脉冲释药技术的研究进展

[4] Kibat PG,Igari Y ,Wheatley MA,et al.Enzymatically activated microencapsuled Iiposome can provide pulsatile drug release[J].FASEB J,1990,4(8):2533-2539 [5]Kikuchi A, Okano T. Pulsatile drug release control using hydrogels [J].J Controlled Release,1999,61(1-2):43-50
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• Vyas等设计的胰岛素脉冲给药系统即为埋植剂 ,外膜由葡萄糖氧化酶和聚丙烯酞胺组成,内膜 是一种依赖pH溶蚀的共聚物,核心是胰岛素。 当血中葡萄糖升高时,葡萄糖进人外膜,被酶氧 化为葡萄糖酸,葡萄糖酸促使内膜的通透性增 加,促进药物脉冲释放。
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杂志，
• 抗心律失常药和高血压治疗方面 美国FDA首例择时制剂维拉帕米渗透泵片具有 很好的脉冲释药疗效，国内钱桦江等[2]采用流 化床工艺制备伊贝沙坦脉冲微丸。
[2]钱桦江，吉翔，林德祥，伊贝沙坦冒充微丸的制备方法[J].药学进展，2009， 33（12）：564-566
• 胃溃疡药方面 陈燕忠等[3]将法莫替丁（FM）制成脉冲控释胶 囊。
• 溶胀层的厚度足够产生临界的溶胀能，是快速 冲破外层包衣膜所必需的，因此溶胀物质量的 增加会缩短脉冲释药时滞。渗透活性物质与溶 胀层保证了药物在预定时滞后能迅速释放。通 过改变外衣膜的厚度可以得到理想的释药行为， 介质PH值和搅拌状态均对脉冲片的释药行为没 有明显影响，而介质渗透压的改变则可显著延 长释药。
• 药物的释放时滞可通过调节塞子的质量、硬度 和塞子的处方，如HPMC与乳糖的比例、HPMC的 黏度和骨架与水的接触面积来控制。时滞随塞 子的重量的增加而增加：HPMC黏度增加，释药 时滞延长。如果要延长时滞，可以将水凝胶更 推向胶囊内，或增大水凝胶塞的体积。
• 致孔剂溶解后在包衣膜上形成了多个小孔道， 随着致孔剂含量的增加，孔道的数量也随之增 加，从而使水向内部的扩散速度加快，使内层 水合膨胀达到将控释膜胀破的时间缩短，从而 缩短了时滞。
• [7] Otsuka M,Matsuda Y.Controlled drug release of highly water-soluble pentoxifylline from time-limit disintegration-type wax matrix tablets[J],Pharm Rev,1994,11(3)351-360
• 溶胀层直接影响药物的释放时间，对溶胀层控 制可以有效地控制释药。溶胀层的影响因素包 括溶胀材料的水合能力、介质的PH值和离子强 度。在所研究的材料中，溶胀力的大小为交联 甲基纤维素（CMC）>L-HPC>羟乙基淀粉钠 >PVP>HPMC。研究发现，在一定时间后，溶胀 能与摄取水量的比值为一个定值，预示材料的 溶胀能力和水摄取能力之间具有线性关系，水 摄取量越大，在一定的形成凝胶结构所观察到 的溶胀能越大。
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• 通过改变微囊的形态及多元醋的降解性,可以 实现疫苗制剂的脉冲给药,使之在预先设定的 时间释药。
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• 热敏凝胶及pH敏感凝胶常常用于脉冲式控释制 剂的研制。Vakkalanka等研制了对pH值及温度 敏感的链球菌激酶脉冲控释系统。系统基质为 水凝胶,含有NIAAm(N-isopropylaerylamide) 、MAA(methaerylieacid)、AA(Aerylic acid) 及HEMA(2-hydroxyethylmethacrylate)。含有 NIPAAm的水凝胶由于M-PAAm在不同温度下的溶 解度而呈现不同的膨胀性,而仅含有MAA及AA的 水凝胶中只有高pH值的环境下才膨胀。
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• 脉冲胶囊是将药物制成微丸后经过包衣，再装入 胶囊中使用的脉冲控释胶囊[7]。其释放是由两层 对PH敏感的控释膜（包衣膜）所控制的，外层包 衣膜可以抵抗胃部低PH环境，而在小肠中溶解， 如醋酸纤维素钛酸酯（CAP）和聚丙烯酸的衍生物 等肠溶包衣材料，都已广泛应用于阻止药物在胃 或小肠顶部的释放。内层衣膜为HPMC层，作为隔 离层避免外层包衣液与内部药物的反应。这种脉 冲胶囊要求微丸有较快的溶出速率，以使药物的 释放在时滞后有一个迅速释药的过程。
• 赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司 渗透泵片新技术 维拉帕米释药系统。 • 加拿大释药公司拜维尔（Biovail）公司 TIMERx双层压片技术 1日1次盐酸地尔硫 释药控释制剂，商品名：Cardizem XL • 信赖制药（Reliant Pharmaceuticals）公司 盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名：InnoPran XL
• 生物粘附释药系统 • 胃漂浮系统 • 形状控制系统
• 利用生物粘附性高分子材料在接触到胃肠 液后产生的粘附性能，使制剂粘附在胃及 肠壁上，以延迟其胃肠排空，增加在胃及 小肠的滞留时间。
• 通过调节聚合物密度使制剂漂浮于胃液中 延长胃排空时间。如在聚合物中加入蜂蜡、 十六醇等密度较小的物质。
• 通过改变制剂形状以延迟其通过幽门的时 间，达到增加胃滞留时间的目的。
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衣膜的影响 溶胀层和渗透活性物质的影响 脉冲胶塞的影响 致孔剂的影响 含药部分的影响
• 包衣聚合物的黏度和浓度、半透膜机械强度、 半透膜的厚度和对水分的渗透性、包膜方式都 会对释药产生影响。Sangalli等[6]评价了3种不 同黏度等级的羟丙基甲基纤维素HPMC，作为 包衣膜对药物定时释放时滞的影响，发现3种 均可延迟释药，并且聚合物HPMC黏度越大， 药物释放时滞越长。
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• 注射用剂型一般都带有外用或埋植的程序,如 智能注射系统,一种程序化的轻便注射泵,它具 有4个30ml的注射器,每个注射器都可在计算机 辅助下按照程序独立地以任何速度注射;有的 还具备计算机定时的蠕动泵和药物储库。
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• 微丸的结构从里到外分丸芯、药物层、膨胀层 及水不溶性聚合物外层衣膜。水份通过外层衣 膜向系统内渗透,接触膨胀剂,一旦水份通过外 层衣膜的抗张强度时,膜开始破裂,触发药物释 放,可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药 物的时间,如胃复安脉冲控释微丸。
• 对于渗透压控制释药的脉冲制剂，药芯部分含 有致孔剂、崩解剂，是药芯组成最主要的因素， 快速溶解的药芯产生足够的能量，促进膜的破 裂。对此种制剂来说，药芯是良好脉冲的关键。 药物的溶解性大小也决定了药物溶出的时间。
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片剂 胶囊剂 注射剂 微丸剂 埋植剂 透皮制剂 眼用制剂 微囊剂 凝胶剂
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本体溶蚀系统 表面溶蚀系统 渗透压系统 酶激活系统
• 将药物分散于溶蚀性聚合物中，通过外界 环境的变化使聚合物溶蚀，逐步释放出药 物的方式成为本体溶蚀，乳酸-羟乙酸共聚 物（polylactide-polygly-colide,PLA/PGA）即 为一种理想的本体溶蚀型聚合物。
• 表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中， 当外层空白聚合物溶蚀后，内层药物即释 放出来。时滞的长短取决于外层聚合物的 种类及厚度。以二次脉冲的表面溶蚀系统 为例:当接触胃肠液后，系统外层含药层逐 步溶蚀并放出药物，外层药物释放完全后 空白聚合物层开始溶蚀，待空白聚合物溶 蚀完全，药物即从最内层开始释放。两次 释药的时间间隔取决于中间空白聚合物的 种类及厚度。
小组成员： 2013-10-9
• •Hale Waihona Puke Baidu• • • •
第一章 概述 第二章 国内外的应用 第三章 脉冲系统的机理 第三章 脉冲释药的影响因素 第四章 研究进展 第五章 展望
• 脉冲释药系统又称定时释药系统，是根据时辰 药理学及时辰药代动力学原理，按生物时间节 律特点设计的定时定量脉冲式释放有效治疗量 药物的一种剂型。 • 它不仅可根据病人发病的节律性提前服药，使 服药与释药间存在一个与生理周期相匹配的时 间差，从而可预防发病，减少药物的不良反应， 降低耐药性的产生，提高病人对治疗的顺应性； 并能按照生理和治疗的需要定时定量释药，达 到最佳疗效，是现代药剂学研究的热点之一。
• Misra等研制了含两种皋丸素的脉冲式透皮控 释制剂。一是含有案丸素和异丙醇,用时将溶 液喷于皮肤表面形成一层药薄膜,二是一种粘 着性贴片。药动学研究表明,两种处方的药动 学参数在动物模型实验中均实现了脉冲给药, 但峰值及达峰值时间不同。
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• Soni等将胰岛素制成热敏脂质体,并对家兔进 行体内实验,发现胰岛素可以脉冲释药并降低 血糖。这种给药途径简便有效,由于角膜与脂 质体的电性吸附,使胰岛素的作用更持久,外加 的热敷条件,如温度和时间可以用来控制脉冲 释药。
• 片芯由药物与崩解剂组成,外壳是由水渗透性 小的复合材料压制而成,调节外壳厚度与水渗 透性即可控制其脉冲释药时间。
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• Krogel等研制的脉冲胶囊由非渗透性的胶囊体及 可渗透的胶囊塞组成。胶囊塞置于胶囊体的开口 处,通过胶囊塞的溶蚀性能、组成及厚度控制药物 的迟滞时间。胶囊塞的溶蚀时间随着塞子中亲水 性聚合物(如经丙基甲基纤维素,聚乙烯氧化物等) 相对分子质量的增加及赋形剂(乳糖)的含量减少 而延长。胶囊内容物中应加人发泡剂以促进囊内 药物迅速、完全释放。胶囊包肠衣后可将药释至 结肠,适用于治疗节段性回肠炎及刺激性肠道疾病 。
[3]陈燕忠，岗艳云.法莫替丁脉冲控释胶囊剂的研究[J].中国药科大学学报， 1997，28（3）：225-227.
• 抗帕金森病药方面 国外现已研制成溴隐停甲磺酸盐脉冲包衣 片等。 • 以上这些药物的不断研制成功和临床实际 应用，促使国内外更多的研究者关注脉冲 制剂。
• 脉冲给药制剂一般在进入体内后并不立即 释放药物，而是经过一段预先设定的时间 （时滞）在溶出。因此，时滞是脉冲技术 的关键，处方设计中最常用的方法是通过 基质或外层控释膜来达到时滞的目的。 • 在设计时滞系统时，应同时考虑制剂在胃 肠道的滞留。如果制剂在胃肠道不能有效 地滞留，在未发挥作用 前就达到小肠远端 或被排出体外，则不能达到预期的目的。
[6] Sangali A,Maroni A,Foppoli et al.Different HPMC viscosity gardes as coasting agents for an oral time and/or site controlled delivery system:Astudy on process param eters and invitroperform ances[J].Eur J Pharm Sci 2004,22469.
高浓度释放，高吸收，提高 生物利用度。 避免不良反应和耐药性。
减少给药次数，提高依从性。
提前服药，预防发病目的。
• 抗哮喘药方面 国内用压制包衣法将茶碱研制成脉冲式双 层控释片[1] ,国外将其制成脉冲控释微丸。
[1] 杨正管，朱家壁.茶碱脉冲缓释片的研制[J].中国医院药学 1998，18（11）：483-485
• 渗透压系统的原理是将加入致孔剂的 聚合 物包在丸芯或片芯外层，当进入胃或小肠 后，消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内， 产生较强的渗透压促使丸芯或片芯不断地 膨胀直至撑破外层衣膜，使药物快速释放 出来。
• 酶激活系统是利用体内各种酶的作用使药物从 骨架中逐步扩散出来或者因膜的溶解而释药的 一种系统[4]。如Kikuchi等[5]将透明质酸（HA） 与聚乙二醇（PEG）复合物作为胰岛素的载体， 在体内透明质酸酶的作用下，聚合物中的HA逐 渐被酶解，胰岛素便从聚合物骨架中释放出来。