盐酸头孢他美酯体内和体外抗菌作用研究

盐酸头孢他美酯体内和体外抗菌作用研究

目的评价盐酸头孢他美对临床常见致病菌的体外和体内抗菌作用。方法采用试管二倍稀释法测定最低抑菌浓度（MIC），同时与对照药头孢克洛进行对比。结果头孢他美对革兰氏阳性菌如乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌有较强的抗茵活性，MIC50均为0.25μg/mL；对革兰阴性菌如淋球菌、肺炎克雷伯杆菌、痢疾杆菌、流感嗜血杆菌也有较强的抗菌活性，MIC50 分别为0.25、0.5、0.5 和0.5μg/mL。头孢他美酯口服给药对金葡菌、大肠埃希菌感染小鼠有明显的保护作用，其ED50分别为24.6 和9.3mg/kg，头孢他美酯对金葡菌的抗菌活性弱于头孢克洛，但对大肠埃希菌的抗菌活性强于头孢克洛。结论头孢他美和头孢他美酯对临床常见致病菌有良好的抗菌作用。

标签：头孢他美酯；抗菌活性；体内；体外

头孢他美酯为半合成的第三代口服头孢菌素类抗生素，由罗氏公司开发（Ro 15-8075），日本武田制药公司研制并在1987年开始在日本组织全国规模的研究，本品于1992年首次在墨西哥上市，商品名为Globocef。头孢他美酯口服后经肠壁酯酶作用水解成为有抗菌活性的头孢他美，其抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阴性（G-）菌和（G+）菌均有较强的抗菌作用[1]。虽然头孢他美和头孢他美酯的体内和体外抗菌作用已有报道[2-4]，但由于广泛的临

床应用，细菌对药物的敏感性有何变化尚不知道，因此，笔者将近2年的临床分离菌进行测试，并以头孢克洛为对照药，研究其对常见致病菌体内体外的抗菌活性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 药物头孢他美酯，批号120501；头孢他美，批号120805；头孢克洛，批号120608，均由长沙市华美精细化工医药研究所提供提供。

1.1.2 动物NIH小鼠，体重l8～22g，由湖南中

1.1.3 实验菌株201株临床分离菌，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌14株，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌15株，乙型溶血性链球菌13株，肺炎链球菌14株，粪链球菌12株，肠球菌11株，淋球菌12株，流感嗜血杆菌13株，肺炎克雷白杆菌16株，大肠埃希菌15株，铜绿假单胞菌13株，弗劳地枸橼酸杆菌12株，奇异变形杆菌10株，痢疾杆菌10株、产气杆菌12株，脆弱类杆菌9株。

1.1.4 培养基流感嗜血杆菌、链球菌、淋球菌接种于血清肉汤培养基，其他菌接种于M-H培养基。

1.2 实验方法

1.2.1 最低抑菌浓度（MIC）测定采用试管二倍稀释法，细菌浓度为5×105cfu/mL。各菌种接种于相适应的液体培养基中培养，37℃（链球菌、流感嗜血杆菌、淋球菌置于5%二氧化碳培养箱中）培养24h观察结果。

1.2.2 体内抗菌实验将小鼠随机分为空白对照组、感染对照组、头孢他美酯和头孢克洛不同剂量组，每组10只，雌雄各半，除空白对照组腹腔注射0.9%氯化钠注射液外，所有动物均腹腔注射金葡菌或大肠埃希菌菌液1mL（72h内引起100%小鼠死亡的最小致死剂量），小鼠在接种菌液后1h和6h分别灌胃给药，空白及感染对照组灌胃给予0.5%羧

1.3 统计学分析

用点斜法计算ED50[5]，用两组t检验对各药ED50进行比较。

2 结果

2.1 MIC

头孢他美对耐甲氧西林金葡菌的MIC50为32μg/mL；对甲氧西林敏感的金葡菌的MIC50为8μg/mL；对肺炎球菌、乙型溶血性链球菌的MIC50均为0.25μg/mL；对肠球菌的MIC50为1μg/mL；对粪链球菌的MIC50为32μg/mL；对淋球菌的MIC50为0.25μg/mL；对流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌和痢疾杆菌的MIC50均为0.5μg/mL；对大肠杆菌、产气杆菌和变形杆菌的MIC50均为1μg/mL；对弗劳地枸橼酸杆菌的MIC50为4μg/mL；对铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌的MIC50分别为32和64μg/mL。结果见表1。

2.2 对全身感染小鼠的治疗作用

头孢他美酯灌胃给药对金葡菌、大肠埃希菌感染小鼠有明显的保护作用，其ED50分别为24.6及9.3mg/kg，头孢克洛ED50分别为10.7和17.4mg/kg，两者比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明头孢他美酯对金葡菌的抗菌活性弱于头孢克洛，但对大肠埃希菌的抗菌活性强于头孢克洛。结果见表2、3。

3 讨论

头孢他美酯抑制细菌细胞壁合成过程中黏肽链的交叉连结，使细菌不能形成完整的细胞壁，从而发挥抗菌作用。本品对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。头孢他美酯本身没有或仅有较弱的抗菌活性，但口服后在胃肠道经非特异性酯酶作用发生水解，生成有抗菌活性的游离酸-头孢他美。由于头孢他美酯本身没有或仅有较弱的抗菌活性，故本研究以头孢他美进行体外抗菌实验，以头孢他美酯进行体内抗菌实验。本研究表明：头孢他美对肺炎链球菌等革兰阳性菌；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌属、淋病奈瑟氏球菌等革兰阴性菌都有很强的抗菌

活性，而头孢他美酯对大肠埃希菌的抗菌活性强于金葡菌，与文献[6]报道基本一致。本品口服360mg后3～4h，血药浓度达峰值（4.1±0.7）mg·L，分布容积为0.29L·kg，约22%头孢他美与血清蛋白结合，90%以头孢他美形式随尿液排出，清除半衰期为2～3h。年龄、肾脏及肝脏疾病对盐酸头孢他美酯的生物利用度无影响。抗酸剂（镁、铝、氢氧化物等）或雷尼替丁不改变本品生物利用度[7]。头孢他美酯抗菌谱广，抗菌作用强，国内外临床用于治疗呼吸道、泌尿生殖道、中耳炎、腹泻等细菌感染性疾病均获得了比较好的疗效[1，7-11]，而且不良反应轻微。本研究表明，上述细菌对盐酸头孢他美酯的敏感性没有发生明显的变化，尽管如此，临床医生还是要严格按照用药指证给药，尽可能减少耐药菌的产生。

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