药物毒理学(肝肾)

顺铂：亨利氏襻和集合管
解热镇痛药：髓质和肾乳头
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1. 急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN） 最常见 氨基糖苷类抗生素、 两性霉素B、万古霉素、 头孢菌素、环孢素A、 造影剂、顺铂等
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2. 间质性肾炎(interstitial nephritis)
抗生素、 非甾体抗炎药
3. 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure) 非甾体抗炎药、
锂盐、环孢素A 抗生素
4. 免疫介导肾小球肾炎(immunologically mediated glomerulonephritis)
D-青霉胺 非甾体抗炎药 苯妥英钠
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具有肾脏毒性的药物
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如何远离汞的危害？ 选用漂泊、祛斑化妆品要谨慎。看清品牌，有无 特殊化妆品批准文号。 海产品：有节制的吃，尽量吃小鱼，深海鱼。 购买荧光灯时：买弯不买直，买细不买粗。 废弃时千万不要摔破，尽量收集完全。
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二、镉(Cd)
痛痛病
1931年日本富山县神通川流域，病人患病后 全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名“痛 痛病”（亦称骨痛病）
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
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表12-2
肝损伤的类型和药物
典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
泰诺
日夜百服宁
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马兜铃的主要毒性成分是马兜铃酸、马兜铃次 酸及木兰花碱。马兜铃清肺降气、止咳平喘， 提高机体的自然防御机能，抗肿瘤，可引起马 兜铃肾病-----慢性间质性肾炎
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几种常见的肾性毒物
一、汞(Hg)
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汞危害就在身边
海产品，体温计，电池， 化妆品，灯管，齿科材料， 药品（红药水），垃圾焚 烧
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药物 毒 理 学
黄晓薇
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概 述
药物毒理学（drug toxicology）
研究药物在一定条件下可能对机体产生损害 作用及其机制的一门科学。
研究内容
1.药物对机体的毒性作用及其作用机制、防 治措施； 2. 对药物进行安全性评价和危险性评估， 为临床安全用药提供科学依据。
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一 药物对肝的毒作用
一、脂肪肝
四环素 乙醇 巴比妥类
脂肪肝
脂滴
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二、肝细胞死亡
细胞死亡
necrosis
细胞坏死： 细胞肿胀，渗漏 ，核崩溃，细胞 膜破裂，炎症, 仅涉及分散的单 个细胞
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apoptosis
细胞凋亡： 细胞收缩，核片 段化，凋亡小体 形成，无炎症.， 坏死影响肝小叶 的大部分区域
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三、胆汁淤积
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出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维生 素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
二 药物对肝损害的类型
根据损伤发生的快慢
重 点
1
2
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
氯丙嗪， 红霉素， 磺胺
表现： 胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻 胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 血清中胆盐和胆红素含量增加 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积， 产生黄疸 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色
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四、肝纤维化与肝硬化 表现：广泛的纤维组织蓄积 特点：致命性和不可逆性
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
正常的肝脏形态
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肝硬化患者的肝脏
肝硬化，HE，低倍
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五、肝肿瘤
晚期肝癌患者的肝脏，只有10厘米大，而正常肝脏的大小一般为25.8厘米
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肝细胞癌
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黄曲霉毒素：被黄曲霉菌污染的霉花 生和霉玉米能致肝癌，可能与黄曲霉 素的代谢产物黄曲霉素B1有强烈的 致癌作用有关。
饮用水污染：池塘中生长的 蓝绿藻产生的藻类霉素污染 水源与肝癌有关。
（一 ） 肝结构功能特点及对药物的敏感性
特殊的解剖位置
组织结构
生理生化特性
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解 剖 位 置
4
解 剖 位 置
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组 织 结 构
人正常肝细胞，HE，低倍
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（二）肝脏细胞
肝细胞体积大， 多面体，细胞核 圆大居中，浅染， 核仁清楚，过氧 化物酶等细胞器 丰富，富含糖原、 脂滴。
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表1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
生成尿，排除毒素
调节水电解质和酸碱平衡
肾素， 血管紧张素Ⅱ， 促红细胞生成素 等
内分泌
Vit D 的合成
代谢功能
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（二）药物对肾损伤的部位与类型
由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功 能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足 的特点成为药物中毒作用的主要靶器官。
毒物对肾脏毒作用的选择性 抗生素：肾近曲小管 免疫复合物：肾小球
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肝脏受损 的过程
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二 药物对肾的毒作用
（一）肾结构功能特点及对药物的敏感性
解剖位置
组织结构
生理生化特性
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肾脏解剖位置
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肾脏结构与功能的生物学基础 肾脏的形态结构
肾小球 曲小管
皮质
肾实质
肾
肾盂
髓质：集合管
基本单位：肾单位
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正常肾小球
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肾脏的生理功能
原尿180L/日， 99%被重吸收； 终尿 1500ml/日
食品污染物：仅 次于黄曲霉素和 砷
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女儿村 湖南省郴州市石盖塘镇从1965年， 全村不生男孩，动物产崽都是雌性， 原来是水井中镉量特别高
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柳州龙江镉污染
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哪些信号提示肾脏疾病?
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谢 谢
ห้องสมุดไป่ตู้45
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熟悉
（一）氨基糖苷类抗生素
肾毒特征：
伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素 氮增加的非无尿性肾功能衰竭。
肾毒发生率：新霉素>卡那霉素> 庆大霉素> 链霉素
（二）非甾体抗炎药（NSAIDs）
阿司匹林，布洛芬 大剂量使用，短时间内出现肾血流量减少， 肾小球滤过率降低，少尿，停药可逆转。 长期使用>3年，如对乙酰氨基酚，不可 逆—肾皮质微粒体细胞色素P450氧化酶 系氧化成有毒代谢物