制药用器具清洗机清洁效果验证探讨

制药用器具清洗机清洁效果验证探讨

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制药用器具清洗机清洁效果验证探讨-机电论文

制药用器具清洗机清洁效果验证探讨

韩庆福1 毛明亮1 杨洪周1 李金晶2

（1.山东新华医疗器械股份有限公司，山东淄博255086；2.甘李药业股份有限公司，北京101102）

摘要：从目的、内容、职责、流程方面介绍了清洗机清洁验证的概要，探讨了清洗机的喷淋覆盖率测试、清洁效果测试、存放有效期验证、完成清洁验证报告文件、再验证等相关问题，同时列举了其验证中遇到的问题。其中，重点从喷淋覆盖率测试、接触物的特性、取样方法、检测项目、代表性容器具及取样点的选择、清洁方案、实施方案并记录数据等多方面研究了清洁效果测试，以期器具清洗机清洁效果的验证过程及验证方法得到进一步的提高。

关键词：清洗机；清洁效果；喷淋覆盖率；验证；取样；检测项目

0 引言

制药用器具清洗机作为一种全自动化的清洗设备，在发达国家已经得到普遍应用，目前在国内也开始逐步得到推广和应用，其主要用于清洗药厂中的各类容器、器皿，如PP桶、玻璃瓶、不锈钢桶、克氏瓶、实验玻璃器皿等，以及各类工器具，如灌装泵、灌装管道、灌装针、胶塞料斗、粉斗、螺杆等。与人工清洗相比，清洗机清洗能够实现清洁过程和工艺的可验证性、可记录性和可追溯性，更加符合新版GMP的要求。

清洗机清洗的装载采用专用工位设计，不同的物品对应不同的装载方式，因此对清洁验证也提出了新的要求。

目前，国内药厂清洗机的使用尚处于起步阶段，对清洗设备的认识存在不足，

缺乏使用经验，对清洗机的清洁效果尚存疑虑，对其效果验证缺乏相关经验。本文通过总结笔者近几年实际参与的清洗机在药厂的清洁效果验证工作经验，列举出了清洗机清洗的一般性步骤、要求、实际验证中出现的问题以及相应的解决方案，以供大家参考。

1 清洗机清洁验证概要

1.1 目的

清洗机清洁验证的目的是验证清洁程序（工艺）的有效性，确认器具在清洗机内按照一定的自动清洗程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁要求所规定的标准。

1.2 内容

清洗机清洁验证的内容来源于其所要达到的目的，即能确保清洗后的器具的清洁。从器具（尤其是直接接触药品的器具）表面清除可见或不可见残留物，主要包括活性成分及其降解产物、辅料、清洁剂、微生物等。清洗机清洁验证的内容就是确认清洗机能够将这些物质从器具上有效清除的过程。

1.3 确认人员的职责

通常来说，车间操作人员、生产工艺室以及QC人员要根据自己的职责分工，分别执行操作设备、制定清洗方案以及取样送检等任务。

1.4 流程

清洗机清洁验证流程（图1）主要包括：喷淋覆盖率测试、清洁效果测试、存放有效期验证及再验证。

2 喷淋覆盖率测试

喷淋覆盖率测试通常采用核黄素喷涂并用紫外线灯检查（图2）的方式，主要是利用核黄素的荧光反应。核黄素的配制浓度一般为0.1～0.3 g/L，核黄素对365 nm处的紫外线非常敏感，用高强度的365 nm紫外线灯能激发出核黄素强烈的黄绿色荧光。

清洗后的容器用紫外线灯照射，如图3所示。喷淋覆盖率检测是用来测试喷淋的覆盖程度，检测清洗设计上是否有死角，但不能证明清洁效果。采用核黄素的覆盖率测试是清洁效果验证的第一步，只有覆盖率测试合格，才能继续进行下一步的检测。

3 清洁效果测试

清洁效果测试往往是药厂使用清洗机的一项最重要测试。该项测试用于检测实际清洁的效果，一般在药厂设备实际的安装环境下进行，装载实际要清洗的物品，此时物品表面带有需要清洗的“污染物”，如残留药；或者带有进行挑战性测试的“污染物”，如内毒素。

在测试过程中，还包括对清洁程序（或工艺）的确认。因此，验证实施前需要起草方案。

3.1 喷淋覆盖测试已完成且结果良好

清洁效果测试要在覆盖率测试结果良好的基础上进行，因为覆盖率测试是清洗机能够进行全覆盖喷洒和自身清洁的基础性能检测，如果这一基本的性能都没有满足，也就谈不上对其进行清洁效果的测试。

3.2 分析所清洗器具接触物的特性，选择相似或相同的接触物

对需要清洗的器具接触物形成物质列表，分析其溶解性、活性、毒性和稳定性等理化指标，并根据实际情况选择代替的接触物来污染器具。

例如，某容器在生产中只接触了原液，原液的内毒素指标是非常低的，不需要清洗也能达到内毒素的标准，但是在实际生产中，由于该容器在使用完毕后并不是马上清洗，所以在存放过程中就会有内毒素产生。因此，在对其进行清洁效果测试前，除了要用原液来污染该容器外，还要用内毒素标准品污染容器，以确认

是否能够有效清除容器上的内毒素。

在进行清洁验证前，需要将被清洗物品按照使用要求、工艺要求等进行“污染”，以确保验证的全面性、有效性。

目前，常用的接触物选择方法：（1）对从生产遗留下来的物品直接进行验证清洗；（2）进行人工污染，然后进行挑战性清洗测试。

3.3 确立取样方法

3.3.1 取水样

通常是在清洗程序最后一步注射水漂洗的排水阶段，通过清洗机管道取样口收集终淋水水样，并进行送检检验。此时取样水为整个清洗程序的最终“产物”，能够代表整个清洗后关键参数的水平，如内毒素、电导率、pH值等。

3.3.2 擦拭取样

擦拭取样选取较难清洗的物品、较难的部位作为擦拭取样点，擦拭取样样本送检检验。

擦拭取样需要进行回收率试验，以验证取样过程的回收率和重现性。

3.4 确认检测项目并建立清洁标准

药厂可根据自身对清洁标准的要求确认所要考察的项目，一般由容器具的实际接触物及所用清洗剂来确定，通常的考察项目有细菌内毒素、TOC、电导率、pH值以及微生物限度等。

3.4.1 电导率和pH值

电导率和pH检测的主要作用：（1）衡量清洗剂（如NaOH或其他可电离的化学试剂）残留情况；（2）衡量一些盐溶液（如一些配置的缓冲液）的残留情况。一般参考药典中的水质标准，电导率值设定其上限值在3～5 μS/cm之间，pH