第九章化学治疗药
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病毒药物 。
广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效
体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现 艾滋病前期临床症状
氨甲酰基替换成脒 基、硫代氨甲酰基 等均保留抗病毒活 性，体内毒性降低
4
3 酸催化缩合
1
2
5
21
3
4
乙酰化
双（对硝基苯基）磷酸酯
4 3
21
氨解
1
5
2 1-（3,4,5-O-三乙
4 3 酰基-β-D- 呋喃核
糖基）-1,2,4-三氮
唑-3-甲酸酯
4
3
1-（3，4，5-O-三
2 1 乙酰基-β-D-呋喃核 糖基）-1，2，4-三
5
氮唑-3-甲酰胺
2
4
3
利巴韦林
3.齐多夫定 Zidovudine
O
酯 NH化2、、F醚H取N化代后后活活性性降保低持或消失，
ON HO
OO
HHNN
N
O
N3
齐多夫定
HO
HO O NN N
O
O
去羟肌苷
NH2
胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、 胞嘧啶(C)取代仍有活性N ，用尿嘧啶(U)
取 代无活性
HO
ON
O
糖的构型与药物产扎生西耐他受性滨的速率有关
取代Zi基do活vu性dFin>eN(AHZ2>TH)>N3，
吡唑呋喃菌素
间型霉素
焦土霉素
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒
活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构
❖ Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物
合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，
作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、
4-D三NA氮多唑聚酶核、苷流的感病衍毒生RN物A。聚合后酶来和经m R体N外A 鸟动苷物转实移酶验， 表从明而，引起其细中胞R内ib鸟av苷iri三n对磷酸呼的吸减道少，合损疱害病病毒毒R、NA流和感蛋病白 毒合、成甲，使肝病病毒毒复制、与腺传病播受毒抑等制多。X种-射R线NA晶和体衍DN射A也病表毒明， 均R有iba明vir显in的抑晶制体作构象用与，鸟是嘌呤一核种苷效非常果相良似好。的广谱抗
5′-磷酸酯、3′，5′-环磷 酸酯、2′，3′，5′-三乙酸 酯也有一定的抗病毒活 性
将1，2，4-三氮唑变成1， 2，3-三氮唑，或对三氮 唑环进行取代，抗病毒 活性均降低或丧失
5′
′
4′ 3′ 2′
核糖基进行取代修饰或 替换成其它糖基，抗病 毒活性降低或丧失
Ribavirin的合成
2，3，4，5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖
Antiviral Agents
能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。
因为病毒没有自己的代谢系统， 必须依靠宿主细胞进行复制。
某wenku.baidu.com病毒又极易变异。
三环胺类 核苷类 其它类
金刚烷胺 利巴韦林、阿昔洛韦 膦甲酸钠
硫、磺酰基取代形成醚键 或氧桥活性大为降O低
HN
ON HO
O
N3Didansine(ddI)
Zalcitabine(ddC)
2'、3'位去氧活性增加
NH2
NH
N
N
N
HO
ON
H2N N N HO
O
司坦夫定
S
拉米夫定
阿巴卡韦
Stanvudine(d4T)
Lamivudine(3TC)
Abacavir(ABC)
三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐
Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride
饱和的三环葵烷 金刚烷胺盐酸盐
刚性笼状结构
48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效
对称的三环状胺
-可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
又名叠氮胸苷 缩写AZT 商品名：克度；立妥威
3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶
HO
3′-Azido-3′-deoxythymidine
O HN ON O
N3
❖ 齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。 曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆 转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹 病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫 缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市。
O[
OP
O- ] 3 Na+
O
金刚烷胺类
❖ 金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒 颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。
NH2
H NH2
金刚烷胺 Amantadine
金刚烷乙胺 Rimantadine
Amantadine Hydrochloride
有效预防和治疗所有A型流感毒株。 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、 呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A 流感病毒也有抑制作用。
口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2为15～20hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的报道
Ribavirin 三氮唑核苷，病毒唑
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2， 4-三氮唑-3-羧酰胺
O
4
H2N
3N
2N N1 HO
O
1
OH OH
1-β-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
❖ 利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所 首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗 生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性 外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不 高或抗病毒谱很窄。
Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸 齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP 是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于 其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒 DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二 酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。 AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞 DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高 度选择性。
广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效
体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现 艾滋病前期临床症状
氨甲酰基替换成脒 基、硫代氨甲酰基 等均保留抗病毒活 性，体内毒性降低
4
3 酸催化缩合
1
2
5
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3
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乙酰化
双（对硝基苯基）磷酸酯
4 3
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氨解
1
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2 1-（3,4,5-O-三乙
4 3 酰基-β-D- 呋喃核
糖基）-1,2,4-三氮
唑-3-甲酸酯
4
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2 1 乙酰基-β-D-呋喃核 糖基）-1，2，4-三
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氮唑-3-甲酰胺
2
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利巴韦林
3.齐多夫定 Zidovudine
O
酯 NH化2、、F醚H取N化代后后活活性性降保低持或消失，
ON HO
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N
O
N3
齐多夫定
HO
HO O NN N
O
O
去羟肌苷
NH2
胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、 胞嘧啶(C)取代仍有活性N ，用尿嘧啶(U)
取 代无活性
HO
ON
O
糖的构型与药物产扎生西耐他受性滨的速率有关
取代Zi基do活vu性dFin>eN(AHZ2>TH)>N3，
吡唑呋喃菌素
间型霉素
焦土霉素
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒
活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构
❖ Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物
合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，
作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、
4-D三NA氮多唑聚酶核、苷流的感病衍毒生RN物A。聚合后酶来和经m R体N外A 鸟动苷物转实移酶验， 表从明而，引起其细中胞R内ib鸟av苷iri三n对磷酸呼的吸减道少，合损疱害病病毒毒R、NA流和感蛋病白 毒合、成甲，使肝病病毒毒复制、与腺传病播受毒抑等制多。X种-射R线NA晶和体衍DN射A也病表毒明， 均R有iba明vir显in的抑晶制体作构象用与，鸟是嘌呤一核种苷效非常果相良似好。的广谱抗
5′-磷酸酯、3′，5′-环磷 酸酯、2′，3′，5′-三乙酸 酯也有一定的抗病毒活 性
将1，2，4-三氮唑变成1， 2，3-三氮唑，或对三氮 唑环进行取代，抗病毒 活性均降低或丧失
5′
′
4′ 3′ 2′
核糖基进行取代修饰或 替换成其它糖基，抗病 毒活性降低或丧失
Ribavirin的合成
2，3，4，5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖
Antiviral Agents
能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。
因为病毒没有自己的代谢系统， 必须依靠宿主细胞进行复制。
某wenku.baidu.com病毒又极易变异。
三环胺类 核苷类 其它类
金刚烷胺 利巴韦林、阿昔洛韦 膦甲酸钠
硫、磺酰基取代形成醚键 或氧桥活性大为降O低
HN
ON HO
O
N3Didansine(ddI)
Zalcitabine(ddC)
2'、3'位去氧活性增加
NH2
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N
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O
司坦夫定
S
拉米夫定
阿巴卡韦
Stanvudine(d4T)
Lamivudine(3TC)
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三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐
Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride
饱和的三环葵烷 金刚烷胺盐酸盐
刚性笼状结构
48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效
对称的三环状胺
-可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
又名叠氮胸苷 缩写AZT 商品名：克度；立妥威
3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶
HO
3′-Azido-3′-deoxythymidine
O HN ON O
N3
❖ 齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。 曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆 转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹 病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫 缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市。
O[
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O- ] 3 Na+
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金刚烷胺类
❖ 金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒 颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。
NH2
H NH2
金刚烷胺 Amantadine
金刚烷乙胺 Rimantadine
Amantadine Hydrochloride
有效预防和治疗所有A型流感毒株。 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、 呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A 流感病毒也有抑制作用。
口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2为15～20hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的报道
Ribavirin 三氮唑核苷，病毒唑
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2， 4-三氮唑-3-羧酰胺
O
4
H2N
3N
2N N1 HO
O
1
OH OH
1-β-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
❖ 利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所 首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗 生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性 外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不 高或抗病毒谱很窄。
Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸 齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP 是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于 其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒 DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二 酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。 AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞 DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高 度选择性。