药学研究资料综述撰写的基本考虑_二_

C h i n e s e Jo u rn a l o f N ew

D ru g s 2010,19(6)

中国新药杂志[作者简介] 于红,女,副研究员,主要从事化学药品技术审评工作。联系电话:(010)68585566-508,E m ai:l yuh @cde .org .c n 。

新药申报与审评技术

指导原则解读系列专题(十八)

药学研究资料综述撰写的基本考虑(二)

于 红,张玉琥

(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)

[摘要] 药学研究是药物研发的重要组成部分,是药物进行安全性、有效性研究的基础。药学研究资料综述应体现申报品种整个药学研究工作的总结、分析和自我评价内容,它对于注册申请人以及技术审评人员全面、系统地了解申报品种的药学研究内容具有非常重要的意义。文中根据相关技术指导原则,对药学研究综述资料的撰写内容以及需关注的相关技术问题进行了阐述,供药品注册和药学研究工作者参考,以提高注册质量和效率。

[关键词] 药学研究;综述资料;撰写规范

[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)06-0473-03

G eneral consi derati on on organization of phar m aceutical research su mm ary

YU H ong ,Z HANG Yu hu

(Cen ter for Drug E val u ation,State Food and Drug Adm i n istration,Beijing 100038,Ch ina)

[Abstract] Phar m aceutica l research is a basis for safety and efficacy st u dies in phar m aceutical product de

ve lopm ent pr ocess .The summ ary for phar m aceutical research data should present a full pr o file ,inc l u di n g ana l y sis and evaluati o n of resu lts in each part o f che m ical deve l o p m ent st u dies .These contents should prov ide co m prehen si v e understanding o f the product and itsm anu fact u ring process fo r app licants and rev ie w ers .B ased on the relevant gu i d eli n es ,this artic le described the suggested contents and key consideration for applicants and researcher ,w hich w ill help to i m prove quality and efficiency o f drug reg istrati o n.

[Key w ords] phar m aceutical research;summ ar y ;specifica ti o n 在药学研究资料综述撰写的基本考虑(一)中,作者阐述了综述资料的重要性、常见问题和基本要求,同时对药学研究中的原料药的制备工艺和结构确证研究,以及制剂的剂型、处方和制备工艺研究两个方面的撰写内容及技术要求需关注的问题进行了讨论。下面将继续对药学研究中的质量研究和质量标准的制定、稳定性研究、直接接触药品的包装材料或容器三个方面需关注的问题进行阐述,并简介药学研究工作的综合分析和自我评价内容。1 质量研究和质量标准的制定

药品的质量控制需将质量标准的终点控制与生产的过程控制相结合,也就是说,在系统、深入的质量研究基础上所制订的质量标准是控制药品质量的有效措施之一。综述资料应简述质量研究内容的确

定依据;分析方法的选择依据,以及方法验证的内容

和结果;质量标准起草与修订的过程,质量标准制定依据;对照品(标准品)的溯源,制备、标化方法及适用范围。根据质量研究结果评价质量研究内容是否全面,方法学研究和验证是否充分,质控限度的确定依据是否充分;质量标准能否反映产品特征和质量的变化情况,是否可有效控制产品批间质量的一致性,以保证临床用药的安全有效。

具体内容和技术关注点: 调研国内外同品种的质控情况,如中国药典(CP)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典(BP)、日本药局方(J P)等国内外药典收载情况。 结合原料药的结构特点、理化性质、具体的制备工艺(如化学合成、动植物提取、微生物发酵),制剂的剂型、处方工艺,以及临床应用等,确定质量研究内容。 研究项目应能灵敏、准确地反映产品质量的变化,关注各检测项目的互补性、原料药与制剂的关联性。例如非洛地平等

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中国新药杂志2010年第19卷第6期

二氢吡啶类钙拮抗剂遇光易分解、沙丁醇胺等含酚羟基结构的药物在空气中易氧化,结果导致药品颜色变深,需进行溶液颜色检查,与有关物质检查共同控制产品质量。随着药品质量要求的不断提高,有时可能还需增加研究项目,如注射剂中添加抗氧剂、滴眼液中添加抑菌剂等,需对抗氧剂和抑菌剂等进行定量方法研究及其含量变化研究。以复方氨基酸注射液为例,由于氨基酸易氧化,通常处方中需加入亚硫酸氢钠等抗氧剂,故在质量研究中应对抗氧剂定量检查方法进行研究,稳定性研究中也应考察抗氧剂的含量是否发生变化。 分析方法的建立需经过全面的验证,验证的重点是专属性、灵敏度和准确度。对于仿制药,方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法是否适用于在研产品,若研究结果提示方法适用,可沿用国家标准中的方法,若需建立新的检测方法,则应证明新方法的适用性。 关于杂质分析,对产品中可能含有的杂质,分析杂质的产生来源和结构,说明降解途径。例如抗高血压药物依那普利,其结构中含有羧酸乙酯基,该基团易发生水解反应,生成羧基,即产生依那普利拉;此外,依那普利的结构中含有一个羧基,同时还含有一个氨基,它们易发生酰化反应生成内酰胺结构,即产生依那普利二酮哌嗪。故中国药典2005年版二部收载的马来酸依那普利质量标准中有关物质项下控制依那

普利拉和依那普利二酮哌嗪的检查[1]

。对于仿制药,可以采用对比研究的方法,分析仿制药与被仿制药的杂质种类和含量,如两者相当,则提示两者在有关物质层面的物质基础基本一致,如杂质种类不一致,应按照杂质研究技术指导原则对新杂质进行研究;如杂质种类一致,而含量不一致,需优化工艺,降低杂质的含量。如有关物质检查采用H PLC 法,需考虑不同波长、不同检测原理方法的对比,以针对不同特征的杂质。 药物的质量控制包括过程控制和终点控制,作为终点控制的质量标准,关注项目设置的全面性、方法建立的合理性、限度确定的依据。以杂质限度为例,主要依据安全性(杂质的药理活性或毒性)、生产工艺(生产的可行性及批与批之间的正常波动)、分析方法(仪器、试剂及检测人员等的误差)、稳定性(控制降解的方法和措施)等几个方面因素。 用于质量研究的样品要有一定的规模(中试或中试以上规模),以支持产品上市后的质量状况。 质量标准需按照中国药典的格式和规范书写。

2 稳定性研究

药品的稳定性研究与制备工艺研究、质量研究,

乃至药品的安全、有效性密切相关。综述资料应简述稳定性研究方法的设计和考察结果,包括样品的

批次、规模、包装、放置条件、考察时间、考察项目、采用的测试方法和测定结果等,提出贮藏条件和有效期。评价稳定性研究方案的设计、实施以及考察结果是否充分支持包装材料、贮藏条件及有效期的确定;稳定性研究结果是否支持质量标准限度的确定。具体内容和技术关注点: 稳定性试验需采用中试或中试以上规模的样品进行研究。 考察项目要全面。对于常规的考察项目,如溶出度、有关物质、含量等通常不会忽视,但与具体品种密切相关的考察项目却往往缺失。如注射剂中添加抗氧剂,需在稳定性研究中考察抗氧剂的含量变化情况,以证明处方工艺的合理性。对于一些可量化考察项目,如溶出度、有关物质、含量等,需给出具体的检测数据,可根据具体检测数据绘制随时间变化的曲线,以更为直观判定相关指标的变化情况和趋势。 放置条件和考察时间是否合理,如未提供40 条件下的加速试验研究资料,而直接于30 条件下进行加速试验;高湿影响因素试验未提供RH (90 5)%条件下的研究资料,直接在R H (75 5)%条件下进行考察;对于采用半透性容器包装的液体产品,未按照中国药典及稳定性研究技术指导原则的要求进行40 /RH 20%条件下的加速试验,而仍采用40 /RH 75%加速试验条件。 影响因素试验中,需将样品对除光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,明确敏感因素,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。 样品的贮藏条件和有效期将根据长期稳定性试验的情况确定,如在(25 2) 条件下进行了12个月的长期留样稳定性研究,结果符合规定,则贮藏条件为25 以下保存,有效期12个月。 提供产品上市后的稳定性研究承诺和稳定性研究方案。

3 直接接触药品的包装材料或容器

[2]

从目前的申报资料来看,注册申请人常常对直接接触药品的包装材料或容器方面的问题不够重视,缺少相关的研究工作或者研究工作很不规范。随着药品包装材料和容器的迅速发展,以及药品包材注册管理体系的日趋完善和有关管理规定的相继出台,作者针对目前药品包材方面存在的主要问题,提出关注点,希望能够促进这方面的研究工作,引起研究工作者的重视。

综述资料应简述直接接触药品的包装材料或容器(以下简称包材)的选择依据、来源和执行的质量