2019 ASCO肺癌领域进展-Final

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• ctDNA清除与病理学部分缓解(肿瘤负荷减少≥30%)之间的相关性表明,ctDNA可 作为预测治疗应答的潜在生物标志物
• 无病状态下,外周血中的肿瘤特异性T细胞扩增并长期维持高水平表明,肿瘤特 异性T细胞可作为预测治疗应答和长期监测的潜在生物标志物
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
结果——分子相关性
MPR & 持续无病状态患者(A)和非MPR & 复发患者(B)外周血中T细胞的动态重塑
A
纳武利尤单抗 剂量#1
扩增
纳武利尤单抗 剂量#2
扩增
扩增
收缩
收缩
收缩
第63周读取比例(Log10)
第4周读取比例(Log10)
第2周读取比例(Log10)
第2周读取比例(%)
B
治疗前读取比例(Log10)
• 45%的可切除肿瘤中可观察到主要病理学缓解(MPR:切除的标本中肉眼可见的肿 瘤细胞≤10%),在1例达到病理学完全缓解的患者外周血中,可见突变相关的、新 抗原特异性T细胞扩增
• 本次报告长期临床随访结果以及纵向的分子及免疫应答数据
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
贝伐珠单抗在中国的适应症为1:
转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。 厄洛替尼在中国的适应症为2: 厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治 疗,包括一线治疗、维持治疗,或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。 阿来替尼在中国的适应症为3: 间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 阿替利珠单抗尚未在中国获批用于治疗肺癌 。 Entrectinib尚未在中国获批用于治疗肺癌。
研究设计
单臂、多中心1b/Ⅱ期研究,设置了安全导入期(NCT02259621,n=20)
开始 筛选; 基线PET/CT; 治疗前穿刺活检
纳武利尤单抗 纳武利尤单抗
手术
术后访视
术前第28天 术前第14天
第0天
术后第21-42天
随访
• 纳入来自约翰霍普金斯医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的20例可切除的非小细胞肺癌患者 • 术前接受纳武利尤单抗3mg/kg IV治疗,每2周一次,治疗2个疗程 • 首次纳武利尤单抗开始治疗前,进行治疗前的肿瘤组织活检 • 每次纳武利尤单抗治疗前、术前、术后2-4周及长期随访过程中抽血进行相关性研究
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
入排标准和研究终点
• 该研究旨在评估部分患者的长期分子应答数据,评估指标包括外周血中的循环肿 瘤DNA(ctDNA)水平及肿瘤浸润性T细胞克隆亚型的动态变化
关键入选标准
• 组织学确诊的NSCLC • Ⅰ-ⅢA期可切除疾病
9016: MYSTIC研究
9038:WJOG9516L
• 抗血管生成治疗相关
9002:ECOG-ACRIN 5508 9000:RELEY
9026P:ALTA-1L 9027:2代ALK抑制剂PD后Brigatinib治疗的II期研究 TPS 9115: ALTA-2研究设计 9070:Entrectinib与克唑替尼ROS1+的疗效比较
研究背景
• 可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)以治愈为治疗目标,但大多数患者仍会发生复发 并死于该疾病
• (新)辅助化疗可使患者的5年绝对生存率升高约5%,但与此同时,Ⅲ/Ⅳ级毒性事 件发生率也显著升高
• 本研究是首个报道PD-1抑制剂新辅助治疗可切除的NSCLC的临床试验 (NCT02259621),结果证实该治疗方案安全可行
结果——临床随访
• 中位随访34.6个月时,中位无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)尚未达到 • 20例患者中,15例未发生疾病复发且仍存活,2例死亡(1例死于疾病复发) • 发生1例长期免疫相关不良事件(皮肤,3级)
无复发生存期的KM曲线
MPR
根据MPR分类总结的随访及复发模式
复发 肿瘤相关死亡 非肿瘤相关死亡
(L/D)
其他 治疗
生存 (Y/N)
ⅢA
鳞癌
0
68
TP53,R158L
ND
80
N
11.4
D

N
ⅡA
腺癌
0
ⅢA
腺癌
0
75
KRAS,G12C STK11,E223Rfs*43
N
-
-
-
75
Y
5
N
1.8
D-仅脑转移
切除术 &SRS
Y
8.3
L
决定性 放化疗
Y
ⅢA
鳞癌
55
-
-
Y
30
N
20.5
D
未知
失访
ⅢA
腺癌
60
术前 术前 4周 2周
手术 术后 术后 术后 术后 6周 40周 53周 82周
时间(周)
术前 4周
术前 2周
手术
术后 26周
术后 36周
术后 50周
时间(周)
所有患者的肿瘤负荷均降低≥30%,且治疗前可检测到ctDNA的患者术前均清除ctDNA
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
研究结论
• 长期不良事件数据进一步证实了免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除的NSCLC的 安全性和可行性
• 成熟的RFS数据令人鼓舞,虽然MPR与RFS改善具有一定相关性,但仍需更大规 模试验来评估MPR和RFS之间的相关性
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
结果——临床随访
治疗 前分 期
组织 学分 型
PD-L1 #基因序 IHC(%) 列变异*
驱动突变
复发特征
ctDNA应答 残余肿 (Y/N/ND) 瘤(%)
辅助 化疗
RFS持续 时间(月)
局部 vs 远 处复发
TREATED WITH NEOADJUVANT CONCURRENT CHEMORADIOTHERAPY FOLLOWED BY CURATIVE RESECTION:
PRELIMINARY RESULTS
Myung JuAhn, et al. ASCO 2019 Abstract 8520.
研究背景
Abstract 8520
N2阳性非小细胞肺癌患者接受新辅助同步放化疗+根治性切除术后 进行帕博利珠单抗辅助治疗:II期、前瞻性、单臂研究的初步结果
PHASE II, PROSPECTIVE SINGLE-ARM STUDY OF ADJUVANT PEMBROLIZUMAB IN N2 POSITIVE NON-SMALL CELL LUNG CANCER
KM预估概率
N=20,中位=NR 12个月时:80%(64-100) 18个月时:80%(64-100) 24个月时:70%(53-93)
非MPR

手术当天
随访时间(月)
MPR和局部复发的患者,经治疗后无再复发;未达到MPR和多个局部复发的患者,多个复发部位经治疗后无再复发;除非有特殊说明(如死亡),否则仍在持续随访中
纳武利尤单抗 剂量#1
扩增
收缩
治疗前读取比例(Log10)
ห้องสมุดไป่ตู้
第4周读取比例(%)
第2周读取比例(Log10)
纳武利尤单抗 剂量#2
扩增
第19周读取比例(Log10)
前1%的肿瘤克隆
非前1%的肿瘤克隆
治疗期间
长期随访
非TIL
收缩 第2周读取比例(Log10)
散点图上每个点代表一个独特的T细胞克隆亚型,其大小与可 切除的肿瘤床中的克隆频率成正比。在每个时间点经历扩增的 克隆出现在对角线虚线上方,而收缩克隆出现在其下方
26
ROS1易位
ND
95
N
23.4
ⅡB
鳞癌
0
-
F11R-NRG1融合
ND
100
N
32.1
克唑替尼
D
劳拉替尼
Y
(进行中)
L
卡铂培美曲塞
Y
*治疗前对肿瘤进行全外显子组测序检测;ND:基线未检测ctDNA;RFS:无复发生存期;SRS:立体定向放射治疗
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
9043:中国EGFR 20突变晚期NSCLC患者的RWD
9012: IMpower150亚组分析(肝转移) 9013:Keynote189 更新OS及 PS2结果 9014:Lung MAP子研究
9044:奥希替尼诱导的心脏毒性
• ALK&罕见靶点相关
9092:J-ALEX最终PFS 9053: ALEX 的预后标志物分析(cfDNA)
9008:BLU-667(RET抑制剂)I期临床研究
• SCLC相关
8515:Tremelimumab和durvalumab±放疗治疗复发性小细胞 肺癌(SCLC)
Abstract 8524
纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌:
扩展随访和治疗应答的分子标志物
NEOADJUVANT NIVOLUMAB IN RESECTABLE NON-SMALL CELL LUNG CANCER: EXTENDED FOLLOW-UP AND MOLECULAR MARKERS OF RESPONSE
2019ASCO肺癌进展
罗氏医学部肺癌医学科学团队
NP-TEC-2019.06-014 Valid Until 2021.06
声明
本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料,旨在促进医药信息的沟通和交流,仅供医疗卫生专业人士参考。 内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。
1 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2018-10-15 2 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2018-07-30. 3 盐酸阿来替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2018-8-12.
• 免疫相关
目录
8524:纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌
• EGFR TKI相关
关键排除标准
• 既往发生恶性肿瘤 • 既往进行IO治疗 • 活动性自身免疫性疾病 • 需要类固醇治疗
主要终点
• 可行性:与计划的手术 日期相比,手术延迟 <37天
• 安全性:纳武利尤单抗 治疗后90天内(或术后 30天)的不良事件(AEs)
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
8520:新辅助同步放化疗+根治性切除术后帕博利珠单抗辅助治疗
8507:3个月 vs 2年阿法替尼辅助治疗的II期研究
8503:LCMC3
8508:EGFR抑制剂辅助治疗中的作用
8504: NEOSTAR
9007:TAK-788治疗20外显子
8512:Atezo同步放化疗治疗局晚期NSCLC的II期研究
9003:COMPASS研究(WJOG5610L)
3003:AMG510( KRASG12C抑制剂) I期临床研究
9086:贝伐珠单抗联合奥希替尼的II期研究 TPS9120:奥希替尼+雷莫芦单抗 vs 奥希替尼单药一线 9095:比较IBI305 vs 贝伐珠单抗一线治疗的疗效与安全性
结果——分子相关性
持续无病状态(A)和复发(B)患者的典型ctDNA变化趋势
A
B
TP53 743G>T 切除时的肿瘤负荷% RECIST评估的肿瘤负荷%
KRAS G12C SKT11 E223Rfs*43 切除时的肿瘤负荷% RECIST评估的肿瘤负荷%
突变等位基因频率 残留肿瘤
突变等位基因频率 残留肿瘤
• 非小细胞肺癌(NSCLC)仍是全球范围内癌症相关死亡的最常见原因 • 约10%-15%新诊断的NSCLC为IIIA-N2期 • 近年来同步放化疗(CCRT)±手术已经成为局部晚期NSCLC的管理趋势,但不幸
的是,尽管多模式治疗已用于该患者人群,但预后不佳,中位总生存期(OS)仅 为25-35个月 • 因此,亟需一种新型治疗模式改善局部晚期NSCLC的预后不佳情况 • 近期一项3期研究旨在比较CCRT治疗后无疾病进展的III期NSCLC患者接受抗程 序性死亡配体-1抗体Durvalumab或安慰剂巩固治疗的结果,该研究获得阳性总 生存期和无进展生存期结果
结果——分子相关性
MPR & 持续无病状态患者(A)和非MPR & 复发患者(B)外周血中肿瘤特异性T细胞的分化扩增
前1%的肿瘤克隆
其他肿瘤克隆
仅PBMC克隆
外周血中T细胞的突变频率(%) 外周血中T细胞的突变频率(%)
时间
每条线代表一个独特的肿瘤浸润T细胞克隆亚型
时间
Joshua E. Reuss , et al. ASCO 2019 Abstract 8524.
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