新型释药技术与原理

(2)口腔黏膜给药系统： ①舌下给药：舌下黏膜→体循环； ②颊黏膜给药：颊黏膜→体循环； ③局部给药：黏膜、牙组织、牙周袋起局部治疗作用。 局部作用和全身作用。避免胃肠道、肝脏；血液供应好，
利于吸收；易于给药，除去。 强效药物通过颊内或舌下给药。 亲脂性药物快吸收达缓释。 亲水性大分子药物不易透过，生物利用度极低。
▪ 经皮吸收促进剂(penetration enhancers) 是指能够 降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物 质。
▪ 理想的经皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无 药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材 料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时 间长。
▪ 常用经皮吸收促进剂：表面活性剂，二甲基亚砜 (DMSO)，氮酮类化合物，醇类化合物，其他吸收 促进剂
第五节 脉冲(外调)式释药
脉冲释药的原理
▪ 节律性是生命的基本特征之一，血压的高低、 脉博的快慢、血糖的含量、各种激素的分泌、 尿中各种成分的排泄、各种致病因子的感受 性及药物的敏感性等，无不呈现出各自的节 律变化。许多疾病如心绞痛、心肌梗死、关 节炎等发病均有昼夜节律性，大多数药物的 疗效、毒副反应及药代动力学过程也具有时 间节律性，因而在临床用药时不应忽视。
(3)鼻腔黏膜给药系统： 滴鼻剂、气雾剂、粉剂、凝胶剂，微粒、纳米粒、
脂质体等。亲水性凝胶微球、乙基纤维素微球。 (4)眼部黏膜给药系统： 目的：药物有效在眼部滞留；眼黏膜吸收后，进入病
变部位。 特点：起效快、维持时间长。 剂型：滴眼剂和眼膏剂。 必须考虑刺激性及可视性等。
(5)阴道及子宫给药系统： 剂型主要有：传统的避孕用阴
三、经皮给药系统的基础剂型和透皮促进剂 1.经皮给药系统的基础剂型 给药面积不应超过50cm2－贴剂，剂量小。 凝胶、软膏剂、喷雾剂、乳剂和脂质体制剂面积扩大。 (1)磷脂体：以脂质为基础设计的新剂型如卵磷脂囊、脂质体、微 乳、固态脂质纳米粒、传递体等。 (2)固态脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)：以脂肪油为 基质，外包磷脂，粒径<200nm的微球/微粒。靶部位，可将药物 传输到皮肤的特定区域。
吞噬能力。 <50nm的微粒可进入骨髓，粒径越小越容易进入骨髓。
胶体微粒的表面性质影响靶向性。
6.淋巴靶向 淋巴系统摄取，避免肝首过效应。 药物向淋巴系统转运的机制：
1)静脉注射：从血液向淋巴系统的转运 2)肌内、皮下注射或器官内、肿瘤内组织间隙 注射给药：从组织间隙向淋巴系统的转运 3)口服或直肠给药：从消化道向淋巴系统的转 运
▪ 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
▪ 我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂， 但现代的透皮吸收制剂在制作方法、基质和疗效等 方面与传统的膏药已有很大的区别。
优点：
①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活；
▪ ②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用；
特点
普通给药系统相比，具有以下 ▪ 优点：①减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药
的药物，可改善了病人的顺应性； ②血药浓度平稳，减少“峰谷”现象； ③降低毒副作用，提高疗效； ④较好的发挥药物治疗效果； ⑤按要求定时、定位释药。
▪ 局限性：①价格昂贵； ②易产生体内药物蓄积； ③降Hale Waihona Puke Baidu了随机调节剂量的可行性； ④受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不
第二节 透皮吸收释药
一、概 述 1．含义与特点 经皮治疗系统(transdermal therapeutic system，TTS)或称经皮给药系统 (transdermal drug delivery system，TDDS)，是具有 黏性的含药贴片，皮肤给药后，药物进入皮肤层或体 循环。
▪ 局部治疗、全身治疗作用，为一些慢性疾病和局部 镇痛的治疗及预防提供一种简单、方便和有效的给 药方式。
(3)电能：
1)离子导入(ion to phoresis)：利用电场将离子型药物 经电极定位导入皮肤。
2)电致孔法：采用瞬时高电压脉冲电场持续时间（10 －4～ 10－3 s) ，细胞膜等脂质双层形成暂时可逆的 亲水性孔道，增强渗透性。
(4)声能：将超声用于促进药物透皮吸收的方法称为超 声导入法(sonophorersis)，多采用频率在10kHz和 15MHz以上的超声波。
4．脑靶向
理想的靶向药物
条件：①趋脑性，②能有效透过血－脑屏障。
血脑屏障和血脑脊液屏障的存在，使几乎所有大分子 药物和98%小分子药物不能顺利进入大脑及中枢神 经系统。利用抗体技术iang药物与能通过血脑屏障 的肽或蛋白质偶联，利用血脑屏障上载体的转运， 将药物运输之中枢神经系统。
5．骨髓靶向 骨髓－血屏障(MBB)是药物难以进入骨髓。 实现骨髓靶向给药的主要障碍： MBB及肝脾的强大
(PDDS)。
脉冲给药系统：靠外界启动装置，按生物节律 需要，调整释药速率，实现脉冲给药。
道环、阴道栓剂、阴道片剂、气雾剂、凝胶剂等。 (6)结肠给药系统：
胃肠道上端稳定性差或吸收利用差而结肠吸收良 好的药物进行结肠给药。
二、生物黏附机制
生物黏附(bioadhesion) 由三种机制产 生。 (1)机械嵌合： (2)相互作用：共价键，作用过于持久强烈，给 药系统不适用。 (3)综合作用：包括不同吸引力(如静电吸引力、 范德瓦尔斯力、氢键和疏水键构成的综合作 用)。
靶向制剂适用于：
①药剂学方面稳定性低或溶解度小；
②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定 性（酶、pH值等）；
③药物动力学方面的半衰期短和分布面广 而缺乏特异性；
④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂 量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂的三要素：
▪ 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释 药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向 制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位 的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的 结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相 当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留 的毒副作用。
▪ 将时间因素引入治疗机制的新疗法，可以收 到比一般治疗方法更为满意的效果，为治疗 疾病及新药研究提供了一条新的思路。
▪ 疾病发作的节律性及择时给药的重要性要 求给药能适应疾病发作的节律性特点，提供 相应的节律性有效血药浓度，也就是说药物 的释放应充分考虑时间因素。
应答式释药系统有开环和闭环两种体系： 闭环－自身的信息反馈来控释，自调式； 开环－外部的变化因素，脉冲给药系统
胶黏剂层既作为皮肤黏附剂，又可成为药物储库和 释药限速层。
3.能量驱使药物的透皮吸收 通过化学能、热能、电能、声能等促进药物释放和 透皮吸收
(1)化学能： 即药物的热力学活性，药物分子的自由能。超饱和 态药物和透皮吸收促进剂↑药物的热力学活性，促 进药物的被动扩散。
(2)热能： 加热，其能量形式可用来设计主动扩散的经皮给药 系统。
四、经皮给药系统的制备要素
基本要求：药物渗透性调节、皮肤黏性的建立和保持。
(1)压敏胶：应根据每一类型的不同亚型选择合适的压 敏胶。丙烯酸酯类压敏胶、聚异丁烯类树脂。
(2)赋形剂：改善系统的性质。注意赋形剂与其他组分 的相容性。
(3)黏性、耐受性和渗透性的平衡：良好的疗效，提高 病人的长期顺应性，必须保持黏性、耐受性和渗透性 三因素的平衡。
第三节 透黏膜释药
一、概 述
1．含义与特点
药物通过与生物黏膜表面紧密接触而通过该处 上皮细胞。给药系统经黏膜的药物传输称为透黏膜 释药。
作用部位：口腔、鼻腔、眼、消化道、阴道及直 肠。
即可局部作用，又可全身作用。 特点：血药浓度平稳、作用时间长、应用方便， 剂量小、生物利用度高及作用时间快
许多药用聚合物具有黏膜黏附特性，如：纤维 素衍生物(MC、HPC、CMC等)或聚丙烯酸类似物 (卡波姆或聚卡波非)、多糖(polysaccharide)、透明 质酸(hyaluronic acid)和壳聚糖(chitosan) 。。。
1.肝靶向
将药物输送至肝脏的病变部位或细胞内
传输机制：①载体传输②受体介导③清除介导 ④静电作用。
2．肺靶向 一定粒径大小的微囊或脂质体可实现肺靶向。
3.结肠靶向 优点是： ①易被胃酸破坏或被胰酶代谢的药物，生物利用度↑。 ②蛋白多肽类药物，解决生理屏障问题。 ③夜间发作疾病，长效释药。 ④结肠疾病，更有效。 ⑤结肠直肠癌，提高局部药物浓度和疗效。 ⑥杀肠虫药和结肠诊断试剂，较小剂量和副作用。
第四节 定位与靶向释药 靶向制剂：载体将药物通过局部给药或全
身血液循环，选择性地浓集于靶组织、 靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。
分类：被动靶向(passive targeting)、主动靶
向(active targeting)、转移靶向(diversional targeting)和物理靶向(physical targeting)
▪ ③延长有效作用时间，减少用药次数； ▪ ④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差异，
且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。
TDDS 的局限性
▪ ①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效； ▪ ②多数药物不能达到有效治疗浓度； ▪ ③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物
不宜设计成TTS； ▪ ④某些制剂的生产工艺和条件较复杂。
7.靶向给药乳剂 乳剂为载体，药物定位于靶部位的微粒分散系
统。 特点：对淋巴的亲和性。 8．热敏给药系统 应用温度敏感脂质体载药结合病变部位升温来
实现靶向给药。
9．胞内靶向 第l级－特定的器官组织， 第2级指到－特定的细胞， 第3级－特定的细胞器(如溶酶体、线粒体等)。
胞内靶向给药系统：分子生物学角度，对药物和细胞 的相互作用进行研究。
2.透皮促进剂 皮肤的基本生理结构
皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长 表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合 称表皮(epidermis) 药物在皮肤内的转移 透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管， 转移到体循环，是药物透过皮肤吸收主要途径。 通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。
二、释药机制
1.膜控型药物的透皮吸收 膜介导经皮给药系统。 膜材料：乙烯一醋酸乙烯共聚物
(ethylene vinyl acetate，EVA)，微孔聚乙烯 。 特点：药物溶液或混悬液为储库，包封在渗透膜
中，胶黏剂均匀分布在控释膜和防黏层之间。
2.骨架型药物的透皮吸收
药物混合在黏性基质或胶黏剂(drug inadhesive， DIA)形成的一类经皮给药系统。
卡波姆(carbopol，CP) 最常用的强黏附力生物 黏附剂。白色细粉状、吸湿性。水中成低黏度酸性 溶液，碱中和后为澄清的黏稠凝胶，其增黏效果稳 定，比天然树脂纯度高而耐老化，黏性受T影响小， 不受微生物影响。
2．各类黏膜给药系统的释药特点
(1)胃肠道黏膜给药系统：药物与适宜载体制成制剂 通过胃肠道黏膜给药。 对于胃肠道内吸收窗较窄的药物，采用延长释药体 系在胃肠道滞留时间来改善药物吸收。
2．分类组成及材料 按处方组成及制备工艺：储库型、骨架型及混合型。 贮库型指药物被控释膜包裹成贮库，控制药物释放； 骨架型指药物分散于聚合物骨架中，由骨架控制药物 释放。 根据能量驱动，又分为被动释药和主动转运型。 按基质的不同又分为贴剂与巴布剂，贴剂常用压敏 基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。
第十章 新型释药技术 与原理
延缓与控制释药 透皮吸收释药 透黏膜释药
定位与靶向释药 脉冲式给药 自调式给药 自乳化释药
第一节 延缓与控制释药
缓释制剂:用药后能在较长时间内持续释放 药物，长效作用的制剂。一级速率。
控释制剂：药物在预定时间内以可控速率释 放，血药浓度长时间恒定维持在有效浓度 范围内的制剂。零级或接近零级速率。
完全，生物利用度低。
分类
▪ 按释药方式：一级释药制剂、零级释药制剂、自调 式控释给药系统、脉冲式释放系统；
▪ 按直接供用的药剂形式：胶囊剂、片剂、丸剂、乳 剂、注射剂等；
▪ 按给药途径：口服缓控释给药系统、透皮缓控释给 药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系 统等；
▪ 还可以按释药机理:骨架型缓控释制剂、膜控型缓 控释制剂、渗透泵型缓控释制剂等。