构改 变，导致疏水基团暴露，以利于与靶酶结 合；②形成球形构象。
CaM激活靶酶的机制：
靶酶存在自抑制结构域，结合CaM后， 消除了自抑制作用而被活化。
线粒体内的HPO4 2 －对Ca2＋起缓冲 作用。
线粒体还存在钙的运送器，进行Na＋ －Ca2＋交换，可缓慢释放钙。
二、钙信号的产生、终止及传递途径
（一）钙信号的产生与终止 钙信号产生：
质膜Ca2＋通道开放 钙库Ca2＋通道开放
Ca2＋浓度升高
钙信号终止：
胞质中Ca2＋结合 蛋白对钙的缓冲 质膜Ca2＋泵 SERCA