口服脉冲式定时释药系统

膨胀型压制包衣片的材料
高黏度的HPMC、HEC等。
（三）柱塞型定时释药胶囊
膨胀型
★ 定时塞
溶蚀型 酶可降解型
★ 药物贮库
★ 水不溶性胶帽
★ 水不溶性胶壳体
1.定时塞
膨胀型柱塞：
HPMC+PEO
Eudragit RS100
柱塞柔性膜
Eudragit RL100 （水可渗入，不影响膨胀） Eudragit NE30D
低临界溶解温度（膨胀
收缩）
（lower critical solution temperature, LCST）
温度
聚合物亲水部分与水分子之间氢键起主导地位
水中溶解度
膨胀
温度
氢键减弱，疏水部分之间的相互作用
水凝胶收缩
热敏水凝胶用于控释-DDS关键性质
膨胀程度：凝胶体积改变、药物扩散 转变点温度（凝胶体积改变温度） 转变速度
心肌梗死，心血管猝死
（二）包衣脉冲释药系统
1. 膜包衣技术；
2. 压制包衣技术。
1.膜包衣技术
利用外层膜和膜内崩解物质控制水进入
膜使崩解物质崩解而胀破膜的时间，控 制药物释放时间。
法莫替丁脉冲控释小丸
在包衣锅中喷加少量 乙醇制得速释小丸
速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控释胶囊
体 外 释 放
（一）渗透泵定时释药系统
盐酸维拉帕米渗透泵DDS
激光 打孔 Covera-HS 激光 打孔
180mg
240mg
盐酸维拉帕米渗透泵DDS
片心药物层
渗透物质层
外层包衣
药物 PVP PEO（MW30万）
PEO（MW700万）
NaCl HPMC E-5
AC
HPMC PEG3350
睡前服药 服药后5h释药 儿茶酚胺
周期性的变化，如体温，血压，心率，肾功能，激素水 平变化等。
时辰药理学（chronopharmacology)：
表明某些疾病发作显示出生理节奏的变化
• 给药模式可给药模式可通过与生理节律同步的脉冲式或自
调式释药进一步完善。
脉冲式释药给药系统
定义：
口服脉冲释药系统就是根据人体的这些生物节律变化 特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种 新型给药系统。
优点：
① 减少给药次数和给药剂量,提高病人的依从性；
② 制剂中的药物是在疾病发作时才释放, 可避免机
体因长时间处于高浓度药物中而产生耐药性。
脉冲释药给药系统的应用
主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病, 包括诸如哮喘, 心绞痛, 高血压, 胃溃疡, 过敏性鼻炎, 心肌梗塞和脑梗塞, 关节炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。
药物随着时间变化从脉冲式制剂中释药过程图
口服脉冲式定时释药系统类型及制剂
1 时间控制型脉冲式释药
2 温度控制型脉冲释药
3 磁性和超声控释给药
4 电和化学控释水凝胶
一.时间控制型脉冲式释药
一
时间控制型脉冲式释药
1. 2. 3. 4.
渗透泵定时释药系统； 包衣脉冲释药系统； 柱塞型定时释药胶囊； 海藻酸钙凝胶小珠脉冲式释药系统。
• 如哮喘患者的呼吸困难、最大气流降低在深夜最严重 • 溃疡患者胃酸分泌在夜间增高， • 牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更明显 • 睡醒时血压和心率急剧升高、并最易发生心脏病发作和局 部缺血。
时辰生物学和时辰药理学
时辰生物学（chronobiology)：
• 研究具有明显节律性变化的生理功能，一天24小时内呈
口服脉冲式定时释药系统
学习目标
1.掌握口服脉冲释药的概念特点
2.熟悉口服脉冲释药系统的类型 3.了解口服脉冲释药制剂的制备技术
概
述
药物剂型需要不断发展和更新：
恒速释药对临床某些疾病是不恰当的
疾病的周期性节律变化
许多生理功能和生理、生化指标，如血压、胃酸分 泌、某些激素的分泌等，呈生物节律的变化。许多疾病 的发生发作也存在着明显的周期性节律变化。
• PNIPAAm：34℃,产生可逆性体积改变 • PDEAAm：25～32℃
（1）半渗透型脉冲制剂的包衣材料
地尔硫卓脉冲包衣片
内层崩解剂：CMC-Na
外 层：氢化蓖麻油 + PEG6000 + 聚氯乙烯 体外7h后迅速释放 Beagle狗体内试验 tlag: 4～8h
（２）溶蚀型和膨胀型材料
溶蚀型脉冲释放制剂的材料
常用的是低黏度的HPMC （HPMC E-5、HPMC E-3、HPMC E-50等）
胶壳体：由聚丙烯组成，不溶于水，水不能渗入
（1）膨胀型栓塞型脉冲式释药胶囊
柱塞厚度、体积决定释药间隔时间
（2）溶蚀型柱塞
可压制（L-HPMC、PVA、PEO）
柱塞
可熔融浇铸，冷却（聚乙烯甘油酯）
（3）酶可降解柱塞
一层
二层
（3）酶可降解柱塞
单层：果胶 + 果胶酶 双层：
HPMC（K4M） 底物层：
果胶
＋
甘露醇（1︰1）
酶层：冻干酶 + 甘露醇（3︰2）
内容物：药物（扑尔敏）+ 甘露醇
（四）大分子药物海藻酸钙凝胶小珠脉冲式释药
FITC-右旋糖酐水溶液＋海藻酸钠
滴入
0.1M-CaCl2水溶液
避光培养2d
海藻酸钙凝胶小珠（2－7.4mm）
制备的海藻酸盐的浓度和小珠直径是影响大分子 药物从凝胶小珠释放起始时间的主要因素
人口服后药时曲线
tmax: 2.5h tmax: 13.7h
薄膜包衣片
薄膜包衣片：一般采用普通片薄膜包衣技术制 成硫酸沙丁胺醇择时DDS
片芯：
硫酸沙丁胺醇 乳糖 PVP 淀粉 Mg-S 4.8 mg 61.2 mg 3 mg 30 mg 1 mg
包衣液：
巴西棕榈酸酯 蜂蜡 吐温80 HPMC 去离子水 3.5% 1.5% 0.5% 1% 93.5%
二. 温度控制型脉冲释药
（一）温敏型水凝胶聚合物结构
具有疏水基团—如甲基、乙基、丙基 聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm) 聚(N,N-二乙基丙烯酰胺)（PDEAAm) 异丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯共聚物（NIAAm-co-BMA）
三种温敏型聚合物的结构
（二）温敏型水凝胶的性质
硫酸沙丁胺醇择时DDS释药过程
外层膜首先溶蚀分散后，片芯崩解，释药
药物释放与正常生理条件无关
硫酸沙丁胺醇择时DDS与片芯释药时间的比较
片芯浸水后， 30min释药完全
体内血药浓度和时间曲线
硫酸沙丁胺 醇择时DDS
片芯Leabharlann 2.压制包衣技术按 外 层 材 料 分
（1）半渗透型材料； （2）溶蚀型材料； （3）膨胀型材料。