吗替麦考酚酯血药浓度监测培训课件
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血液药浓度测定和临床意义ppt课件
米酮、乙玻琥胺、酰胺咪嗪
4、抗躁狂症药 锂盐（碳酸锂）
5、抗抑郁药 阿米替林、去甲丙阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪
6、抗哮喘药 氨菜碱、茶碱
7、免疫抑制剂 环孢霉素A
8、抗肿瘤药 甲氨喋呤、他可莫司
9、抗生素
庆大霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、卡那
霉素、氯霉素、万古霉素、去甲万古霉素、磺胺
10、解热镇痛药 醋胺酚、非那西汀、阿斯匹林、水扬酸钠 14
只用于地高率等少数药物的分析。70年代中期，酶联
免疫法（EIA），使TDM实现了自动化分析。荧光偏振
免疫（FPIA）法是美国Abbot公司的专利，大大提高了
TDM的实用价值。 80年代用高效液相色谱法（HPLC）
测定血药浓度。近年来液质联用（HPLC-MS）技术为体
内药物检测提供了更加敏感、特异、高效的浓度测定
方法。目前，进行TDM最常用的仪器为TDX（美国雅培
公司产品，属FPIA法）和HPLC。
7
2.2.2 TDM药物的发展方向：能被监测的药 物种类逐渐增多。除了早期测定的抗癫药物 （8种）、心血管药、抗生素等药物外，新近 增加了抗展TDM工作。在肝、肾、心、肺、骨髓移植 迅速发展的今天，免疫抑制药物必须进行TDM。 外科医生也涉入了该领域。TDM最新进展遗传 药理学，使TDM又走上了一个新的台阶。根据 患者的基因分型来制定个体患者的用药剂量， 进一步提高疗效。
22
6.8 促进学科发展 TDM的有效开展，提高整体医疗水平，
同时促进交叉学科的发展。
23
7 TDM需强调的问题
7.1 TDM的局限性 TDM只适应血药浓度相一 致的药物;本身安全范围大，不易产生毒性反 应的无需测定。 7.2 测定值应保证准确，正确掌握采血时间。 7.3 做好相关资料记录，制定科学规范的工 作程序。
吗替麦考酚酯(骁悉)在肾脏疾病中的应用课件
TM Chan. J AmCShoacnNTepMh,roelt1a6l:，1027060-410A8S4,N2005
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
香港扩展试验----结果
完全缓解 部分缓解 感染 需住院感染 累积复发率
Chan TM, et al，2004 ASN
美国多中心、随机、开放对照试验 MMF与IVCY对重症LN诱导治疗多中心对照研究
多中心，随机，开放，对照 活动性狼疮肾炎 (WHO Class III, IV, orV)
– 美国12个州，19个肾脏病中心，患者140例，平行对照 – 1999年12月至2003年10月 目的: 比较MMF和CTX在重症活动性LN诱导治疗中的有效性和安全性 MMF组：1.0/天起始，加至3.0/天, N=71 IVCY组： 0.5~1.0/月/m2 , N=69 如12周时未达到30％改善，交叉至另一组 24周随访
循证医学资料
❖ 骁悉治疗狼疮性肾炎 ❖ 骁悉治疗原发性系统性血管炎 ❖ 骁悉治疗肾病综合征 ❖ 骁悉治疗IgA肾病
5
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狼疮性肾炎治疗原则
诱导缓解治疗
维持缓解治疗
治疗 目标
6
尽快控制炎症 争取完全缓解
长期保护肾功能 减少复发
8
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MMF vs. 环磷酰胺 用于 IV LN的对照研究
Chan et al, NEJM 2000; 343:1156-1162 42 例病人治疗 12 月 口服环磷酰胺 (CYC) vs. MMF 结论: MMF 的有效性和毒性与CYC相当
吗替麦考酚酯
每次0.5～1.5g，每天2次，单用或与糖皮质激素合用。
1、与其他免疫抑制药联合应用时，增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险，免疫系统过度 抑制也可能增加被感染的机会。
2、阿昔洛韦、更昔洛韦与本药合用，MPA的血药浓度没有显著改变；而肾功损害的患者在合用时，阿昔洛韦 或更昔洛韦浓度升高。
药典信息
基本信息 性状
鉴别 检查
含量测定 类别
贮藏 制剂
本品为(E)-6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5基)-4-甲基-4-己烯酸 2-(吗啉4-基)乙酯，按干燥品计算，含吗替麦考酚酯（C23H31NO7）应为98.0%~102.0%。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。 本品在二氯甲烷中极易溶解，在乙腈、乙酸乙酯和0.1mol/L盐酸溶液中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶， 在水中不溶。 熔点 本品的熔点（通则0612）为93~99℃，熔距应在3℃以内。
霉酚酸吗啉乙酯是霉酚酸的2-吗啉基乙酯化产物。MMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而 在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸（MPAG）。MPA的平均相对生物利用度为94%，口服后cmax为1h，12h内 MPA的血浆浓度低于2.5μg/mL。半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结 合。MPA主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少量从粪便中排出。
1、取本品适量，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1mL中约含25µg的溶液，照紫外-可见分光光度法 （通则 0401）测定，在250nm与304nm波长处有最大吸收。
2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1241图）一致。
肾移植患者吗替麦考酚酯血药浓度监测
肾移植患者吗替麦考酚酯血药浓度监测彭明丽;赵冠人;申健【摘要】Objective: To investigate the clinical necessity of therapeutic drug monitoring (TDM) of mycophenolate mofetil. Methods:The peak and trough concentrations of mycophenolic acid in plasma were determined by high performance liquid chromatography (HPLC). Plasma concentrations of mycophenolic acid in 83 cases of renal transplant recipients collected from October to December in 2012 were analyzed. Results: The valley concentrations of mycophenolic acid in 46 patients were within the range from 0.34μg·mL-1 to 3.99μg·mL-1. The peak concentrations of mycophenolic acid in 37 cases were within the range from 0.91μg·mL-1 to12.78μg·mL-1. The concentrations of mycophenolic acid varied greatly witha ifxed-dosage. Conclusion:There is a deifnite clinical value for therapeutic drug monitoring of mycophenolate mofetil.%目的：探讨对吗替麦考酚酯进行治疗药物监测的临床必要性。
吗替麦考酚酯血药浓度监测ppt课件
血浓度监测临床意义
近期研究：
Apomygre FDCC Opticell Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显 示与CsA合用时MPA C0≥1.3 mg·L-1（HPLC） 才能保证其AUC0-12>30 mg·h/L，但此时大约 有33％的患者AUC0-12>60mg·h/L，表明MPA的 C0与AUC0-12之间的相关性较差。
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Opticell Study
结论： • 在肾移植患者免疫抑制维持方案中，采用浓度控 制MMF联合低剂量CNI，在治疗失败方面并不比 固定剂量的MMF治疗方案效果差。 • 在低剂量CNI治疗时采用浓度控制MMF给药，较 少发生排斥反应、肾功能更好、副作用更少。 局限性： • 试验允许各种CNI，以及各种诱导方案，异质性 高。 • CC组未能完全达到血浓度调整目标。
•吗替麦考酚酯血药 浓度监测
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1、吗替麦考酚酯简介
2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义
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免疫抑制药物
• • • • • 环孢素80年代初上市。 他克莫司90年代初上市。 吗替麦考酚酯90年代初上市。 西罗莫司90年代末上市 依维莫司2004年上市
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• 目的：评价吗替麦考酚酸血药浓度正常值是否具 有临床意义 • 100例患者的5年随访研究。 • MMF剂量根据临床经验或临床症状调整 • 对主诊医师隐藏血浓度监测结果 • 同时进行文献研究，对既往临床试验的数据进行 总结。
近期研究：
Apomygre FDCC Opticell Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显 示与CsA合用时MPA C0≥1.3 mg·L-1（HPLC） 才能保证其AUC0-12>30 mg·h/L，但此时大约 有33％的患者AUC0-12>60mg·h/L，表明MPA的 C0与AUC0-12之间的相关性较差。
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Opticell Study
结论： • 在肾移植患者免疫抑制维持方案中，采用浓度控 制MMF联合低剂量CNI，在治疗失败方面并不比 固定剂量的MMF治疗方案效果差。 • 在低剂量CNI治疗时采用浓度控制MMF给药，较 少发生排斥反应、肾功能更好、副作用更少。 局限性： • 试验允许各种CNI，以及各种诱导方案，异质性 高。 • CC组未能完全达到血浓度调整目标。
•吗替麦考酚酯血药 浓度监测
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1、吗替麦考酚酯简介
2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义
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免疫抑制药物
• • • • • 环孢素80年代初上市。 他克莫司90年代初上市。 吗替麦考酚酯90年代初上市。 西罗莫司90年代末上市 依维莫司2004年上市
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• 目的：评价吗替麦考酚酸血药浓度正常值是否具 有临床意义 • 100例患者的5年随访研究。 • MMF剂量根据临床经验或临床症状调整 • 对主诊医师隐藏血浓度监测结果 • 同时进行文献研究，对既往临床试验的数据进行 总结。
吗替麦考酚酯胶囊含量和有关物质的测定
酚等 ５组分的含量 ［］ 分析化学 ．０ １ ３ （ ） １８ Ｊ． ２ ０ ， １ １ ：２ ．
［ 国家药典委员会编 ． ４ ］ 中华人 民共和国药典 ２ ０ 年版二部 ［】 北 ０５ Ｓ．
京： 化学工业出版社． ０ ５ 附录 ２ ２０， ２—２ ． ３
好 。 明 本方 法 耐 用 性 好 。 说 ３ 讨论
本 品 中有 可 能 带 有 的 对 氨 基 酚 对 人 体 有 害 ， 求 不 得 超 过 对 要 乙酰 氨 基 酚 标 示 量 的 ０ １ 而 含 其 他 杂 质 总 和 不 得 超 过 对 ． ％，
乙酰 氨 基 酚 标 示 量 的 １ 因 此 制 定 一 个 有 效 测 定 杂 质 的 方 ％，
２ ４ ３ 稳 定 性 试 验 ： 同 一 份 配制 好 的 对 乙 酰氨 基 酚 缓 释 干 ．． 取
３ ４ 在专属性试验 中表 明。 、 高温、 湿、 ． 酸 碱、 高 氧化 、 光照等
破坏 对 对 乙酰 氨基 酚 缓 释 干 混 悬 荆 影 响 大 ， 应 注 意 本 品 的 故 储藏 条 件 和 使 用 的 期 限 。 ３ ５ 实验 结 果 表 明 ， 方 法 能 较 好 地 测 定 对 乙酰 氨 基酚 缓 释 ． 本 干混 悬 剂 的 对 氨基 酚 及 有 关 物 质 ， 属 性 强 ， 敏 度 高 。 果 专 灵 结
法很重要。
２１ ０ ０年
第２ ２卷 第 ２期
３ ２ 本 文 中 的 测 定 方 法 采 用 对 氨 基 酚 溶 液 的最 大 吸 收 波 长 ． ２ ５ ｍ 为 检测 波 长 。 有 效 测 定 已 产 生 的 杂 质 。 按 所 选 定 的 ７ｎ 可 色 谱 条 件 测 定 。 氨 基 酚 及 其 有 关 物 质 与 主 成 分 相 互 间 均 有 对
吗替麦考酚酯血药浓度监测47页PPT
拉
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
吗替麦考酚酯血药浓度监测
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
60、生活的道路一旦选定，就要勇敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 愈发觉 自己的 无知。 ——笛 卡儿
吗替麦考酚酯血药浓度监测
26、机遇对于有准备的头脑有特别的 亲和力 。 27、自信是人格的核心。
28、目标的坚定是性格中最必要的力 量泉源 之一， 也是成 功的利 器之一 。没有 它，天 才也会 在矛盾 无定的 迷径中 ，徒劳 无功。- -查士 德斐尔 爵士。 29、困难就是机遇。--温斯顿．丘吉 尔。 30、我奋斗，所以我快乐。--格林斯 潘。
吗替麦考酚酯
给药1-3年 给药 年。
维持期三组用药剂量
结果1
患者存活率K-M评估： 在维持期，有5例患者死亡（4例环磷酰胺组，1例吗替麦考酚酯组）。
结果2
无事件存活K-M评估：以死亡或慢性肾衰为复合终点的72个月的无事件存 活率，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组高于环磷酰胺组（P值分别为0.05和 0.009）。
Goldblum, R., 1993. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil. Clin. Exp. Rheumatol. 11, S117–119,Suppl...
Rheumatoid Arthritis
A randomized, double blind doubleblind trial in RA patients comparing 1 g bid and 2g bid. Marked efficacy was seen by week 4, with a peak effect around weeks 8 to 12, which was sustained to week 36. The authors concluded that MMF 1g bid is as effective as 2g bid, and the lower dose has fewer gastrointestinal side effects.
治疗3 个月 治疗 3 治疗6 治疗 6 个月
27例患者均存活，存活率为100％。
结论
吗替麦考酚酯对SLE具有独特的疗 效和良好的安全性，特别适用于难治性 和不耐受传统细胞毒药物的狼疮性肾炎 。
霉酚酸酯治疗重症系统性红斑狼疮 的临床研究
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肾移植存活率
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯简介
药理作用： • 在体内转化为吗替麦考酚酸。
• 主要作用为抑制T、B细胞分化、增殖
• 可减少急性排斥发生率；逆转难治性急 性排斥反应；对慢性排斥反应亦有效。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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• 回顾性队列研究发现，MMF致PML的发病风险 为14.4/100000人年，对照组发病风险为0（ P=0.11)。虽然研究结果不具有统计学意义， 但仍有继续评估的必要。
• 修改后的说明书在“警告-感染-PML”部分增 加了以下警示：“已有患者使用骁悉后发生 PML的报告，一些患者死亡。临床观察到的主 要症状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱、认知 障碍和共济失调。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义
近期研究：
Apomygre FDCC Opticell Current target ranges of mycophenolic acid
exposure and drug-related adverse events
•吗替麦考酚酯血药浓度监 测
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免疫抑制药物
• 环孢素80年代初上市。 • 他克莫司90年代初上市。 • 吗替麦考酚酯90年代初上市。 • 西罗莫司90年代末上市 • 依维莫司2004年上市
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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免疫抑制方案的变迁
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• 该药的妊娠类别从C类改为D类。在黑框警告部 分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施 ，医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可 能增加流产和先天畸形的风险”。
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吗替麦考酚酯-PML
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吗替麦考酚酯-PML
吗替麦考酚酯药代动力学特点
• 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA ），发挥药理作用。
• MPA血浆蛋白结合率约为99% • MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝
药酶。 • 半衰期约为18小时。 • 具有典型的肝肠循环，对于大部分人群
产生血药浓度双峰。 • 生物利用度变异大
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 23例患者中，血白蛋白下降者14例，占 60.86%
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯-致畸性
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吗替麦考酚酯-致畸性
• 24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗 期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（ 45%）， 其余18次产下婴儿并成活。在这18名 婴 儿 中 ， 有 4 人 出 现 了 结 构 畸 形 （ structural malformation）（22%）。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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Apomygre Study
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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Apomygre Study
目的：评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安 全性的影响.
法国，11个移植中心参与.前瞻性RCT.试验周期12 个月。
137例尸肾移植术后患者 分为标准剂量组（FD）与浓度控制组（CC） 治疗方案为：巴利昔单抗、CsA+MMF+激素 AUC以3点取血，bayesian法推算 MMF AUC调整目标为40mg·h/L 监测点为：d7,d14,m1,m3,m6 治疗失败定义为：死亡、移植物丧失、急性
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吗替麦考酚酯简介
注意事项： • 服用本药患皮肤癌风险增加，应采用防
晒措施； • 服用本药影响疫苗效果，且应避免接种
减毒活疫苗； • 消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度 • 服药期间应定期监测血常规。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯简介
适应症： • 预防肾移植或肝移植的排斥反应（说明
书） • 难治性肾病综合征 • 狼疮性肾炎 • 其他免疫系统疾病
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吗替麦考酚酯简介
安全性： • 胃肠道反应：恶心、腹泻 • 骨髓抑制、白细胞减少 • 肿瘤、机会感染增加 • 其他：致畸性、进行性多灶性白质脑病 • 无肝肾毒性
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影响本药药代动力学变异的因素
• 血白蛋白水平 • 肾功能 • 肝功能 • 合用免疫抑制药物及其他药物 • UGT基因多态性
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 测定方法为HPLC法或EMIT法，其中 EMIT法特异性差，有较大的正偏差。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显 示与CsA合用时MPA C0≥1.3 mg·L-1（HPLC） 才能保证其AUC0-12>30 mg·h/L，但此时大约 有33％的患者AUC0-12>60mg·h/L，表明MPA的 C0与AUC0-12之间的相关性较差。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯-白细胞减少
•吗替麦考酚酯血药浓度监测
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吗替麦考酚酯-白细胞减少
• 331例肾移植术后患者，白细胞减少发 生率为6.94%(23例)；
• 有1例患者白细胞下降为0.11*109/L；
• 全部患者经MMF减量或撤除后，白细胞 计数恢复；
• MPA游离血浓度一般采用HPLC/MS法 测定。
•吗替麦考酚酯血药浓度监测Βιβλιοθήκη •无忧PP•T18整理发布
吗替麦考酚酯血药浓度监测
• 1999年，荷兰和比利时开展了一项7个中心参 与多中心临床试验。150名肾移植受者分为3 组，MPA AUC分别控制为：16.2、32.2和 60.6mg h/L。低、中、高三组急性排斥反应 的发生率分别为25.5%、14.9%和11.5%（低剂 量组比中高剂量组，P=0.043）。由此，建议 将MPA的有效治疗范围定为 AUC0-12 30~60mg·h/L。