药物毒理学(肝肾)
药物毒理学长期毒性试验
这对于制定临床试验的剂量方案具有重
要意义
t
预测药物的生殖和发育毒性
某些药物可能对生殖和发育造成不良影
响，长期毒性试验可预测这些潜在毒性
4
方法
进行药物毒理学长期毒性试验时，需要考虑以下因素 实验动物：选择适合的实验动物，如小鼠、大鼠、狗、灵长类等 给药方案：根据药物的性质和实验目的，确定给药的剂量、频率和持续时间 观察指标：在试验期间，定期观察动物的生理指标(如体重、呼吸、体温等)、血液学 指标(如红细胞计数、白细胞计数等)、生化指标(如肝功能、肾功能等)以及其他可能 的毒性反应 病理学检查：在试验结束后，对动物进行病理学检查，以评估药物的毒性作用 数据处理与分析：对试验数据进行整理和分析，评估药物的长期安全性和毒性反应
结果评估
根据上述评估结果，药物开发商可以制定相应的临床 试验方案，确保药物在临床试验中的安全性
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同时，这些结果也为药物的上市许可提供了重要的参 考依据
-
请各位老师批评指正!
THESIS DEFENSE POWERPOINT
XXXXXXXXXX
指导老师：XXX
答 辩 人 ：XXX
2
概念
1
药物毒理学长期毒性试验是 指通过给予实验动物一定剂 量的药物，观察和分析药物
对动物的长期毒性作用
2
长期毒性试验通常采用啮齿类动 物或非啮齿类动物作为研究对象， 连续给药一段时间(如3个月至1 年)，以评估药物的长期安全性
3
目的
药物毒理学长期 毒性试验的主要 目的是评估药物 的长期使用对动 物的毒性作用， 包括
5
结果评估
根据长期毒性试验的结果，可以进行如下评估 毒性反应类型与程度：确定药物引起的毒性反应类 型和程度，如轻度、中度或重度 安全剂量范围：根据不同剂量下的毒性反应，确定 药物的安全剂量范围 致癌性评估：根据药物的致癌性检查结果，评估药 物的致癌风险 生殖和发育毒性评估：根据药物的生殖和发育毒性 检查结果，评估药物对生殖和发育的影响2Βιβλιοθήκη XX药物毒理学长 期毒性试验
简述简述药物毒理学的定义及主要研究内容
药物毒理学是研究药物对生物体产生的有害效应及其机制的学科。
它主要研究药物的毒性作用、药物代谢、药物致毒机制、毒性效应的发生和防治等内容。
药物毒理学既是药品研发与临床应用的重要参考，又是保护人类和动物免受毒害的重要手段。
一、药物的毒性作用药物的毒性作用是指药物对生物体产生的有害效应。
药物的毒性作用主要包括急性毒性和慢性毒性。
急性毒性是指药物在短时间内对生物体产生的严重有害效应，常表现为急性中毒症状，如头晕、恶心、呕吐、昏迷等。
慢性毒性是指长期服用药物或长期接触药物后对生物体产生的慢性毒害效应，可能表现为器官功能损害、免疫功能下降、细胞突变等。
二、药物代谢药物代谢是指药物在体内经过一系列的生物化学反应，最终转化成代谢产物和排泄出体外的过程。
药物代谢是药物毒性的重要环节，大部分药物在体内经过代谢后才能发挥药效，但部分药物代谢过程中会产生毒性代谢产物，对机体造成损害。
三、药物致毒机制药物致毒机制是指药物对生物体产生毒性效应的机制，主要包括药物与生物大分子的结合，影响细胞代谢和信号传导，诱导氧化应激和导致DNA损伤等。
了解药物致毒机制对于预防和治疗药物中毒具有重要意义。
四、毒性效应的发生和防治毒性效应的发生和防治是药物毒理学的核心内容。
毒性效应的发生受多种因素影响，包括药物剂量、频率、给药途径、个体差异等。
在临床应用中，如何预防和治疗药物中毒是关乎患者安全的重要问题，需要依靠药物毒理学的研究成果进行指导。
药物毒理学是一门既重要又复杂的学科，它对于药品的研发、临床应用和毒物的防治都具有重要意义。
希望今后能有更多的科研人员投身于药物毒理学的研究，为人类的健康做出更大的贡献。
药物毒理学作为一门复杂而重要的学科，其研究内容涉及诸多方面，不仅关乎药物的合理应用和人类健康，也有着深远的社会影响。
五、药物的特异毒性药物的特异毒性是指同一种药物在不同个体或不同物种中表现出不同的毒性效应。
个体差异、物种差异、遗传差异等都会导致药物的特异毒性。
《药物毒理学》试题及参考答案
大学网络与继续教育学院课程考试试题卷类别：网教(网教/成教) 专业：药学 20 年12月课程名称【编号】：药物毒理学【1176】 A卷大作业满分：100分一、论述题（第1小题为必作题，第2～7小题选作3题）1、试述新药临床前药物毒理学研究的内容。
（40分）2、为何现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险?（20分）3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。
（20分）答：（1）了解新药急性毒性的强弱:新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于10，才有进一步作其它新药临床前研究的价值。
(2)为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。
由于长期毒性试验剂量设计中，有价值的是最低无毒剂量，因此参考急性毒性试验动物出现中毒症状的缓急、持续时间的长短作全面考虑很有价值。
(3)获取新药毒性反应信息：在新药临床前急性毒性试验中获得尽可能多的毒理学信息，如毒性反应症状、靶器官致死原因等，就可以为该药物进一步安全性和临床上尽早识别和处理人体不良反应提供参考。
(4)其它：新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。
此外，复方制剂新药研究时，用以判断配伍后与单药应用的毒性大小。
4、试述微核试验的原理及首选细胞。
（20分）5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。
（20分）答：（1）碳氧血红蛋白的形成一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。
高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。
（2）高铁血红蛋白的形成 Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。
药物研究中的药理学和毒理学问题
药物研究中的药理学和毒理学问题随着医学技术和科学研究的不断发展，药物也得到了极大的改良和发展。
然而，药物的研究离不开药理学和毒理学。
本文将从药物研究的角度来探讨药理学和毒理学的问题。
一、药理学的基本知识药理学是指药物在机体内的作用及其作用机理的研究。
药物有多种作用，包括治疗疾病、缓解症状、调节生理功能等。
药物在机体内的作用与药物的化学结构、药物的剂量、给药途径等因素密切相关。
药物的研究不仅需要关注药物的药效学，也需要务必掌握药物的药代动力学。
药代动力学包括药物吸收、分布、代谢和排泄等方面。
在药物研究中，药理学的重要性不言而喻。
正确的药理学评价是药物开发的关键，不仅能够根据药物的药理特性和机制来合理地设计药物，还能够评价药物的疗效和安全性。
二、药物毒理学的问题药物毒理学是指药物在机体内及其代谢产物对机体造成的毒性和不良反应的研究。
药物毒理学能够判断药物的安全性问题，为药物的研究提供指导。
药物毒性分为急性和慢性两种。
急性毒性是指短时间内或在给药后24小时内出现的毒性反应，如过敏反应、血压下降等。
慢性毒性是指长期使用药物引起的毒性反应，如肝肾损害、癌症等。
药物毒性的出现与药物的种类、药物的剂量、给药方式等有关。
药物的剂量越大、给药途径越错误，药物毒性就会越严重。
因此，在药物研究过程中，应该从药物安全性的角度，早期就进行毒性评价。
同时也应该采取措施减少药物毒性出现。
三、药物研究的需求药物研究领域需要不断地对药物进行研究评价，不仅需要掌握药物的药理学、药代动力学等方面，还需要从毒理学的角度全面评价药物的安全性。
在药物研究的过程中，需要掌握一系列的技术，包括细胞毒性、基因毒性、免疫毒性等评价指标。
此外，还需要采用动物实验进行药物的毒性评价。
药物的研究评价需要综合地进行，从而得出更全面和准确的药物评价结论。
四、未来的发展随着科技的发展，药物的研究也将不断进步。
新型技术的引入将在药物研究中发挥重要作用。
例如，人工智能技术能够帮助科研人员更快速、更准确地进行药物研究，加快新药的研发速度。
《药物毒理学》PPT课件
药物毒理学与生物学
01
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，探讨药物对生物大分
子、细胞和器官的损害。
药物毒理学与化学
02
研究药物分子的结构与毒性之间的关系，为新药设计和安全性
评估提供依据。
药物毒理学与环境科学
03
研究药物对环境的影响，探讨药物在环境中的降解、转化和归
趋。
药物毒理学在药物研发中的应用
01
或染色体异常。
药物毒性评估方法
动物实验
通过动物模型来评估药物的毒 性作用和剂量-反应关系。
体外实验
利用离体组织、细胞或生物分 子进行药物毒性研究。
临床研究
通过观察患者用药后的反应和 安全性数据进行药物毒性评估 。
流行病学研究
通过大规模人群调查和数据分 析来评估药物的危害性。
药物毒性评价指标
半数致死量（LD50）
体外研究方法
细胞毒性试验
遗传毒性试验
通过培养细胞，观察药物对细胞生长、存 活和功能的影响。
检测药物对细胞或细菌DNA的损伤作用， 预测潜在的致癌性。
膜渗透性试验
酶活性抑制试验
研究药物对细胞膜的通透性和作用机制。
检测药物对特定酶活性的抑制作用，了解 药物的代谢和作用机制。
计算毒理学方法
药代动力学模拟
药物不良反应的监测与报告
不良反应报告制度
建立药品不良反应报告制度，要求医疗机构、药品生产企业和药品 经营企业等及时报告药品不良反应事件，以便及时采取应对措施。
监测技术与方法
采用现代信息技术和统计学方法，对药品不良反应进行监测、分析 和评估，为药品监管提供科学依据。
不良反应预警与应对
对可能存在安全隐患的药品进行预警，并采取有效措施及时处理，防 止药品安全事故的发生。
药物毒理学25415
药物毒理学一．名词解释药物毒理学(drug toxicology):是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
毒物：通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。
毒素：一般指天然存在的毒性物质。
变态反应：是一类免疫反应。
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生反应，也称过敏反应。
急性毒性实验（acute toxicity）是指机体一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒反应，甚至引起死亡。
P120遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。
因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为遗传毒性致癌物。
非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogen）：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增值，其并不直接作用于遗传物质，故称非遗传毒性致癌物。
P128致畸性:指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如（先天性缺陷）的特征P129致畸指数：指药物对母体的半数致死量与最小致畸剂量之比，通过试验获得。
P突变（mutation）:是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。
P137心理依赖性（psychological dependence）:指使用某药物后能产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性或连续性用药的欲望，产生钱婆性用药行为，以获得满足或避免不适感。
生理依赖性(physiological dependence)：是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平恒状态，处于适应态的病人需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破，将出现戒断综合征。
微核（micronucleus）是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称为微核二、填空题沙利度胺药害事件导致胎儿畸形属于遗传毒性和发育毒性描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性会判断量反应和质反应：量反应：毒性效应强弱呈连续增减的变量，如：血压的升降。
药物毒理学中的细胞毒性评估方法
药物毒理学中的细胞毒性评估方法药物毒理学是一门研究药物对生物体产生毒副作用的学科。
在新药开发过程中，对于药物毒理学的评价具有重要意义。
其中，细胞毒性的评估是药物毒理学研究中不可缺少的环节。
因此，本文将介绍药物毒理学中的细胞毒性评估方法。
细胞毒性的评估方法一般分为体外细胞实验和体内实验两种。
其中，体外实验是药物毒理学过程中重要的步骤，通过研究药物在人体外部对细胞的影响，能够帮助研究人员评估药物在体内的细胞毒性。
体外实验中，最常用的细胞系是人类癌细胞系或小鼠细胞系，这些细胞系的繁殖能力强，生长条件稳定，可大幅缩短实验周期。
一般情况下，细胞毒性评估实验中，人类肝肾细胞常被用作研究对象，因为它们在体内发挥的生理功能和代谢作用紧密相连。
其中，肝细胞的毒性评估尤为重要，因为药物通常是通过肝脏进行代谢和分解。
一、MTT法（三(4,5-二甲基噻唑-2-基) -2,5-二苯基四唑-溴化物法）MTT法是一种简单、快速和可靠的测定系统，用来评估药物对细胞中代谢活性的影响。
该方法的基本原理是：细胞吸收MTT（3 - (4,5-二甲基-2-噻唑）-2,5-二苯基四唑），通过细胞内线粒体的活性将其还原为其水溶性甲醛基甲基紫晶体紫色产物。
产生的这种产物沉淀在细胞形成的胞外矩阵内，从而逐渐形成紫色晶体，晶体的数量正比于活细胞的数量，从而被用来评估细胞活性。
二、清除自由基方法自由基是许多细胞毒素产生的主因，它们可以对细胞膜、DNA、核蛋白的结构造成不可修复的损害，从而导致细胞死亡。
因此，清除细胞内自由基的方法被广泛地应用于细胞毒性评估中。
目前常用的清除自由基方法是通过给予体内或外源性抗氧化剂，如超氧化物歧化酶，抗坏血酸，山梨醇等。
这些抗氧化剂可以与自由基发生反应，从而减少其对细胞的损害。
三、细胞凋亡检测细胞凋亡是由于外界因素刺激所引起的程序性死亡，是药物毒理学研究中常见的一种现象。
在研究中，通过凋亡指标的检测可以帮助确定药物是否可以触发细胞凋亡，以及细胞凋亡的程度。
肝脏毒理学、肾脏毒理学
肾脏通过过滤血液，将废物和多余的水 分转化为尿液排出体外，维持体内水、
电解质平衡和酸碱平衡。
维持酸碱平衡
肾脏通过分泌氢离子和重碳酸盐，维 持体内酸碱平衡。
调节血压
肾脏通过分泌肾素、血管紧张素等激 素，参与血压的调节。
维持骨骼健康
肾脏产生维生素D，有助于骨骼健康。
肾脏毒理学定义
肾脏毒理学是研究化学物质、药物、生物因子等对肾脏结构和功能的影响，以及这些影响与人类和动 物健康之间的关系。
01
肝脏毒理学研究方法
02
肾脏毒理学研究方法
03
相同点：两者都采用体内和体外实验方法进行研究，包括动物实验、 细胞培养和组织样本分析等。
04
不同点：肝脏毒理学更侧重于药物代谢和药物对肝脏功能的影响，而 肾脏毒理学则关注药物对肾脏排泄和过滤功能的影响。
研究对象的比较
肝脏毒理学研究对象
输标02入题
肾脏毒理学研究对象
肝脏毒理学与肾脏毒理学
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 目录
CONTENTS
• 肝脏毒理学概述 • 肾脏毒理学概述 • 肝脏毒理学研究方法 • 肾脏毒理学研究方法 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学比较 • 肝脏毒理学与肾脏毒理学展望
01 肝脏毒理学概述
CHAPTER
肝脏的生理功能
代谢功能
肝脏是人体内主要的代谢器官，负责碳水化 合物、脂肪、蛋白质的代谢，以及维生素和 矿物质的转化和储存。
肝脏毒理学的应用
药物研发
01
在药物研发过程中，肝脏毒理学可用于评估新药对肝脏的影响，
预测其安全性。
环境监测
02
肝脏毒理学可用于评估环境污染物对肝脏的损害，为环境保护
提供科学依据。
1176《药物毒理学》
1176《药物毒理学》1、哌醋甲酯可引起肝细胞的E. 广泛性坏死灶状坏死炎症带状坏死2、理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指毒素有毒毒物毒性3、肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致肺栓塞肺癌肺炎肺纤维化4、氟烷可导致类系统性红斑狼疮免疫性溶血免疫性肝炎荨麻疹5、“氧化性”药物非那西汀可引起贫血高铁血红蛋白血症氧化性溶血白血病6、短期用药后常见的肝毒性是肝癌肝硬化脂肪变性肝炎7、药物对肝脏毒性作用的主要靶点是肝细胞库普弗细胞内皮细胞星行细胞8、药物对肝脏毒性作用的最初靶位是区带2区带1区带3中央静脉9、研究药物过敏性最理想的动物是豚鼠小鼠家兔大鼠10、典型的自身免疫综合征是免疫性肝炎免疫性溶血荨麻疹类系统性红斑狼疮11、药物对肾脏最常见的毒性反应是急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭急性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎12、甲基多巴免疫系统的靶位是红细胞白细胞和血小板红细胞和血小板白细胞13、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是链霉素庆大霉素卡那霉素新霉素14、链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致过敏性肺炎肺纤维化红斑狼疮样肺炎间质性肺炎15、肝脏毒性的早期事件为内质网肿胀线粒体形态改变质膜起泡溶酶体增多16、碳酸锂可使甲状腺激素的释放增加不变减少增加或不变减少不变增加减少或不变18、毒物最有效的排泄器官是肺脏肾脏乳腺肝脏19、乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起C. 大泡性脂肪肝肝炎肝硬化肝癌20、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害髓鞘神经元B.CD.神经递质轴索增加减少不变增加或不变22、链脲佐菌素可导致糖尿病睾丸萎缩甲状腺增生肾上腺萎缩23、有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致能量需求障碍返死式神经病神经元损害神经递质释放减少24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害区带2中央静脉区带1区带325、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的慢性肾功能衰竭镇痛剂肾病肾间质性肾炎急性肾小球肾炎26、气体产生毒性作用的吸收部位是皮下肺泡皮肤胃肠道27、糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺嗜铬细胞瘤萎缩增生坏死28、对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过γ-氨基丁酸转移酶谷胱甘肽S-转移酶细胞色素P450氧化酶碱性磷酸酶29、青霉素的毒性作用主要是通过F. Ⅳ型变态反应Ⅱ型变态反应Ⅰ型变态反应Ⅲ型变态反应30、双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 坏死嗜铬细胞瘤萎缩增生31、多柔比星对神经系统的毒性作用可导致返死式神经病髓鞘水肿神经元损害能量需求障碍32、游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿肝性脑病核黄疸脑炎癫痫33、胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致神经元损害髓鞘水肿轴索变性和脱髓鞘返死式神经病34、肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会增加不变减少可能增加可能减少35、肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是D. 庆大霉素奈替米星新霉素链霉素36、甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放不变增加减少增加或不变37、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致肺炎肺癌肺栓塞肺纤维化38、通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指A. 描述性毒理学机制毒理学应用毒理学临床毒理学39、产生氧化溶血毒性药物的共性是产生热休克蛋白硫血红素珠蛋白球蛋白白蛋白40、使用雄激素类药物可导致睾丸坏死增生癌变萎缩41、治疗指数参考答案：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。
药物对肝脏的毒理作用
药物对肝脏的毒理作用一.研究目的毒理学是一门研究外源性毒物对生物体的毒性作用的学科，而作为人体重要解毒排毒的器官，肝脏当然是毒理学研究的一个重点。
二.肝脏结构肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。
肝脏也制造消化系统中之胆汁。
在医学用字上，常以拉丁语字首hepato-或hepatic来描述肝脏。
肝脏是人体内脏里最大的器官，位于人体中的腹部位置，在右侧横隔膜之下，位于胆囊之前端且于右边肾脏的前方，胃的上方。
肝脏是人体消化系统中最大的消化腺，成人肝脏平均重达1．5公斤(约在1－2.5公斤之间；另一说1-1.6公斤)，为一红棕色的V 字形器官。
肝脏又是新陈代谢的重要器官三.肝脏的解毒原理肝脏常为毒物作用的靶器官，大多数毒物经胃肠道吸收进入机体后循门静脉携入肝脏。
肝脏有高密度的结合点，该处外源性物质代谢酶的浓度较高，它使多数毒物降低毒性，且更易水溶，而有利于排出，但在一些毒物可被活化而毒力加强，可致肝产生局部损伤。
肝损伤常发生在小叶中央，因该处细胞色素P4 o较高，而谷胱甘肽浓度却相对较低的缘故。
四.肝脏损伤的类型及引发原因毒物可引起肝脏细胞内不同细胞器的各种毒性作用，出现不同肝脏损伤的类型：1．脂肪肝：指含脂量超过5 肝重的肝脏。
组织化学显示肝内有过着染的脂肪存在。
这种肝损伤可以是急性的，如由乙基硫氨酸、磷、四环索引起的损伤。
一些毒物如四环素在细胞内形成许多小的脂肪滴，而其它化学物如乙醇则可形成大的脂肪滴而将核挤向一侧。
虽然肝脂质沉积是这些毒物作用常见的结局，但形成的机理各异。
最常见的机理可能是肝脏的甘油三醣释放入血的过程发生障碍而致。
因为甘油三酯只有与脂蛋白结合后形成极低密度脂蛋白才能分泌。
引起肝脏脂质堆积的机理如下：①抑制脂蛋白的蛋白部分的合成(四氯化碳；乙基硫氨酸)；②阻止甘油三酯与脂蛋白的结合(四氯化碳)；③肝细胞缺钾而干扰了VLDL经细胞膜的转运(乙基硫氨酸)：④损伤了线粒体氧化脂质的功能(乙醇)；⑤抑制VLDL的重要活性成份磷脂的合成(缺乏胆碱和乳清酸)；2．肝坏死：肝坏死与肝细胞的死亡有关。
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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二 肝脏损伤形态学基础
肝腺泡三带
肝小叶三区
门管区
中央静脉
肝动脉 门静脉 胆小管
肝小叶三区
小叶中心区：毒性化学物主要靶位 带中区： 门管区(门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管)
肝腺泡三带
1带：与血液入口相邻（≈门管区） 2带: 位于１，３带之间 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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二 肝脏损伤形态学基础
肝内细胞
肝细胞：毒性化学物主要靶点 内皮细胞： 库普弗细胞：免疫系统一部分 星形细胞：胶原生成，VA储存 隐窝细胞
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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三 胆汁形成
１．四种形成方式：
➢１）液体和离子：直接扩散 ➢２）胆酸：细胞内转运 ➢３）药品，代谢物：MOAT和 MDR-P糖蛋白载体 ➢４）清蛋白：胞饮和胞内转运
➢ （1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因 ➢ （2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因 ➢ (3）钙内环境平衡失调 ➢ （4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；
其 他：1 线粒体损伤； 2 细胞骨架损坏：半乳糖胺经过耗竭膜蛋白合成 必须三磷酸尿苷造成细胞死亡
药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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药物毒理学药物对肝脏的毒性作用
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3) 胆汁淤积（cholestasis）
概念：胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。
生化特征：一些正常情况下在胆汁中浓缩化合物（尤其是胆盐和胆红 素）血清含量升高。
原因: 胆管系统完整性受损,胆汁形成与分泌障碍
药品：伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素； 不伴肝坏死：避孕药、同化类激素 其它 药品：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替 丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、 乙醇、甲基睾酮。
药物毒理学重点
解剖结构及物质成分构成方面
小球的特殊构造使肾脏有较大的血管床面积，大分子易于停滞于局部；
肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损害；
肾小球系膜细胞有吞噬和清除异物的能力，易产生药物致系膜细胞增生和免疫复合物沉淀。
生理功能方面肾脏高度尿浓缩能力；
经肾小管分泌的药物；
肾脏具有酸化尿液的作用，PH的影响。
助致癌物:本身既不具有引发作用，也不具有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫等。
1.可能致癌的药物
机制毒理学:通过药物对细胞或组织产生毒性的生理生化改变研究，阐明药物对机体安全系数:根据所得的最大无作用剂量( NOAEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全范围: LDO1/ED99，主要用于单次给药。适应:机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。抗性:一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
剂量效应关系:不同剂量的外来化学物与其在个体或群体中所表现的量效应大小之间关系。突变:遗传物质发生变化引起遗传信息的改变，并产生新的表型效应。
直接致癌物:本身就有反应活性，不需要代谢活化的致癌物或能自发形成亲电子剂的致癌物。非遗传毒性致癌物:不与DNA反应，间接影响DNA并改变基因组导致细胞癌变，或通过促长作用、增强作用导致癌的发展。
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20
肝脏受损 的过程
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22
二 药物对肾的毒作用
（一）肾结构功能特点及对药物的敏感性
解剖位置
组织结构
生理生化特性
23
肾脏解剖位置
24
肾脏结构与功能的生物学基础 肾脏的形态结构
肾小球 曲小管
皮质
肾实质
肾
肾盂
髓质：集合管
基本单位：肾单位
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正常肾小球
27
肾脏的生理功能
原尿180L/日， 99%被重吸收； 终尿 1500ml/日
抗生素、 非甾体抗炎药
3. 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure) 非甾体抗炎药、
锂盐、环孢素A 抗生素
4. 免疫介导肾小球肾炎(immunologically mediated glomerulonephritis)
D-青霉胺 非甾体抗炎药 苯妥英钠
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具有肾脏毒性的药物
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
9
表12-2
肝损伤的类型和药物
典型药物或毒物 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、 乙醇 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
肝损伤类型 肝细胞死亡 脂肪肝 胆汁淤积 胆道损伤 肝硬化 血管损伤 肿瘤
顺铂：亨利氏襻和集合管
解热镇痛药：髓质和肾乳头
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1. 急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN） 最常见 氨基糖苷类抗生素、 两性霉素B、万古霉素、 头孢菌素、环孢素A、 造影剂、顺铂等
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2. 间质性肾炎(interstitial nephritis)
正常的肝脏形态
16
肝硬化患者的肝脏
肝硬化，HE，低倍
17
五、肝肿瘤
晚期肝癌患者的肝脏，只有10厘米大，而正常肝脏的大小一般为25.8厘米
18
肝细胞癌
19
黄曲霉毒素：被黄曲霉菌污染的霉花 生和霉玉米能致肝癌，可能与黄曲霉 素的代谢产物黄曲霉素B1有强烈的 致癌作用有关。
饮用水污染：池塘中生长的 蓝绿藻产生的藻类霉素污染 水源与肝癌有关。
一、脂肪肝
四环素 乙醇 巴比妥类
脂肪肝
脂滴
11
12
二、肝细胞死亡
细胞死亡
necrosis
细胞坏死： 细胞肿胀，渗漏 ，核崩溃，细胞 膜破裂，炎症, 仅涉及分散的单 个细胞
13
apoptosis
细胞凋亡： 细胞收缩，核片 段化，凋亡小体 形成，无炎症.， 坏死影响肝小叶 的大部分区域
14
三、胆汁淤积
（一 ） 肝结构功能特点及对药物的敏感性
特殊的解剖位置
组织结构
生理生化特性3解 剖 位 置 Nhomakorabea4
解 剖 位 置
5
组 织 结 构
人正常肝细胞，HE，低倍
6
（二）肝脏细胞
肝细胞体积大， 多面体，细胞核 圆大居中，浅染， 核仁清楚，过氧 化物酶等细胞器 丰富，富含糖原、 脂滴。
7
表1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果
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药物 毒 理 学
黄晓薇
1
概 述
药物毒理学（drug toxicology）
研究药物在一定条件下可能对机体产生损害 作用及其机制的一门科学。
研究内容
1.药物对机体的毒性作用及其作用机制、防 治措施； 2. 对药物进行安全性评价和危险性评估， 为临床安全用药提供科学依据。
2
一 药物对肝的毒作用
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如何远离汞的危害？ 选用漂泊、祛斑化妆品要谨慎。看清品牌，有无 特殊化妆品批准文号。 海产品：有节制的吃，尽量吃小鱼，深海鱼。 购买荧光灯时：买弯不买直，买细不买粗。 废弃时千万不要摔破，尽量收集完全。
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二、镉(Cd)
痛痛病
1931年日本富山县神通川流域，病人患病后 全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名“痛 痛病”（亦称骨痛病）
熟悉
（一）氨基糖苷类抗生素
肾毒特征：
伴有肾小球滤过率降低，血清肌酐和尿素 氮增加的非无尿性肾功能衰竭。
肾毒发生率：新霉素>卡那霉素> 庆大霉素> 链霉素
（二）非甾体抗炎药（NSAIDs）
阿司匹林，布洛芬 大剂量使用，短时间内出现肾血流量减少， 肾小球滤过率降低，少尿，停药可逆转。 长期使用>3年，如对乙酰氨基酚，不可 逆—肾皮质微粒体细胞色素P450氧化酶 系氧化成有毒代谢物
8
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维生 素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
生物转化与 解毒 胆汁形成与 排泄
二 药物对肝损害的类型
根据损伤发生的快慢
重 点
1
2
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
泰诺
日夜百服宁
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马兜铃的主要毒性成分是马兜铃酸、马兜铃次 酸及木兰花碱。马兜铃清肺降气、止咳平喘， 提高机体的自然防御机能，抗肿瘤，可引起马 兜铃肾病-----慢性间质性肾炎
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几种常见的肾性毒物
一、汞(Hg)
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汞危害就在身边
海产品，体温计，电池， 化妆品，灯管，齿科材料， 药品（红药水），垃圾焚 烧
食品污染物：仅 次于黄曲霉素和 砷
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女儿村 湖南省郴州市石盖塘镇从1965年， 全村不生男孩，动物产崽都是雌性， 原来是水井中镉量特别高
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柳州龙江镉污染
40
41
42
哪些信号提示肾脏疾病?
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LOGO
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谢 谢
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46
生成尿，排除毒素
调节水电解质和酸碱平衡
肾素， 血管紧张素Ⅱ， 促红细胞生成素 等
内分泌
Vit D 的合成
代谢功能
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（二）药物对肾损伤的部位与类型
由于肾脏大量的血流灌注、肾小管浓缩、排泌的功 能特点及髓质肾单位肾小管间质区域血液供应相对不足 的特点成为药物中毒作用的主要靶器官。
毒物对肾脏毒作用的选择性 抗生素：肾近曲小管 免疫复合物：肾小球
肝功能种类 营养稳态 颗粒滤过 例子 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 肠道细菌产物，如内毒素 功能损害的后果 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 内毒素血症
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
氯丙嗪， 红霉素， 磺胺
表现： 胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻 胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 血清中胆盐和胆红素含量增加 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积， 产生黄疸 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色
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四、肝纤维化与肝硬化 表现：广泛的纤维组织蓄积 特点：致命性和不可逆性