抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展-李朋梅
抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。
然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。
治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。
本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。
二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。
这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。
三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。
2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。
3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。
4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。
四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。
然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。
随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。
五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。
同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。
抗真菌药物的研究进展
４ｈ ３ｈ ； ０ 和 ５ ｔ 与两 性霉 素 Ｂ对照 研究证 实 ， 两 药的有效率相等 。 当曲霉病急性发作时 ， 但 还需 先用 两性霉 素 Ｂ 然后改用伊曲康唑维持 治疗 ， ， 非急性曲霉病 可开始 即用伊 曲康唑。它为不危 及生命 的组织 胞浆 菌病 和芽生 菌病等 的首选 药， 对轻、 中度 的组织胞浆菌病可作为长期 支持 疗法的辅助 治疗 。对 中性粒细胞缺乏患者曲霉 病的预防和治疗有效 ， 可用于艾滋病 患者 隐球 菌病的初治 和长期维持治疗 。伊曲康唑不 良反 应明显较酮 康唑低 ， 易耐受 ， 良反应 为厌 患者 不 食、 恶心 、 痛 、 腹 便秘 等消化道反 应和头 痛 、 头 晕、 瘙痒等 。长 期治疗 的患者 中有 ７ ％发生 血 ０ 清转酶升高 ， 停药后 多能恢复 。 但 ２ ． ２伏立康唑具有广谱抗真菌活性 ，其作 用机理是通过 抑制真菌细胞 色素 Ｐ ５ ４ ０介导 的 １ａ固醇去 甲基 作用 ，阻断麦角 固醇 生物合 成 ４ 这一关键步骤发挥药效 。其抗菌 活性 １ ０～５０ ０ 倍 于氟康唑 ， 所有 曲霉 、 对 隐球 菌、 念珠菌属包 括对 氟康唑 耐药的克柔念珠菌和光滑念珠 菌均 有杀菌活ｌ 。对皮炎 芽生菌 、 眭 粗球孢子菌、 巴西 副球孢子菌及 荚膜组织胞浆菌亦 具抗菌活性 。 体外 试验还 观察到对 临床标本中分离出的包括 顶孢霉 、 链格孢 菌属 、 双极 霉属 、 荚膜组织胞 浆 菌 ，其 中大 部 分 菌 株 在 伏立 康 唑 血 浓 度 为 ０５ ２ ｇ １ ０ ～ ¨ ／ 时即可被抑制。它对 耐氟康 唑的 ｍ 念珠 菌感染 和艾滋病 患者和急性曲霉感染的免 疫功能低下 的患者均有很好 的疗效 。口服后伏 立康 唑吸收 良好迅速 ，约 １ ｈ血药浓度 达到 —２ 高峰 ， 伏立康唑表现 为非线性的药代动力学 。 应 用 伏立 康 唑 负 荷剂 量 （ｍｇ ｇ ｉｂｄ或 口服 ６ ／ ｖ ｉ ｋ ， ４０ ｇＱ ２ ０ ｍ １ ｈ初试 ２次）在用药后 ｄ 就达 到接 ｌ 近稳态血药浓度 。伏立康唑在组织中的浓度高 于血浓度 ， 高于所有敏感菌 的 ＭＩ（０ Ｏ ｇｍ ） Ｃ １Ｏ ｎ ／１ 。 主要 在肝内代谢后 被清除 ，从尿 中排 除 ＜ ％。 ２ 临床治疗适应 于治疗 曲霉感染 、对氟康唑耐药 的严 重侵袭性念珠菌感染 ，包括克柔念珠菌感 染 ；治疗足分支霉属 和链孢霉属导致的严重真 菌感染 ；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命
药代-药效学建模分析金黄色葡萄球菌在不同喹诺酮类抗菌药物浓度
. 70 .
药代-药效学建模分析金黄色葡萄球菌在不同喹诺酮类抗菌药物浓度生长曲线本文是利用建 模理论，用数学模型拟合西他沙星、莫西沙星、左 氧氟沙星对金葡菌的体外杀菌曲线，求得关键的药 效动力学参数，以及与喹诺酮类药物临床效果最相 关的PK/PD指数、PK/PD靶值，以反映药物作用的情 况，所获得的结果与已有的数据进行比较，探索体 外PK/PD研究的价值。 1 材料和方法 1.1 抗菌药物和培养基
西他沙星：批号：080813，效价：92.9%，提 供单位：天津汉康医药生物技术有限公司；莫西沙 星：批号：091202，效价：95.7%，提供单位：杭 州样样康生物技术有限公司；左氧氟沙星：批号： K-Y-L-H-M20090701，效价：86.4%，提供单位：浙 江普洛康裕制药有限公司。MH培养基，培养条件为 35℃，孵育16~20h。 1.2 实验菌株
Wei Min-ji, Li Yun and Lü Yuan
(Institute of Clinical Pharmacology, First Hospital, Peking University, Beijing 100191)
Abstract Objective To fit the growth curves of Staphylococcus aureus under different folds of minimum inhibitory concentration (MIC) values of quinolones and obtain pivotal pharmacodynamic parameters to support the pharmacokinetic-pharmacodynamic(PK/PD) studies on quinolones. Methods Growth curves of Staphylococcus aureus under concentrations of three different quinolones-sitafloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin, were obtained under standard procedures. A pharmacokinetic-pharmacodynamic model using nonlinear mixed-effect estimation (NLME) was constructed to fit the curves. Results The pharmacokinetic-pharmacodynamic model was successfully used in the fitting of growth curves of Staphylococcus aureus under different quinolone concentrations. Pivotal pharmacokinetic-pharmacodynamic parameters such as PK/PD index and PK/PD target were obtained. Conclusion The constructed mathematical model could be used for the curve fitting, the obtained PK/PD target were comparable to the results reported in literatures using other methods.
抗真菌药物的临床应用进展
- FC单独用于患侵入性曲霉病的嗜中性白血球减少症小鼠 模型的试验表明 ,剂量为 50～800mg / ( kg·d)的 52FC在给 药间隔时间分别为 6, 12 和 24h时的小鼠存活率为 40% ～
314 - 315. [ 4 ] BellmannR, EggerP, GritschW , etal. Amphoteriein B lip id formula2
tions in critically illpatients on continuous veno - venous haemofi tration [ J ]. Jantim icrobChemother, 2003, 51 ( 5) : 671 - 681. [ 5 ] Krcmery V , Barnes AJ. Non - albicans Candida spp. causing fun2 gaem ia: pathogenicity and antifungal resistance [ J ]. J Hosp In2 fect, 2002, 50 ( 4) : 243 - 260. [ 6 ] 熊建琼 ,邓朝霞 ,张雷. 伊曲康唑在多器官功能障碍综合征患 者侵袭性真菌感染中的应用 [ J ]. 第三军医大学学报 , 2006, 28 ( 11) : 1260 - 1261. [ 7 ] Sabo JA , Abdel - Rahman SM. Voriconazole : A new triazole an2
临床药学中的抗真菌药物的研究进展
临床药学中的抗真菌药物的研究进展随着真菌感染在临床上的增加，抗真菌药物的研究成为医药界的热点。
本文将讨论临床药学中关于抗真菌药物的研究进展。
一、背景介绍真菌感染是一种常见而严重的医疗问题，常见的真菌感染包括念珠菌属和曲霉菌属等。
由于抗生素的广泛使用和人群免疫力下降，真菌感染的患者数量逐年增加，因此抗真菌药物的研究具有重要意义。
二、目前已有的抗真菌药物目前，在临床上已经应用的抗真菌药物主要包括聚酮类药物、三唑类药物和氟康唑等。
这些药物对于一些真菌感染具有较好的疗效，但是也存在一些局限性，比如耐药性的出现和副作用的发生等。
三、新型抗真菌药物的研究进展为了解决目前抗真菌药物的局限性，研究人员不断探索新型抗真菌药物的研发。
以下是几种近年来研究进展较为显著的新型抗真菌药物：1. 对聚酮类药物的改进聚酮类药物是目前用于治疗真菌感染的一类重要药物，但由于其副作用和耐药性的问题，研究人员开始尝试对其进行改进。
例如，改良后的聚酮类药物具有更好的生物利用度和较低的毒性，对于一些耐药菌株也表现出较好的疗效。
2. 新型三唑类药物的研发三唑类药物是另一类被广泛应用于抗真菌治疗的药物。
研究人员不断改良三唑类药物的结构，以提高其抗真菌活性和选择性，同时减少毒副作用的发生。
一些新型三唑类药物已经显示出对多种耐药真菌具有较好的抑制效果。
3. 靶向性抗真菌药物的研究近年来，靶向性抗真菌药物的研究也取得了一定的突破。
通过研发针对真菌细胞壁合成以及真菌细胞膜的抗真菌药物，可以增加药物对真菌的靶向性，减少对宿主细胞的毒副作用。
四、药物联用疗法的研究进展药物联用疗法是目前临床上治疗真菌感染的一种重要策略。
研究人员通过不同药物的联用，可以增加治疗的疗效，减少耐药性的产生。
已经有研究显示，聚酮类药物与三唑类药物的联合使用可以显著提高真菌感染的治疗效果。
五、个体化治疗的前景展望随着基因组学和蛋白组学等技术的发展，个体化治疗逐渐成为临床药学研究的热点。
常用抗真菌药物治疗药物监测研究进展
常用抗真菌药物治疗药物监测研究进展
卜一珊
【期刊名称】《实用器官移植电子杂志》
【年(卷),期】2023(11)1
【摘要】治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是通过特定的测定方法,监测药物在血浆/全血中的浓度,以确定给药间隔和给药剂量,从而优化个体化给药方案的临床实践[1-3]。
TDM的核心是在适当的时间精确测量相关生物基质中的特定药物浓度,继而对测定的浓度进行解释,以调整给药方案,完成反馈循环。
【总页数】5页(P51-55)
【作者】卜一珊
【作者单位】天津市第一中心医院药学部
【正文语种】中文
【中图分类】TN9
【相关文献】
1.抗真菌药物治疗的药物监测注意事项有哪些
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3.部分新型外用唑类抗真菌药物治疗浅部真菌病的研究进展
4.白念珠菌对临床常用抗真菌药物耐药机制研究进展
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药理学抗真菌药物研究进展
• 2．作用于鞘脂 真菌鞘脂的合成中，某些 酶是特有的，如鲁司米星等能抑制肌醇磷 酰神经酰胺（IPC）合成酶，造成神经酰胺 积累，导致质膜和微管结构破坏。
• （三）抑制真菌蛋白质合成 • 1．粪壳菌素类 稳定真菌的非核糖体蛋白
延长因子-核糖体复合物，阻断移位，抑制 蛋白质合成。
• 2．Cispentacin类 通过主动转运，在真菌 细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同 时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰 蛋白质合成。
药理学抗真菌药物研究进展 最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。 （二）作用于真菌细胞膜
病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺 渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。
（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。 细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。 该类药物通过非竞争性抑制β(1,3)-D-葡聚糖合成，损坏真菌细胞壁，对于念珠菌属以及曲霉菌属均有效，临床上显示了广谱、低毒、 高效的特性，主要缺点是分子质量大，口服生物利用度低，对新型隐球菌活性低。
药理学抗真菌药物研究进展
（优选）药理学抗真菌药物研 究进展
2. 全身真菌感染: 由白色念珠菌、新型隐球 菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组 织，可危及生命，治疗药物主要为两性 霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；
3. 局部真菌感染: 由念珠菌引起，主要侵犯 口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性 肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑 类药物。
类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是： • ① 穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变； • ② 细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与
美罗培南的药动学药效学研究及治疗药物监测研究进展
•综述！美罗培南的药动学/药效学研究及治疗药物监测研究进展°连雯雯"，陈文倩$，阎祁，周围",李朋梅佑,张相林1#"（1•中曰友好医院药学部，北京100029；2•国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022）中图分类号R978.1文献标志码A文章编号1672-2124(2021)01-0121-05DOI10.14009/j.1672-2124.2021.01.030摘要美罗培南为第2代碳青霉烯类抗菌药物，具有广谱、强效的抗菌活性，是临床上严重感染的一线治疗用药％美罗培南的消除半衰期短（约为1h），在多种组织及体液中有大量的分布，经肾脏排泄，因此，当患者的表观分布容积或者肾功能有显著变化时，会对美罗培南的药动学参数产生显著的影响％美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，需要其血药浓度高于致病菌的最小抑菌浓度并维持一定时间，以发挥杀菌作用％目前已建立多种方法用于美罗培南的血药浓度测定，对临床上严重感染或者伴随肾功能损伤、肾脏替代治疗的患者进行血药浓度监测，结合致病菌的敏感性,制定并修改给药方案，以达到较高的临床治愈率，同时减少细菌耐药的发生％关键词美罗培南'抗感染治疗'药动学'药效学'治疗药物监测Progress of Pharmacokinetics/Pharmacodynamics Research and Therapeutic Drug Monitoring of Meropenem ALIAN Wenwen1,CHEN Wenqian1,YAN Yu1,ZHOU Wei2,LI Pengmei1,ZHANG Xianglin1(1.Dept,of Pharmacy,China-Japan Friendship Hospitai,Beijing100029,China； 2.Center for DrugEvaluation,Nationai Medicai Products Administration,Beijing100022,China)ABSTRACT Meropenem is the second generation carbapenem antibiotica,with broad spectrum and potent antiCacteaai activity,and is the first-line treatmeni Or severo infection in clinic•Meropenem is wideiy distributed in tissues and body O u V s,and is excreted through the didneys,with a s hort elimination half-life(Lj approximateiy 1h)•Thereforo,when patients have signiOcant changes in apparent volume of distribution oo renai function,the phamiacokinetic parametere o f meropenem wili be sionificantly affected.Meropenem is a kind of time-dependent antinacteriaf drugs,and its blood concmtration musf be higher tian the minimum inhibitoro concentration of pathoaenic bacterio and maintained iar a certain period of time in ordee te play a bactericidai roie.At present,a vvriety of methods have been established for the detemiination of the blood concentration of meropenem.It is necessaro te monitor the blood concentation of patients with severe clinical infections or with aenai impairment or aenai replacement teCTapy, and te fomiuiate and modify the dosing revimen based on the sensitivity of pathoaenic bacterio te obtain a highea clinicaf cure rate and reducc the occurrencc of bacteriai resistancc.KEYWORDS Meropenem；Anti-infective treatment；Pharmacokinetics；Pharmacodynamicr;Therapeutic Drug Monotooong美罗培南为第2代碳青霉烯类抗菌药物,能够穿透大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌的细胞壁，与细菌的青霉素结合蛋白结合，抑制肽聚糖（细菌细胞壁主要成分）的合成，达到杀菌!基金项目:北京市自然基金青年项目（No7204303）；中日友好医院青年科学基金项目（No2018-1-QN-15（Nf.2018-2-QN-17）!药师'博士&研究方向：神经药理学研究及临床药物研究&% mail:lianwenwen1989@#通信作者1：副主任药师&研究方向:药动学及治疗药物监测相关研究。
地高辛血药浓度的监测进展
ｆａｉｌｕｒｅ。ＣＨＦ）
已有２００多年的历史．关于室性衰竭和地高辛效用的前瞻 性随机研究和地高辛与血管紧张素转化酶抑制药的随机 性评定是两个前瞻性多中心有安慰剂对照的试验．提示不 论是否合并心力衰竭的其他治疗．停用地高辛可导致心力
万方数据
衰竭症状明显恶化．为地高辛的长期使用提供了依据川。 另一个更大规模的地高辛研究小组（Ｔｈｅ
ｄｉｇｏｘｉｎ
最佳的ＳＤＣ可能是Ｏ．５加．８ｎｇ／ｍ１１目。
在对地高辛研究小组试验的综合性事后分析．ＳＤＣ 在０．５加．９ｎｇ／ｍｌ的患者具有较低的死亡率、全因住院率及 心力衰竭（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ。ＨＦ）住院率：ＳＤＣ≥１．０ｎｇ／ｍｌ伴随较 低的ＨＦ住院率。但对死亡率无影响：ＳＤＣ在０．５～０．９ｎｇ／ｍｌ 可降低大范围ＨＦ患者的死亡率．与射血分数＞４５％或性别 无关１３１。 地高辛研究小组的最初试验表明．地高辛治疗心衰 的疗效存在性别差异．患有心衰和左心室收缩功能障碍的 女性患者较男性有更大的危险１４Ｊ．为探讨女性心衰患者的 ＳＤＣ与预后的关系．对地高辛研究小组的试验数据进行回
文章编号：１００１—００２５（２００８）０１－０１２０—０３ 生出版社。２００４年１２月。叶任高主编，第６版）为１．００— ２．００ｎｇ／ｍｌ，《治疗药物监测》为Ｏ．８０～２．ＯＯｎｇ／ｍｌ，而《现代临 床药物学》（化学工业出版社，李大魁主编，２００３年版）则 认为ＳＤＣ≤１．０ｎｇ／ｍｌ时．患者存活率增加。≥１．５ｎｇ／ｍｌ时存 活率降低。目前，各医院执行的标准在０．５０．２．２ｎｇ／ｍｌ范围 内各有不同。国内ＳＤＣ测定方法主要有：放射免疫分析 法、荧光偏振免疫分析法、化学发光免疫分析法、时间分辨 荧光免疫分析法和克隆酶免疫分析法等．分析方法的不 同．测定结果也存在一定的差异。 对地高辛研究小组试验中左室射血分数（ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｅｔｉｏｎ．ＥＦ）＜４５％患者的后续分析表明．ＳＤＣ合并有高病 死率（０．５～０．８ｎｇ／ｍｌ，２９．９％；Ｏ．９～１．１ｎｇ／ｍｌ，３８．８％；≥１．２ｎｇ／ ＩＩｌｌ。４８．Ｏ％；趋势Ｐ－－Ｏ．００６）。０．５～０．８ｎｇ／ｍｌ的病人组比安慰剂 组的病死率低６．３％，０．９～１．１ｎ∥“组患者病死率没有下 降．≥１．２ｎｇ／ｍｌ的病死率较高。经多因素调整后，ＳＤＣ与病 死率的关系不变。提示地高辛治疗心衰及左室功能不全，
药学领域中的抗真菌药物研究
药学领域中的抗真菌药物研究抗真菌药物研究在药学领域中起着重要的作用。
真菌感染对人类健康产生了严重的威胁，特别是对免疫系统较弱的人群，如免疫缺陷病患者和器官移植后的患者。
因此，寻找和研发有效的抗真菌药物至关重要。
本文将探讨药学领域中的抗真菌药物研究及其相关进展。
一、真菌感染与药物需求真菌感染是由不同种类的真菌引起的疾病，包括皮肤感染、肺部感染和外阴感染等。
该类感染由于真菌具有快速繁殖和抵抗力强的特性，往往难以被治愈。
因此，药学领域需要开发新型的抗真菌药物，以有效对抗这些疾病。
二、常见抗真菌药物目前，常见的抗真菌药物主要包括多种药物类别，如酮康唑类、伊曲康唑类、氟康唑类和硝基咪唑类药物等。
这些药物通过抑制真菌细胞的生长和复制来达到抗真菌的效果。
酮康唑类药物是一类广谱抗真菌药物，已被广泛应用于各种真菌感染的治疗。
伊曲康唑类药物在治疗顽固性真菌感染方面具有较好的疗效。
氟康唑类药物对常见真菌感染也有较好的治疗效果。
硝基咪唑类药物则主要用于治疗念珠菌感染等。
三、新型抗真菌药物研究尽管目前已存在多种抗真菌药物，但仍面临一些挑战，如耐药性问题和副作用较大等。
因此，研究人员正在不断努力寻找新型抗真菌药物，以克服这些问题。
1. 从天然产物中发掘许多草药和植物提取物被证明具有显著的抗真菌活性。
研究人员通过筛选和分离这些天然产物，发现了一些具有抗真菌潜力的化合物。
这些天然产物可以作为新型抗真菌药物的候选物，为抗真菌药物的研究与开发提供新的视角。
2. 创新的药物设计药学研究人员通过创新的药物设计方法，设计和合成了许多新型抗真菌药物。
例如，从已知抗真菌药物结构中提取关键骨架，进行结构改造和修饰，以增强药物的抗真菌活性。
这些创新的药物设计方法为寻找新型抗真菌药物提供了新的思路。
3. 抗真菌药物的靶点研究研究人员通过对真菌细胞的生物学特性和途径进行深入研究，确定了一些关键的靶点。
针对这些靶点，研究人员可以设计和合成具有高选择性和有效性的抗真菌药物。
抗真菌药物的临床应用与研究进展
抗真菌药物的临床应用与研究进展
王 瑞，王金萍 ( 天津中医药大学键词】抗真菌药物; 临床应用; 耐药性 【中图分类号】R978.5 【文献标识码】A 【文章编号】1004-6879(2014)02-0153-04 近年来，随着广谱抗生素的广泛应用，免疫抑制剂、抗 功能下降，腹膜透析、血透、插管技术等治疗方法的开展，导 癌药物和获得性人类免疫缺陷病毒(BCD) 感染引起的免疫 致的真菌病，尤其是条件致病性真菌引起的感染有明显上
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抗真菌药物的开发历程与研究进展
抗真菌药物的开发历程与研究进展抗真菌药物是针对真菌病所设计的一类药物，在疾病治疗过程中扮演着至关重要的角色。
自20世纪以来，随着对真菌病的研究日益深入，抗真菌药物的开发历程也逐渐加快，并取得了很大的进展。
本文将重点介绍抗真菌药物的开发历程和研究进展。
一、抗真菌药物的发展历程抗真菌药物的历史可以追溯到20世纪初期的发现链霉素，这被认为是真菌药物研究的里程碑。
1945年，对甲氧苄氧嗪（Amphotericin B）的发现开创了抗真菌药物的先河，随后又出现了青霉素类和咪唑类的药物。
这些药物都有明显的局限性，如存在严重的副作用和治疗效果与真菌菌株之间的不同。
为此，研究人员开始尝试开发更安全、多功能的抗真菌药物。
在20世纪80年代初期，由于艾滋病的广泛传播，研究人员开始对二十四烷酸胆汁酸（Bile Acid-24-Derivatives）进行深入研究，成果非常显著。
该类药物可与真菌的膜蛋白相互作用，破坏真菌细胞壁，从而达到抑制真菌的效果。
这类药物包括伊曲康唑（Itraconazole）、氟康唑（Fluconazole）、克霉唑（Ketoconazole）等，得到了广泛的临床应用。
二、抗真菌药物的研究进展1.靶向药物靶向药物是针对不同的真菌病治疗而设计的药物，这种药物主要通过与真菌分子靶标相互作用实现目标治疗。
一直以来，靶向药物的开发一直是抗真菌药物研究的重点。
例如，离子通道制剂通过靶向钙离子缺乏以实现抑制真菌的目的，其中以酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的候选靶点为基础，进行了大量研究。
这些靶向药物有望在降低药物耐受性和副作用的同时，提高抗真菌疗效。
2. 免疫调节剂免疫调节剂也是近年来抗真菌药物研究的一个重要领域。
这些药物通过增强患者的免疫系统，从而帮助患者抵抗真菌感染。
免疫调控剂可帮助患者增加抗体、介导细胞等的数量和活性，进而提高免疫系统对真菌感染的恢复能力。
目前，有许多免疫调节剂正在开发中，包括源自山核桃树的赤藓醇（tageserol）和植物抗菌素穿心莲酸。
有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识
发布日期20051114栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识作者李瑾翡部门正文内容审评三部李瑾翡摘要：本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势，提出了对抗真菌新药适应症定位的看法，总结了抗真菌药物临床前药效学研究与评价的要点。
关键词：抗真菌药物、药效学近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛使用，真菌感染的发生率正逐年上升，特别是深部真菌感染率急剧增加，对抗真菌药物的需求越来越高。
抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第一个被发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990-1992年氟康唑和伊曲康唑开始在美国使用；1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药；1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。
抗真菌药物的作用机制可分为3种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。
随着临床上抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药性也迅速发展，逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，是目前迫切需要解决的现实问题。
在新药研发时，可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物，如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物（如棘球白素类），通过在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，有利于解决耐药问题。
抗深部真菌感染药物的研究进展及临床评价
２｜。
艾沙康唑Ｉ ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、瑞扶康唑
（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、阿巴康唑（ａｌｂａｃｏｎａｚｏｌｅ）
新的三唑类为氟康唑衍生物，均具有广谱抗真菌
作用，对某些真菌具有杀菌作用，其作用优于氟康唑，
但较多烯类缓慢，仍存在唑类药物的共同缺点，如细胞 色素氧化酶介导的药物间相互作用、唑类药物间交叉
耐药及药物体内分布问题等。
２．２．１伏立康唑（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ） 该药有口服及注射剂，口服生物利用度约为 ９５％，视力模糊、肝脏毒性和皮疹等副作用较两性霉素
霉素Ｂ耐药的土霉菌感染。对于侵入性曲霉菌感染 首选伏立康唑¨引，可替代Ｌ・ＡｍＢ用于中性粒细胞减
泊芬净（Ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、米卡芬净（Ｍｉｃａｆｕｎｇｉｎ）和阿尼芬 净（Ａｎｉｄｕｌａｆｕｎｎｇｉｎ），其中卡泊芬净已在国内上市。棘
少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗ｕ
４ｌ。
万方数据
・５４・
白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度 低，故均不能口服给药，因很少透过血脑屏障，脑脊液中 几乎不能检出。体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对 念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂，卡泊芬净 对隐球菌、镰刀菌和接合菌无效。卡泊芬净、米卡芬净 和阿尼芬净的作用相似，可作为念珠菌血症和侵人性念
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００４，
４８（１２）：４８０８－４８１２． ［７］Ｋｈａｎ ＭＡ，Ｆａｉｓａｔ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ ｍｕｒｉｎｅ ＳＭ，Ｍｏｈａｍｍａｄ ｏｆ ｔｕｆｔｓｉｎ—ｌｏａｄｅｄ Ｄｒｕｇ Ｏ．Ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｎｙｓｔａｔｉｎ ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ
常见治疗深部真菌感染药物的比较
两性霉素B脂质体（L-AmB）
10％
4mg/kg
两性霉素B及三种脂质基制剂比较
名称 静滴即时毒性 肾毒性 血峰浓度 (ug/ml) 分布容积 清除 剂量(每日， mg/kg) 脱氧胆酸盐 － － 1.1(0.6mg/kg) － － 0.7-1.5 Amphotec (ABCD) 较高 较低 1.7(5mg/kg) 增加 增加 3－6 Abelcet (ABLC) 相仿 较低 3.1(5mg/kg) 增加 增加 5 AmBisome (L-AmB) 较低 较低 83(5mg/kg) 减少 减少 3 －5
菌株 白念 近平滑念 热带念 光滑念 克柔念
940 387 202 244 94
AmB
0.12 0.25 0.25 0.25 0.50
氟胞嘧啶
0.50 0.25 0.25 0.25 4.0
FLU ITR
0.25 0.5 0.50 16.0 64.0 0.03 0.06 0.06 1.0 0.25
VOR
伊曲康唑
曲霉病 念珠菌病 隐球菌病（非脑膜炎） 组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真 菌、孢子丝菌病等深部真菌感染-一线用药 皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮 肤粘膜念珠菌病
伏立康唑 化学结构
加入一个甲基
氟代嘧啶环 取代三唑环
氟康唑
伏立康唑
伏立康唑
优点 抗菌谱广，包括霉菌
氟康唑
药代动力学特点
亲水的羟基，80%原型肾排
• 无肝脏蓄积，组织分布广，口服不受食物pH影响
蛋白结合率12%，半衰期30hrs
抗真菌药物的研究进展
抗真菌药物的研究进展抗真菌药物是指用于预防和治疗真菌感染的药物。
真菌感染是一种严重的医疗问题，尤其是在免疫系统受损的患者群体中。
近年来，真菌感染的发病率不断增加，这也促进了抗真菌药物的研究进步。
本文将对抗真菌药物的研究进展进行简述。
一、已上市的抗真菌药物1、聚酮类抗真菌药物聚酮类抗真菌药物是目前临床使用最广泛的抗真菌药物之一。
包括红霉素、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。
这些药物具有广谱的抗真菌活性，特别是对于某些病原体的有效治疗效果明显。
但是，长期或高剂量使用这些药物可能会导致耐药性的产生。
2、氟胞嘧啶氟胞嘧啶广泛应用于糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗患者。
它的主要抗真菌效果是防止和治疗念珠菌属感染。
但是，它的使用存在副作用，特别是对于肝脏和肾脏的影响。
3、伏立康唑伏立康唑常用于治疗糖尿病足感染和慢性肝炎患者的真菌感染。
伏立康唑与其他聚酮类药物相比，具有更强的致死性作用，并且与药物代谢有关，不易导致耐药性。
二、研究中的抗真菌药物1、新型环孢素类药物环孢素A是一种抗生素，具有广泛的免疫抑制剂活性，目前已用于移植手术后预防排斥反应。
最近的研究表明，环孢素类药物在预防和治疗真菌感染方面也具有潜在的作用。
2、新型抗真菌肽近年来，新型抗真菌肽逐渐引起了广泛的关注。
抗真菌肽具有广泛的抗真菌活性，特别是对于耐药菌株的有效杀灭作用。
此外，抗真菌肽具有很少的副作用、良好的安全性和生物可降解性。
因此，它们被认为是一种有前途的新型抗真菌药物。
三、结论抗真菌药物的研究正逐渐发展成为一个重要的研究领域。
已有的抗真菌药物具有广泛的临床应用，但也存在一定的副作用和耐药性问题。
新型抗真菌药物的诞生和研究将不断推进抗真菌药物的治疗和预防。
抗菌药血药浓度监测及临床意义
抗真菌药物治疗浓度监测药物氟胞嘧啶 150mg/kg 适应证第1周肾功异常、缺乏疗效胃肠吸收差、药物相互作用、缺乏疗效、毒性首次监测(天）浓度
ug/ml 有效性峰浓度：3-5天谷浓度：5-7天毒性峰浓度＜50 谷浓度＜5 峰浓度：＞20 预防：谷浓度≥0.5 治疗：＞1 预防：谷浓度≥0.5 治疗：＞1 预防：谷浓度
≥0.5 治疗：＞1 伊曲康唑 200mg bid 伏立康唑缺乏疗效、胃肠吸障碍、药物相互作用、 6mg/kg1d 4mg/kgq12 儿童、 IV-OP、严重肝损、不能解释肾 h,口服
200mgbid 毒性谷浓度：5-7天谷浓度＜5 泊沙康唑缺乏疗效、胃肠吸收障碍、CYP450干扰、制酸剂应用谷浓度：5-7天 ND Curr Fungal infect Rep(20104:158-167
小结抗菌药物TDM主要适用于治疗指数小、安全范围窄、其治疗浓度与中毒浓度接近的药物氨基糖苷类、万古霉素类、伏立康唑万古霉素谷浓度与疗效及毒性密切相关，＞15mg/l，肾毒性明显增加伏立康唑血药浓度与疗效和毒性也具相关性峰谷浓度监测时间一般为达稳态血药浓度后万古霉素类谷浓度标本留取时间为第5剂前，峰浓度当天第1剂后30分钟-1h,有效：谷浓度10-15mg/l,峰浓度20-40mg/l 伏立康唑谷浓度5-7天监测，有效谷浓度＞1mg/l 氨基糖苷类药物谷浓度需≥0.5mg/l
小结依据PK/PD结果显示庆大霉素等氨基糖苷类每日剂量一次应用临床更有效，且可减少肾毒性但重症及重要脏器感染仍需一日多次给药万古霉素在长期应用＞2周，中性粒细胞减少达12%-13% 伏立康唑具有明显的药动学个体差异性对于毒性大的抗菌药物进行TDM，并予以个体化给药，对于提高感染性疾病治愈率、减少或避免毒性反应的发生具有重要临床意义。
抗真菌治疗进展
伊曲康唑(3)
注射剂①皮炎芽生菌(肺内，肺外)组织胞浆菌(非脑膜 病变)，曲霉(肺内，肺外，两性B无效或不能 耐受者)200mg Bid×4剂，继200mg/d,iv不超 过14d，继口服胶囊至少3个月 ②粒减发热经验治疗及危重深部真菌病200mg Bid iv×4剂，继200mg qd，共14d 继以口服液200mg Bid直至粒减缓解，总疗程不超过 28d
含脂两性霉素B
抗真菌作用与两性霉素B同
在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织
肾毒性低
某些含脂制剂的即刻反应较轻
适应证：深部(系统性)真菌感染
伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 经两性霉素B常规制剂治疗无效者
两性霉素B及三种含脂类制剂
两性B含量 每日剂量
吡咯类药物
作用机制：抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成
咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后
三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑
三种吡咯类的特点比较
酮康唑 抗真菌作用 给药途径 生物利用度(％) 半衰期(h) 蛋白结合率(％) CSF，穿透性(％) 适应证 2-8 99 <10 深部、癣病 浅部及深部真菌 非白念，曲菌大多耐药 口服 氟康唑 主要深部真菌 非白念、曲菌大多耐药 口静 >80 22-35 11 60-80 白念，隐脑 伊曲康唑 浅部及深部真菌 对曲菌有相当作用 口静 36(胶囊) 55(溶液) 15-20 99.8 <1 深部、曲菌 (39％-70％)甲癣 不能用于尿路感染 胃肠道，肝 动物致畸，致突变
90
mg/L)
两性B 0.05 1.2 0.08 0.11 0.11 0.03 0.07 0.09 0.32 0.09 0.27 0.10 0.93
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血药浓度监测案例
时间
男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染
体重12～10.5kg
剂量 浓度 时间 剂量 浓度
3月2日
150mg qd
血 0.7
血 0.8 脑脊液 0.4 血 1.2 脑脊液 0.7
5月26日
90mg q12h
血 1.1
血 1.2 脑脊液 0.6
4月 7日
90mg q12h
6月12日
85mg q12h
East Asian Allele Frequency
South/Central Oceanian Americas Allele Asian Allele Allele Frequency Frequency Frequency
*1
33.10
57.00
62.10
64.80
57.60
48.50
67.00
28.60
*2
14.20
18.30
14.60
13.10
29.30
33.10
13.10
54.90
*3
0.80
0.30
0.60
2.60
8.60
1.60
0.30
13.90
*17
15.10
20.10
21.30
19.50
1.60
16.90
16.30
2.50
伏立康唑的相互作用
代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要)
三唑类药动学特点
哪些药物需要TDM
药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群
剂量和浓度呈非线性药动学特点
药效学指标不宜判断
怀疑中毒 相互作用 患者病情危重
伏立康唑的TDM
伏立康唑的剂量依赖性PK
Clin Pharmacokinet (2016) 55:1535-1545
EM 中间代谢
HEM 慢代谢 PM
谢。 CYP2C19活性较低，可能需要血药浓度监测
CYP2C19活性极低，伏立康唑在体内蓄积中 毒的风险明显升高，需要血药浓度监测
PM比例： 亚裔 15～20%；高加索 3～Biblioteka %CYP2C19 allele
African Allele Frequency
Caucasian African (European + Middle Eastern American North Allele Allele American) Allele Frequency Frequency Frequency
Curr Fungal Infect Rep (2016) 10:51–61
伊曲康唑的TDM
伊曲康唑TDM的原因
具有非线性药动学
口服吸收个体差异大
半衰期长，有蓄积风险
伊曲康唑TDM规范
抽血时间
7天后（2周达到稳态）
浓度范围
注意区分检测方法 ＞0.5～1 mg/L（HPLC法） 免疫法浓度约为HPLC法5倍 浓度上限：免疫法17mg/L
谷浓度（C0）
现有的推荐基于回顾性研究或前瞻性队列研究 缺乏随机对照试验研究泊沙康唑的治疗窗
预防使用C0治疗窗
＞0.5 mg/L ＞0.7 mg/L
挽救治疗C0治疗窗
＞1.0 mg/L
泊沙康唑TDM与安全性的关系
EMA建议最高浓度不超过
3.75mg/L
Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):115-9 J Clin Pharm Ther. 2009 Jun;34(3):301-11
泊沙康唑TDM操作步骤
取血时间
用药后7～10天才能达到稳态
调整剂量后仍需要7天达到稳态
抽取用药前的谷浓度（无需严格限制在给药前
30min）
如何提前预测药物浓度？
提前TDM可以预测稳态浓度
Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):115-9
根据MIC考虑浓度的目标值
TDM组更低的停药率可能是该组治疗成功率更高的原因之一 注：实验方案设计中，是否停药由另外设盲的医生决定。该医生对患者 分组，血药浓度结果及其基因型均不知晓，仅依据不良事件和疗效来决
定是否终止治疗
Clinical Infectious Diseases 2012; 55(8):1080
标本采集要求
胃pH值
胃肠动力 高脂肪食物
给药频次
胃肠功能异常
pH值的影响
400mg st
Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66
给药频次的影响
增加给药频次能增加药物溶解的比例，促进药物吸收
Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66
其他降低泊沙康唑浓度的因素
肥胖
利福平
苯妥英
多因素影响下的治疗策略
口服生物利用度受到多种因素影响 不同因素对浓度的影响有强有弱，有升有降
Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov;58(11):6879-85
多因素影响下的治疗策略
保证浓度的策略
Antimicrob Agents Chemother. 2006 Feb;50(2):658-66
病理生理状态
可能减少泊沙康唑浓度的情况
GVHD 黏膜炎 腹泻 恶心、呕吐
化疗 粒缺 GVHD
泊沙康唑片剂吸收影响更小
片剂在肠道释放，生物利用度更高
Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4196-201
Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162–1176
C0＞1 µg/ml （重症、中枢、高负荷时：C0＞2
µg/ml ）
C0 /MIC 2～5
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 116276.
谷浓度的合理范围——疗效
谷浓度的合理范围——安全性
日本化疗学会及日本TDM学会
C0 ＜4～5 µg/ml
英国医学真菌学会指南：
5月 3日
90mg q12h
6月30日
85mg q12h
血 0.7
泊沙康唑的TDM
泊沙康唑浓度的个体差异性
泊沙康唑是一个疏水性药物，溶解度低
3种剂型（口服混悬液，片剂，注射剂）
泊沙康唑口服混悬液吸收的影响因素
泊沙康唑是低溶解、高渗透性药物，口服混悬液的吸
收程度与溶解度变化相关（生物利用度8～47%） 泊沙康唑血药浓度个体差异和必须进行TDM的主要原 因是药物的吸收 影响因素包括
抗真菌药的药理学及血药浓度监测进展
中日医院 药学部 李朋梅 2018.05.13
抗真菌药物分类
Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817
抗真菌药物治疗成功的影响因素
Curr Opin Infect Dis. 2011,24(suppl 2):s14-s29.
抗真菌药TDM的指南建议
高脂肪饮食
肠内营养液
碳酸饮料
分多次剂量给药
避免PPI或H2受体阻滞剂
泊沙康唑TDM的原因
药物治疗窗窄
相同剂量下药物浓度个体差异大
特殊人群（肝功能不全、儿童）
剂量和浓度呈非线性药动学特点 药效学指标不宜判断 怀疑中毒 相互作用 患者病情危重
泊沙康唑TDM指标范围
C0 ＜4～6 µg/ml
J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162-76. J Infect Chemother 2013; 19: 381-92.
谷浓度的合理范围——安全性
10项2期或3期 临床试验回顾 性研究： 患者数：1053 样本数：2925
视觉不良事件
RCT研究：
Clinical Infectious Diseases 2012; 55(8):1080
● ■：严重不良事件 ：非严重不良事件 ×：不良事件导致停药
● ■：Complete response ○ □：Partial response ×：Treatment failure
Clinical Infectious Diseases 2012; 55(8):1080
食物的影响
200mg qid vs. 400mg bid
400mg st
Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66
胃肠动力的影响
Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66
800mg/d是泊沙康唑口服混悬液吸收上限
常规监测指标：C0
取血时间
负荷剂量下，第5剂前（第3日） 给药前30分钟以内
达稳态时间
未给负荷剂量：4～7天
负荷剂量：1～2天
鉴于蓄积风险，用药后3～5日内应进行浓度监测
谷浓度的合理范围——疗效
日本化疗学会及日本TDM学会